Способ получения фталазинуксусной кислоты

Способ получения фталазинуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фталазинуксусной кислоты, которая используется в органическом синтезе. Цель - упрощение процесса. Получение ведут растворением смеси 1-гндразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в воде или водном растворе НаОН и последующим взаимодействием с кислотой, предпочтительно с хлористоводородной. 1 з.п. 6-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

j ãÌHÊ 000К

К-Н

К-Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4742185/04 (62) 4613499/04 (22) 20 ..1 О. 89 (23) 27..02.89 (31) 161540 (32) 29.02.88 (33) UG (46) 23.05.92. Бюл. ? 19 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) ерри ? кин Синэй-младший и Роберт Джон Сиско (US) (53),547.852.7.07 (088.8) (56) 1:им.фарм. журнал, 1969, 3(12), с. 5-8.

Изобретение относится к новому способу получения фталазинуксусной кислоты формулы которая пригодна для получения некоторых гетероциклических оксофталазинуксусных .кислот и их сложных эфиров.

Известен способ получения 4(3H) фталазон-1-уксусной кислогы путем нагревания (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензоЬуранилиденуксусной кислоты в течение

2 ч с ?1 1? — Н БО в водном растворе

КНСО

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигаетея тем, что смесь, содержащую 1-гидразино„„SU„, 173634О А 3 (51)5 С 07 D 237/32//А 61 К.31/50 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН??, ? ФТАЛДЗИНу?(СУСНО?1 КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фталазинуксусной кислоты, которая используется в органическом синтезе. Цель — упрощение процесса.

Получение ведут растворением смеси

1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в воде или водном растворе ??а01? и последующим взаимодействием с кислотой, предпочтительно с хлористоводородной.

1 з.п. h-лы.

1,2,3,4-тетр гидро-4-оксофталазинуксусную кислоту формулы

0 и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту формулы ЩЯ растворяют в воде или водном растворе

1?аО?? и подвергают взаимодействию с кислотой. Преимуцественно в качестве кислоты используют хлорис товодороднуЬ кислоту.

Пример 1 . (Я)-3-Оксо-1 (ЗН) изобензофуранилиденуксусная кислота, Е 402 мл (4,26 моль) уксусного ангйдрида прибавляют 150,9 r (1,01моль) фталевого ангидрида и 124 r (1,26моль) ацетата калия в двухлитровой двугорлой колбе. Полученную суспензию нао гревают до (30 - 135 С в течение

29 мин, после чего охлаждают до 7580 С и прибавляют 1500 мл толуола. о

Суспензию охлаждают до 30 С и гранулируют в течение 1 ч. Твердый осадок извлекают фильтрацией, промывают

300 мл метиленхлорида и сушат на воз духе. Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в .1500 мл воды при 20-25 С, позволяют превратиться s гранулы в течение 1ч и суыат в сушильном шкафу при 50"С в ; течение ночи в струе воздуха с получением 100 О г указанного соединения

Э о с выходом 52 ., т.пл. 245-250 С.

ПИР (ТИСО-d, 60 мГц) о, ч .. /млн:

7,68-8,5 (м, 4, АР-Н); 6,33 (с, и C = С).

П р и и е р 2. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 4-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксуспая кислота.

I. К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбе прибавляют 25 r (132 ммоль) (Е)-3-оксо-1(ЗН)-изобензо<)уранилиденуксусной кислоты. 1 полученной суспензии прибавляют 11,8 мл

542-ного раствора гидразина (1.32 ммоль) в этаноле (2В} при 25 С в .течение

10 мин., Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4: 1:2 хлороформ. метанол: уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта.. Реакционную суспензию фильтруют, промывают 50 мл этанола (2В) и суыат в вакуумной печи при 40оС в струе азота с получением 25,2 r сме-. си твердых частиц. ТСХ с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ:метанол;уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соединений.

Более полярное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро- 4-оксофталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутецичним образцом, полученным омылениеи производного сложного этилового эфира. Пенее полярное соединение

55 для смеси в ./Ч1СО-d, кроме синглета, соответствующего протонам метилена

3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты при о 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при о 2,74 и о 2,27, что указывает на их связывание с асимметричным. углеродом, а также с кислотной функцией. В соответствии.с анализом сжиганием смесь

6340 смеси характеризуют следующим образом.

II. I; 50 мл метиленхлорида в

125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют

10 r смеси твердых частиц, полученной на стадии I I",олбу нагревают до температуры перегонки (около 40 С) и над гревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и содерх<имое быстро фильтруют на воронку Бюхнера, Твердые материалы промывают дважды 25 мл метилепхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при темлературе приблизительно 40 С с проо дувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 r (90K извлечения) смеси твердых частиц, фактически неизменяемой.

