Способ получения производных пирролидина или их солей

Способ получения производных пирролидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных пирролидина общей формулы (Яг-СЩад-Иг гИ- ц-СНЕз где RJ - Н, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбонил (он м.б. замещен галогеном , низшим алкилом, CF, N02 или низшей алкоксигруппой), тиенилсульфонил,алкилсульфонил,бензоил, фенилкарбамоил; R - фенилсульфонил (он м.б. замещен галогеном, СР, низшими алкилом или алкоксигруппой); R - карбокси(низший)алкил (алкил м.б. замещен низшим алкилом)I низший алкил, замещенный С(О)ОН и двумя атомами галогена , карбоксил, замещенный низшим алкилом , карбоксифенил, защищенный низшим ал килом, R. - Н или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана Ag, что мотсет быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса . Синтез ведут кислотным гидролизом соединения ф-лы |СН2-СН(МКг)-СК2-Мо;(н-СК1,СН I где Рч.0 - иминозащитная группа, с последующим выделением или ацилированием полученного продукта. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества активный малотоксичны ( 1000мг/кг) 1 табл. (Л с со оэ со со 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

М

РЕСПУБЛИК (gg)g С 07 Р 207/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У формулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1, (21) 4356506/04 (62) 4355709/04 (22) 23.09;88 (23) 29.04.88 (31) 8710352; 8730027 (32) 01.05.87; 23.12.87 (33) СВ (46). 23.05.92. Бюл. (- 19 (71) Фудзисава фармасьютикал I".î., Лтд (JP) (72) Хироюки . Сетои, Хидео Хираи, Хироси 11арусава, Акио I,урода, Хироказу Та-. нака и Йасаси Хасимото (JP) (53) 547.743.1-.07 (088.8) (56) Патент СГИ Р 4258058, кл. С 07 С 143/78, А 61 К 31/195, . 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУ 1ЕН1И ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ COJIEA (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных пирролидииа общей формулы 1,-CH(HHR>3-@,-HR,-2-,- ((, где К вЂ” Н, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбонил (он м.б. замещен галогеИзобретение относится к получению новых производных пирролидина общей

„,SU„„1736 38 АЗ

2 ном, низшим алкилом, CF NO< или . низшей алкоксигруппой), тиенилсульфонил, алкилсульфонил, бензоил, фенилкарбаиоил, R — фенилсульфоннл (он м. б. замещен галогеном, СГ, низшими алкилом или алкоксигруппой); R — карбокси(низший)алкил (алкил м.б. замещен низшим алкилом), низший алкил, замещенный С(О)ОН и двумя атомами галогена, карбоксил,. замещенный низшим алкилои, карбоксифенил, защищенный низшим алкилои, R< — Н или низший алкил, илп их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана Ag что монет быть использовано в медицине.

Цель — создание новых активных и малотокснчных веществ указанного класса. Синтез ведут кислотным гидролизои соединения ф-лы Н -CH(KHR>)-СЦ-ХК„- H-CR<=CHR>

С: где Rg —.- иминозащитная.группа, с последующим выделением или ацилированием полученного продукта. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в . ф ниде нужной соли. Новые вещества ак- (ф тивныи иалотоксичны (ЛД -1000мг/кг) . (;ф 1 табл. © р

00 где Б — водород, трет-бутоксикарбо-,фЬ нил, фенилсульфонил, незаме ц щенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, алкилсульфонил, бензоил, тиенил3 . 17363 сульфонил или фенилкарбамоил, R< — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный. галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, R - карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный. низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, R< .водород или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана А

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. (1). Раствор (2$, 4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)1 Е и

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (7,63 г) в 75Х-ной водной трифторуксусной кислоте (48 мл) перемешивают н вакууме. К остатку добавляют толу30 ол (50 мл), "растворитель выпаривают в вакууме и получают p8,4R(-2-) Е и

Z (-5-карбокси-1-п ен тенил ) -4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина трифторацетат (7,85 г) в виде коричнево- 35 го масла.

Следующие соединения получены указанным методом.

{2). (28,4Е("2-) Е и Z(-5-карбок- . си-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино- 40 пирролидина трифторацетат. (3) . P8,48(-2-)1 E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-Фенилсульфониламинопирролидина трифторацетат. (4). $28,4R(-4-)4-хлорфенилсуль- . фониламино(-2-)) Е 12- (4-метоксикарбонилфенил)-винил )-пирролидин. Т. пл.

