Способ получения [ @ -(трет-бутиламинометил)-3,4- дихлорбензил]-тиоацетамида или его солей

Патент 1736337

Авторы

ЛУИ ЛАФОН

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается тиорганичес-„ ких веществ, в частности получения jpi -трет-бутиламинометил) -3,4-дихлорбензил -т иоацетам ида или его солей, которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов и средств, повышающих аппетит. Цель - создание новых более активных соединений. Синтез ведут реакцией 1-(3,4-дихлорфенил)-2-бромэтанола с трет-бутиламином. Полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом до хлораминопроизводного, которое конденсируют с метилтиогликолатом. Образующийся при этом эфир подвергают аммонолизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Новые соединения проявляют антидепрессивный эффект в дозах в несколько раз слабее,чем известный аналог, и увеличивают аппе- j тит в раз. (Л с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

С Э

Cl. CH-S-CH -C0KH у

Cl Н, MH-ЦН,1, ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4830498/04 (22) 25.06,90 (31) 8908480 ,(32) 26.06,89 (33) FR (46) 23,05.92, Бюл. 1. 19 (71) Лаборатуар Л. Лафон (FR) (72) Луи Лафон (FR) (53) 547,269 07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Эксперименты в органической химии, М,: Химия, 1968, с, 413-427, Там же, с, 211, Там же, с. 583-586.

Бюлер Л, Пирсон Р, Органические синтезы,. М.: Мир, 1973, ч. 2, с. 417419.

ЕП И 158545, кл, С 07 С 149-00, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЫ -(ТРЕТ«БУТИЛАМИНОМЕТИЛ)-3,4-РИХЛОРБЕНЗИЛ)-ТИОАЦЕТАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения нового соединения Ф -(трет-.

-бутиламинометил) -3,4-дихлорбенэил -тиоацетамида формулы или его солей, которые могут быть ,использованы в терапии в качестве антидепрессантов и как средства,. повышающие аппетит, 8 литературе описано получение. вторичных аминов. взаимодействием

„Я0„„1736337 А 3 (51)5 С 07 С 323/60 //А 61 К, 31/16 (57) Изобретение касается тиорганичес-. ких веществ, в частности получения (0 -трет-бутиламинометил)"3,4-дихлорбензил) -тиоацетамида или его солей, которые могут быть использованы в . качестве антидепрессантов и средств, повышающих аппетит ° Цель - создание новых более активных соединений. Синтез ведут реакцией 1"(3,4-дихлорфенил)-2-бромэтанола с трет-бутиламином. Полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом до хлораминопроизводного, которое конденсируют с метилтиогликолатом. Образующийся при этом эфир подвергают амжонолизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, Новые соединения проявляют антидепрессивный эффект в дозах е несколько раз слабее, чем известный аналог, и увеличивают аппетит в 7-11 раз. первичного амина с алкил-галогенидами, преобразование спиртов в хлорпроизводные с помощью хлористого тионила, получение тиоэфиров взаимодействием галогенидов с серу" содержащими соединениями и получение амидов из аммиака и карбонильных соединений.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных из класса eL-аминометилбенэилтиоуксусной кислоты, которые бы обладали большей активностью, а именно фумарат 4-(-(иэо-пропиламинометил)-3,4-дихлор3 173 бензил -тиоацетамида, использующийся по тому же назначению, Поставленная цель достигается согласно способу получения укаэанного соединения или его солей, который основан на известных реакциях, .Способ осуществляют следующим образом, 1-(3,4--Дихлорфенил)-2-бромэтанол подвергают взаимодействию с трет-бутиламином, полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом до хлораминопроиэводного, которое кон. денсируют с метилтиогликолатом и. образукщийся при этом эфир подвергают аммонолизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, Пример. Получение хлоргидрата (g-(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил -тиоацетамида..

1, Получение хлоргидрата 2-(трет-бутиламино) -1-(3,4-дихлорфенил)этанола, 60 г. (0,22 моль) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-бромэтанола в растворе в

20 мл этанола добавляются в растворе

80 мл третичного бутиламина в 200 мл этанола, После 48 ч при 20 С и 3 ч с обратным холодильником осуществляют выпаривание досуха под вакуумом, во-зобновляют операцию с NaOH N, извлекают в эфире, извлекают его с НС3 2N, осаждают с концентрированной NaOH, обезвоживают, промывают с водой, сушат, Получают основание (Т,пл, = 111 С) с выходом 80 основание в растворе в этилацетате преобразуется количественно в хлоргидрат добавле-. нием солянокислого этанола (Т,пл.