III. Е 42,5 мл метиленхлорида в

150 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудоцанной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют

8,5 r смеси твердых частиц, полученной на стадии II. I:олбу нагревают до о температуры перегонки (около 40 С), кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Содержимое колбы гранулируют в течение 1 ч, 35 затем фильтруют на воронку Бюхнера, дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном су<дильном шкафу при температуре приблизительно 40 С с продувкой азотом, 40 что приводит к получению 8,06 г (94,8 извлечения) твердого вещества х<елтовато-коричневого цвета. ТСХ .с использованием системы 4:1:0,1,хлороформ:метанол:уксусная кислота еще раз

45 выявляет, что данное твердое вещество представляет собой смесь двух соединений с таким же менее полярным соединением, описанным в качестве ос- новного компонента. При ЛИР, 300 мГц, 1736340 твердых материалов содержит 23,7Е азотЖ Это показывает, что вторая молекула гидразина введена в состав.

Структуру второго соединения - .1-гид разино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты определяют на этих аналитических данных.

П р и и е р 3. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют

50,О г (263 ммоль) (Е)-3-оксо-1(ЗН)изобензофуранилиденуксусной кислоты.

Затеи в колбу в течение 10-15 мин прибавляют 31 мл (526 ммоль, 2 экв.)

54,4,".-ного гидразина в этаноле (2В), после чего температуру реакционной .смеси поднимают до 41 С вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 25-30 С, фильтруют, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в сушильном ыкафу в течение ночи при

40 С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают

57,79 г смеси указанных соединений.

Л р .и м е р 4. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и i ãèäðàзино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазипуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют

50,0 г (263 ммоль) (2)-3-оксо-1(ЗН)изобензофуранилнденуксусной кислоты.

Затем медленно в течение 10 мин прибавляют 23 мл 54,".-ного раствора гидразина (395.ммоль) в этаноле (2В).

Температуру реакции повышают до 42 С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Полученные твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40оС с продувкой азотом, получая в результате 47,14 r смеси указанных соединений в виде твердых материалов.

Пример 5. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

РИ водного раствора, содержащего

54,50 г смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 4-гидразино3,4-дигидрофталазинуксусной кислоты, полученной, как описано в примере 1, стадия I, доводят от значения 6,0 .до значения 1,5 с помоцью 12 н. раствора

НС1. Кристаллизация происходит в течение нескольких минут, и полученную суспензию гранулируют 1 ч при комнат ной температуре ° Твердое тело собира»

5 ют фильтрацией промывают водой и су шат с получением 1,01 r чистого соединения (I), т.пл. 179-181 С.

Найдено,,".: С 58,82, H 3,95, N 13,72.

С10 «>N o

Вычислено, ie! С 59 23 H 3 92

N 13,56.

Пример 6. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 12 мл воды и 6 мл 12,57-ного раствора ИаОН в колбе Эрленмейера, оборудованной магнитной мешалкой и нагревателем, прибавляют 0,3 г смеси

3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 1-гидразино-1,2,3.,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты, полученной в примере 1, стадия I. Раствор фильтруют, нагревают до 40 С, охландают до комнатной температуры и затем подкисляют 20 мл 3 .н. раствора

НС1, после чего начинают образовываться твердые частицы. Через 0,5 ч грануляций твердые частицы фильтруют на воронку Бюхнера, дважды промывают водой и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40 С с вйпуском азота. Иао точный раствор из приведенной реакции сохраняют в течение ночи, после чего образуются кристаллы белого цвета.

Кристаллы извлекают фильтрацией и промывают водой. ТСХ выявляет, что продукт первого сбора представляет собой главным образом 3,4-дигидро-4оксофталазинуксусную кислоту с ничто> но малым количеством соответствую40 щего гидразин-аддукта фоРмУлы (II), тогда как кристаллы, выделенные в результате второго сбора, представляют собой только 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту.

Как видно из представленных примеров, преимущество предложенного способа состоит в том, что его осуществление не требует экстенсивного нагревателя, как при осуществлении извест5О ного способа. Целевое соединение можно получить из смеси веществ. При этом смесь используемых при предлагаемом способе соединений получают реакцией с гидразином предпочтительно при температуре ниже 40 С (что обычно достигается охлаждением, а не нагреванием реакции)..Таким образом, преимущество изббретения заключается в упрощении процесса.

1736340 бормулаизобретения фталазинуксус1. Способ получения ной кислоты формулы

CG;H

0 В растворяют в воде или водном растворе ИаОН и подвергают взаимодействию с кислотой.

2. Способ по п. 1, о т л и ч. а юц и и с я тем, что в качестве кислоты используют хлористоводородную кислоту. отличаюшийся тем, что, с целью упроцения. процесса, смесь соединений формул

Составитель A. Свиридова едактор OЛ.рковецкая Техрел А.Кравчук Корректор Л.Пилипенко

Заказ 1825 Тираж Подписное

ВНИЙПЯ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

П оизводственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. агарина, и II

0 ро з

fftNHX 000Н

М-Н

K-H

coom

K !

К-Н