145 147оC

Пример 2. (1). К раствору 28,4R(-2-)) Е и 2(-5-карбокси-1-пен- 50 т ен ил) -4- (4-хлорфенил сул ьфон ил амин о )— пирролидина трифторацетата (7,85 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют триэтиламин (8,98 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (3,40 г) при охлаждении в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же температуре 1,5 ч.

Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кис38 4 лотой и водой и органическую фазу экстрагируют 1 н. водной гидроокисью натрия. Водную фазу промывают этилацетатом и устанавливают рН 3,0 хлористоводородной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууие, остаток хроматографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ, и получают (2$,4R(-2-)) E и .

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлориенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин в виде бледно- желтых кристаллов (2,03 r). Т.пл.

149-150 С.

Следуюцие соединения получены аналогично, (2) . $28,4R(-2-)j Е и 2(-5-карбокси-1-п е т енил) -4- (4-хлорфенил сул ьфониламино)-1-фенилсульфонилпирролидин. (3) . ?$,4R{-2-) (Е и Z(-5-карбокси-1-пен тенил) -4- (4-хлорфенилсульфониламино) -1- (4-метилфенилсульфонил)пирролидин. Т. пл. 116-119 С. (4) . $28, 4Р (-2-) Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1- (4-трифторметилфенилсульфонил)-пирролидин. Т.пл. 152-154 С. (5) . (2$,4R(-2-))Е и 2(-5-карбакси- 1-п ен т енил) -4- (4-хлорфенил с ул ьфониламино) -1- (4-метоксифенилсульфонил)-пирролидин. Т. пл. 158-160 С. (6) . $28 4К(»2-) Е и Z(-5-карбок-. с и-1-п еп т ен ил ) -4- (4-хлорфенил с ул ьфониламино)-1- (4-фторфенилсульфонил)пирролидин. Т. пл. 78-82 С. (7) . 128,4R(-1-) 4-бромфенилсульфонил(-2-)1-Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)пирролидин. T. ïë. 116-120 С. (8). (28,4R(-2-))E и Z(-5-карбокси-1-п ен т ен ил ) -4- (4-хлорфе нилсульфониламино) 1 (4 нитрофенилсульфонил) пирролидин. Т,пл. 70-73 С. (9) . (2$,4R(-)J E и 2(-5-карбокси»

1-пентенил)-1-фенилсульфонил-.4-фенилсульфониламинопирролидин. (10) . 2$,4R(-2-) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил) -1- {4-хлорфенилсульфои ил ) -4-ф ел ил с ул ьфон ил амин опирр олидин . (11) . $2$,4$(-2-)1Е и 2(-5-карбокс и- 1-пен т енил ) - 1-фен ил с ул ьфонил-4фенилсульфониламинопирролидин. (12). (28,4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)j E и 2(-5-карбокси-1-пенте17363 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- . пиррс9тидин. (13). 28,4$(-1-трет-бутоксикарбонил-2-)) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)5

4-фенилсульфониламинопирролидин. (14). 12$,4R(-1-трет-бутоксикарбонил-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пенте- . .иил).-4-фенилсульфониламинопирролидин. (15). $2R,4S(-2-) Е и 2(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин. (16),. (2R,4R(-2-))Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил сульфонил-4-. фен ил сул ьфонил амин опирр олидин . (17) . $28,4R(-1-бутилсульфонил.2-)1 Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-. (4-хлорфенилсульфониламино) -пирроли, дин. (18). $28,4R(-1-бензоил-2-)) Е и

Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-.(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. (19). $28,4R(-2-)) Е.и Z(-5-.карбокси-1-пентенил)-1-(4-метоксифенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин. Т.пл. 130-131 С. (20) . 28,4R(-2-))Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-. 4-фенилсульфониламинопирролидин. (21). 2$,4R(-1-)4-. бромфенилсуль- 3 фонил(-2-)1Е и Z(-5-карбокси-1- пенте. нил)-4-фенилсульфониламинопирролидин. (22) . $28,4R(-2-)j Е и Z(-5-карбокси- 1-п ен т енил) -4-фен ил с ульфонил амин о.1- (4-трифторметилсульфонилфенил)-пирролидин. Т.пл. 108-11-0 C.. З5 (23) . (28,4Р (-2-)j Е и Z (-5-карбокси-1-.пентенил)-1- (4-нитрофенилсульфонил) -4-фенил суп ьфонил амин оп ирр олидин .