= 210-211 С), 2, Получение хлоргидрата 2-(трет-бутиламино) -1-(3,4-дихлорфенил-l-хлорэтана, 29,85 .г (О, 1 моль) полученного по и, 1 хлоргидрата в 120 мл СН С1 об рабатывают с 20 мл SOC1 B 50 мл

СН С1 . После 5 ч в обратном холодильником и выстаивания в течение ночи, обезвоживают, промывают в эфире, просушивают и получают хлорпроизводное (T. пл,= 236-238 С) с количественным выходом, 3, Получение хлоргидрата (р(-трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил -тиоацетата метила, Смешивают без нагревания 4,4 г (О, 192 г-атом) натрия в 250 мл метанола, затем 10 мл (0,1 моль) метил6337 4 тиогликолЯта и 30,5 г (P P96 моль) хлоргидрата полученного по fl, 2 хлорпроизводного. После 1/2 ч при 20О(;

5 нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, Фильтруют NaC1 выпаривают фильтрат под вакуумом, повто- . ряют операцию в эфире> промывают с водой, извлекают с 100 мл НС1, осаждают без нагревания с концентрированной Na0H извлекают с эфиром, промывают с водой, сушат, Фильтруют, подкисляют с солянокислым этанолом, обеэвоживают, промывают с эфиром .и этилацетатом и сушат, Получают хлоргидрат эфира (Т. пл. = 154-155 С) с . выходом 68, 4, Получение хлоргидрата (h -(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбенэил "тиоацетамида, 15,9 г (0,04 .r) хлор1идрата, полученного по п.3 в растворе в 200 мл метанола обрабатывают с 80 мл 284 ного аммиака.

После 24 ч в контакте выпаривают спирт, добавляют 50 мл НС1, фильтруют на угле, осаждают с концентрированной NaOH, извлекают с эфиром, сушат, фильтруют и подкисляют с соля30 нокислым этанолом обезвоживают про> мывают с этилацетатом и повторно кристаллизуют в ацетоне, Получают соединение с выходом 424.

Это порошок белого цвета, растворимый. в воде и спиртах, нерастворимый

35 в эфире, этилацетате и плавится при температуре 176 С, Ниже приведены фармакологические и токсикологические результаты, показывающие преимущества предлагаемо40 го соединения (I) по изобретению по сравнению с известным (II).

Токсичность.

Исследование острой токсичности проведено на мышах подкожно.

45 Соединение I, Нет смертельных случаев при

128 мг/кг, При 256 мг/кг наблюдают конвульсии, вызывающие смерть за

15 мин (три животных иэ трех).

S0 . Соединение II, Нет смертельных случаев при

256 мг/кг, но наблюдаются конвульсии у одной мыши из трех. При 512 мг/кг отмечают успокоение, затем конвуль5 сии, вызывающие смерть (три животных из трех), Соединение II в лучшем случае дважды менее токсичный, чем соединение I, 5 173633

Антагонизм гипотермий, вызванных 8морфином, резерпином и оксотре- морином у мыши (введение подкожно испытываемых соединений).

Соедине" Соединение I ние II

Аморфин

16 мг/кг 1 мг/кг +++ 32 мг/кг +

Резерпин

2,5 мг/кг 1 мг/кг + +

Оксотреморин

0,5 мг/кг 1 мг/кг + + (В этих выводах эффект + соответствует началу эффекта, тогда как эффект +++ - очень четкий эффект), Эти результаты показывают акЮ тивность соединения I при дозах в

32 раза более слабых, чем соединение II в этих испытаниях, которые являются обычными испытаниями для выявления антидепрессивного эффекта.

Воздействие на поведение отчаяния.

Полчаса спустя после введения под кожно испытуемого продукта помещают партиями по шесть мышей в вырытой яме, заполненной водой, Определяют снижение неподвижности под действием испытуемого продукта, Соединение (I) (II )

Минимальная доза, снижающая продолжительность непод40 вижности 4 мгlкг 32 мгlкг

Результаты показывают эффект соединения I при дозах в 8 более слабых в этом испытании, которое подтверждает антидепрессивный эффект.

Воздействие на сон барбитурами, 45 .Полчаса спустя после применения подкожно в брюшину испытываемого продукта партиям мышей барбитал (220 мг/кг), Определяют минимальную дозу, которая снижает продолжительность сна с барбиталом, Соединение

Минимальная доза 4 мг/кг. 32 мг/кг

Это испытание показывает стимулирующий эффект при дозе 4 мг/кг для предлагаемого соединения, которое способствует приему пищи у животных и может следовательно использоваться для повышения аппетита у человека и животного.

Проводят исследование на крысе по воздействию предлагаемого соединения на прием пищи °

Для исследования используют крыс самцов Sprague Dawley в возрасте

90 дн и весящих в среднем 374 r в первый день измерений. Эти крысы помещают в отдельные клетки за 22 дня до начала измерений. Животные питаются ad libitum no режиму Экстралабо

М20 и постоянно имеют воду, сколько хотят, Животные выдерживаются при световом цикле, включающем 8 ч темноты и 16 ч света, Испытуемое соеди нение в физиологическом растворе (NaCl при 9/1000), а также плацебо, образованное физиологическим раствором, предписываются для приема интраперитонально в объеме 1 мл/кг, Результаты анализируются в зависимости от времени изменения приема пищи, 4, от приема пищи с плацебо, При использовании предлагаемого соединения увеличивается прием пищи в 7-11 раз по сравнению с известным, Формула изобретения.

Способ получения р(-(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил -тиоацетамида формулы

1 сн-3 си -син (н1-ин-с(сн1 или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 1-(3,4-дихлорфенил).-2-бромэтанол подвергают взаимодействию с третичным бутиламином, полу- ченный аминоспирт обрабатывают хлористым тианилом до хлораминопроизводного, которое конденсируют с метилтиогликолатом, и образующийся при этом эфир подвергают аммонолиэу и выделяют целевой продукт в свободном виде или виде соли.