Т.пл. 132-134 С.. 4п (24) . 2S,4R(-2-)1Е и Z(-5-карбокси- 1-пентенил)-1- (4-фторфенилсульфони) -4-фен ил сул ьфон ил амин о пир р олидин . (25) . (28,4R (-1-бутилсульфонил-2- )jE и Z(-5-карбокеи-1-пентенил)-4-фенил45 сульфониламинопирролидин. (26) . $28,4R(-2-)) E и Z(-5-карбокси-1-.п ен т енил ) -4-фенил суп ьфо пил амин о1- (2- тиенил сул ьфо пил ) -пирр олидин, (27). $28,4R(-2-)) Е и.Z(-4-карбок- 5О си-1-бутенил) — 1- (4-хлорфенилсульфо-нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- . .пирролидин. (28). $28,4R(-1-)4-хпорфенилсульЬонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино-: 55 (-2-)) Г (-2- (4-метоксикарбонилфенил)винил|пирролидин. Т.пл,. 168-169 С.

Н р и м е р 3. Смесь $28 4R(-2-)) Е и Z (-5-кар бокси=1-пен тенил )-4-фенМл38 сульйониламинопирролидина (169 мг), триэтиламина (О;070 мл) и фенилового эфира изоциановой кислоты (0,060 мп) и метанола (5 мл) оставляют при переиешивании при.комнатной .температуре на ночь и к полученному раствору добавляют воду. Раствор экстрагируют хлороформом и органическую фазу про- мывают рассолом. Затем раствор .сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке силикагеля смесью хлороформа и метанола в соотношении 40: 1 в качестве элюента и получают $28,4R(-2-))Е и,Z(-5-карбокси1-п ен текил ) - 1-фенилкар бои ил-4-фенипсульфониламинопирролидин (51 мг) в виде. масла.

П р н и е р 4. (1) . Раствор $28, 4К(-2-) Е и Е(-5-карбокси- t-пвнтенил)1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфе нил с ул ьфонил амин о ) -пирр олидин а (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1 н. гидроокиси натрия (0,6 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин, и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонну и промывают водой; Злюированне проводят 507.-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль C2$,4R(-2-)) Е и 2(-5карбокси-1-пен тенил)-1- (4-хпорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (220 мг) в виде белого порошка. Т.пл. 114-121 С (с разложением).

Следующие соединения получены аналогично, (2) . Натриевая соль 2$,4В.(-2-)jE и Z(-5-карбокси- 1-пентенил)-4-(4хпорфенилсульфониламино)-1 -фенилсульфон илп ирролидина. (3). Натриевая соль $28,4R(-2-) ТЕ и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсул ьфонил- 4-фенилсульфониламинопирролидина. (4) . Натриевая соль f28,4R(-2-)j Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил)-1- (4хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина. (5). Натриевая соль Г28,4R(-2-) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилкарбонил-4-фенилсульфониламинопирролидина. (6). Натриевая соль 1 2$,4S(-2-)j Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсупьфониламинопирролидина.

38

8 (2Б,4R (-.2-)) E (-5-карбокси-1-пентени) -1- (4-хл орфенилсульфонил) -4- (4хлорфеннлсульфониламино)-пирролидин (650 мг) получен из второго элюата.

Т.пл. 111-113 С.

Пример 6. Неочищенный 1 2Б, 4R(-2-)) Г и Z(-5-карбокси-1-пентепил)-1- (4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин, полученный обработкой PS,4R(-2-)jE и Z(-5к арб ок си-1-п ен т ен ил) -4-фенил сульфониламинопирролидина трифторацетата (29,9 г) способом, аналогичным описанному в примере 2(1), подвергают хроматографии на колонке силикагеля . с использованием хлороформа в качестве элюента. (2$, 4R (-2-)$ Z (-5-кар ба к си-1-пен теннл ) -1- (4-хл орфеннл сульфонил) -4-фенилсульфониламинопирролидин (10, 5 r) получен из первого элюата. Т.пл. 121123 С. (2S,4R(-2-)) Е (-5-карбокси-1-пентенил) -1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин (1,55 г) получен из второго элюата. Т.пл. 155156 С.

Пример 7. (1). Раствор 2$, 4Е(-1-трет-бутоксикарбонил-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) Z(-2-)4-ме- токсикарбонилфенил(-винил)-пирролидина (15,5 г) в 907.-ной водной трифторуксусной кислоте (100 мл) перемешивают при комнатной температуре

30 мин, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в хлороформе (200 мл) и устанавливают рН .раствора 8,0 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, твердый остаток собирают фильтрацией и получают $2$, 4P(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-))-.

Zt-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил(- пирролидин (11,9 r) в виде белого порошка. Т.пл. 189-190 С.

Следующие соединения получены аналогично. (2). (2$,4R(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2.-) 21-2-(3-метоксикарбонипфеннл) винил1-пирролидин. (3) . (2$, 4P (-4-хлорфенилсульфониламино) (-2-) 1Е1-2-(3-метоксикарбонилфенил)-винил)-пирролидин.

Пример 8. (1). К суспензии

Е 2$,4К(-4-)4-.хлорфенилсульфониламино= (-2-)(4-метоксикарбонилфенил)винил пирролидина (1 1,5 г) в дихлорметане

17363 (7). Натриевая соль (2К,4$(-2-)j Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфония-4-фенилсульфониламинопирролидина. (8) . Натриевая соль $2R,М(-2-)) Е и Z (-5-карбокси-1-пентенил) — 1-фенилсульфонил-4-фенилсульфоннламинопирролидина. (9) . Натриевая соль (2$,4R(-1-бу- 10 тилсульфонил-2-)j Е и Z(-5-карбокси1-п ент енил) -4- (4-хлорфенил сул ьфониламино)-пирролидина. (10). Натриевая соль (2$,4R(-Iбензоип-2-)1 Е и Z (-5-карбокси-1-пенl5 тенил)-4- (4-хлорфеннлсульфониламино)пирролидина. (11) . ЕЕатрие вая соль 2$,4R(-2-)) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)" 1- (4-метилфенилсульфо) -4-фенилсульфонил- 20 аминопирролидина. Т.пл. 109-113 С. (12) . Натриевая соль Е.2$,4К(-1-)4-бромфенилсульфонил(-2-)1 Е и Z(-5-. карбокси-1-пентенил) -4-фенилсульфо ниламинопирролидина. Т. пл . 108-11 2 С. (13) . Натриевая соль (2S,4R(-2-)g Е и Z (-5-карбокси-1-лен текил)-1- (4-фторфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина. Т.пл. 94-98 С. (14). Натриевая соль Е2$,4R(-1-бутилсульфонил-2-)j Е и Z(-5-карбокси1-пен тенил) 4-феннлсульфониламинопирролидина. Т.пл . 96-98 С. (15). Натриевая соль $2$,4R(-2-))E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенил- . сульфониламино-1-(2-тиенилсульфонил)- 35 пирролидина. Т.пл. 110-112 С. (l6). Натриевая соль $2$,4R(-2-)P и Z(-4- карбокси-1-бутенил)-1-(4хлорфенилсульфонил)-4-(хлорфенилсульфониламино)-пирролидина, Т.пл. 60- 40

6 4 С.

Пример 5. Неочищенный Е 2$, 4R(-2-)) Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил ) -1- (4-хлорфенил сульфонил) -4- (4хлорфенилсупьфониламино) -пирролидин, 45 полученный обработкой трифторацетата (2$,4R(-2-)1 Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфеннлсульфониламино)— пирролидина (3,14 г) способом, аналогичным описанному в примере 2 (1), 50 хроматографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ.

1Ез первого элюата получен (2S,4R(-2-)) Е(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4- 55 хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфеннлсульфонил)-4«(4-хлорфенилсульфониламин)-пирролидин (2,50 г). Т.пл.

150,5-151,5 С.

36338

50

9

17 (200 мл) добавляют триэтиламин (3,80 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (5,77 r) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, оставшееся твердое .вещество собирают фильтрацией и получают 128,4R(-1-)4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)J Z )-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил). -пирролидин (15, 71 г) в виде белого порошка. Т.пл. 171172 С.

Следующие соединения получены аналогично. (2). (2$,4R(-1-) 4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-, 2-)(3-метоксикарбонилфенил)-винил)— пирролидин. Т.пл. 203-204 С. (3) . (2$,4Р(-1-)4-хлорфенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) Е(-2-(3-метоксикарбонилфенил)винил)-пирролидин . Т.пл . 138-139 С. Пример 9. (1). Смесь гидрата

L-лизина (4,01 r) и (2$,4R(-2-ЦZ(-5карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфопил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (12,0 r) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола. (170 мл), и раствор охлаждают до комнатной температуры.

Преципитат (белые кристаллы) собырают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают L-лизиновую соль 28,4P.(-2-)) Z(-5-карбокси-1-пентенил) — 1-(4-.хлорфенилсульфонил)-4-(4хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (13,4 r) в виде белых кристаллов.

Т.пл. 176-178 С.

Следующее соединение получено аналогично. (2). Ь-аргининовая соль $2$,4R(-2-)) 2(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина. Т.пл.

139-145 С.

Пример 10. Раствор (28,4К(-1-трет-бутоксикарбонил-2- J L u

Z (-5-карбокси-1-пен тенил ) -4- (4-хлорфенилсульфониламино) -пир ролидина (1,14 r) в метаноле .(20 мл), насыщенном хлористым водородом, оставляют при перемешиваиии при комнатной температуре на ночь, и растворитель вы-. паривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, и раствор последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Раствор сушат над .5 сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают 12$,4R(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)) Е и Z(-5-метоксикарбонил-1-пентенил)пирролидин (908 мг) в виде масла.

Пример. 11. Раствор 12$,4К(-1-трет-бутоксикарбонил-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-)).Е (-2-этоксикарбонилвинил)-пирролидина (1, 10 r) в 902-ной водной трифторуксусной кис15 лоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и растворитель выпаривают в. вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом.

Органический раствор сушат над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 2$,4R(-4-) 4-хлорфенилсульфониламино (-2-)) E (-2-этоксикарбонил25 винил)-пирролидин (596 мг) в виде масла.

Пример 12. Следующие соединения получены .способом, аналогичным описанному в примере,2(1). (1). PS,4Е(-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) F. и 2(-5-метоксикарбо30 нил-1-п ен тенил) -1- (2-тиен ил сульфон ил ) -пирр олидин . (2) . 1 2$,4Р (-1-) 4-хлорфенилсульфонил (-4-) 4-хлорфенилсульфониламино35 (-2-)) E(-2-этоксикарбонилвинил)-пирролидин. (3). j2$,4R(-2-))1: и 2(-5-карбокси-1-метил-1-пентеннл)-1-(4-хлорфенил с ул ьфонил) -4- (4-хлорф енил с ульфо40 ниламино)-пирролидин. Т.пл. 106-110 С.

Пример 13. (1). 12$,4R(-1трет-бутоксикарбонил-2-))Е и Z(-5карбокси-5-метил-1-гексенил)-4- (4хл орфенил с ул ьфонил амин о) -пирр олидин растворяют в 75Х-ной водной трифторуксусной кислоте (8 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 28,4R.(-2- gЕ и Z(-5карбокси-5-метил-1-гексенил) -4- (4 хлорфенилсульфониламино) -пирролидина трифторацетат в виде масла.

Следующие соединения получены аналогично. (2). 28,4R(-2-))Е и 2(-5-карбокси-1-гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина трифторацетат.

11 17363 (3), Трифторацетат 128,4R(-2-)(Е и Е(-5-карбокси-1-гексеннл)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. (4). Трифторацетат 2$,4R(-2-.)j Е и Е(-5-карбокси-1-метил-1-пентенил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина. (5) . Трифторацетат (28,4R(-2-)) E .и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-ме10 тилфенил сул ьфон ил амин о) -пир ролидин . (6) . Трифторацетат (28,4R(-2-.)3 Е и Е(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидина. I5 (7) . Трифторацетат $2$,4R(-2-) Е . и 2 (-5-карбокси-1-пен тенил ) -4- (4-три-: фторметилфенил с ульфонил амин о) -пирр о- . лидина.

Пр им ер 14. (1). К смеси PS, 4К("2-) Е и 2(-5-карбокси-5-метил -1гексенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино) пирролидина трифторацетата, полученного в примере 13 (1), и дихлорметана:(13 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (380 мг) в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же .температуре

1 ч. После добавления 1 н..хлористоводородной кислоты раствор экстрагируют дихлорметаном, органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, Растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента и получали $2$,4R(-2-)1 Е (-5-карбокси-5-метил-1-гексенип)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4- (4- . хлорфенилсульфониламино)-пирролидина, Т. пл. 159-160 С. 40

Следующие соединения получены аналогично (2) . $2$,4К(-2-) Z(-6-карбокси-.1гексенил)-1- (4-хлорйенилсульфонил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл; 112-114 С, (3). ? 2S,4R(-2-) Z(-5-карбокси-1г екс енил) -1" (4-хлорф ен ил с ул ьфонил )—

4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.. Т.пл. 159-160 С. (4). $2$,4R(-2-. )? Z(-5-карбокси-1пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-.

4-(4-метилфенилсульфониламино)-пирро лидин. Т.пл. 98-101 С.

5Q Испытания на острую токсичность.

Испытываемое соединение: соль Lлизина 28,4R(-2-)1 Е(-5-карбокси-1пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирро5 лидина- соединениеиз.примера 13 (1).

Процеду? а испытания. После того, как крысам штамма СД (одна группа: . пять животных) стоматическим способом вводят суспензию испытываемого соедин (5). 2$,4R(-2-)1 2(-5-карбокси- 1-. пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 90 С.

38 12 (6) . 28,4R(-2-)) Z(-5-карбокси-1пентенил)-1- (4-хпорфенилсульфонил)—

4- (4-трифторметилфенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 140-141 С.

Пример 15..Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 13 (1).

$2S,4К(-2-)1 Е и 2(-5-.карбокси-5,5дифтор-.1-пентенил)-4-(4-хлорфенил- . сульфониламино)-пирролидин.

Пример 16. Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 14 (1). (22, 4Р (-2-) 2 (-5-кар бока и-5, S-дифто? -1 -пентенил)-1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино) пирролидин. Т.пл. 145-14 7 С.

Нине приводятся данные биологических испытаний с использованием

9,11-азо-PGH, характеризующегося фармакологически как возбуждающее тромбоксан Л средство и широко используемое для оценки антагонизма испытываемых соединений к тромбоксану

Л .

Тест 1. Действие на индуцированную

9,11-азо-PGf?< агрегацию тромбоцитов кролика in vitro.

Иетод испытаний. В экспериментах

in vitro кровь отбирают из сонной артерии кроликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8 -ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 150 .g в течение 15 мин.

Лгрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефелометрического метода на агрегометре. K 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют 25 мл раствора испытываемого соединения и затем перемешивают при 100 обк/мин в течение 2 мин при 37 С. К раствору для индуцирования агрегации добавля.— ют 5 мл 9,11-азо-PGH (конечная концентрация х 1,0 мкмоль), Ингибирующая концентрация агрегации тромбоцитов на уровне 507. (ИК О) приведена в таблице.

1736338 полученное при этом соединение общей формулы

NK-K

R-НС=С К

1.Ц1 где Р -R имеют указанные значения, или его соль выделяют или ацилирую г и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

° 01.05.87 при R+ карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом.

23.12.87 при R — карбоксифенил, 20 замещенный низшим алкилом. где К1

Испытываемое соединение HI((И) Rg

К или их ся те мулы

15 где Ра — иминозащитная группа 50

Rg H R имеют указанные значения, подвергают кислотному гидролизу, нения в дистиллированной воде, за:. крысами наблюдают в течение двух недель.

Результаты испытания: JIP > .>100 мг/кг.

Формула из обр етения

Способ получения производных пирролидина общей формулы — водород, тр ет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, алкилсульфонил, бензоил, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил, — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, — карбокси(низший)алкил, неэамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный и ишим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, — водород или нйзший алкил, . солей, о т л и ч а ю щ и и м, что соединение общей фор(а) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (») (12) (13) (14) (15) . (16) (17) (18) 7,1 10

4,9 10

3,4 .10

3,5 10

5,2 10

2,7 ° 10

4,3 10

8,5 ° 10

2,3.10

5,.7 10

1,9-10

2,6.10

2,4. 10

5,8 10

1,8 10

1,4 ° 10

1,2 10

1,2 10

5,8 10