1736341 - Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты)

Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается цефалоспоринов и, в частности, получения их устойчивой кристаллической формы общей ф-лы X кнг-ск-с(о -и-сн -снгсу с-ФН° Ш где X - НС1 или III; Y - группа всйг)„ ш %«rHCHiV 3ta соли используется донверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия. Цель - создание новых устойчивых солей цефалоспоринового ряда для указанного назначения . Синтез ведут, обработкой а) 1 -экв. соединения ф-лы №)jSi-HH-CH-C(Q)-K-GH-S-CHi4 CHrQHlM-CH C-C (0)-0-SL№)j (и) ;в i,i,iтрихлортрифторэтане 1,15 экв. йодтринетилсилана с последующим добавлением сначала соединения ф-лы(и) (ШгНЯй, т. ,)гО-(СИг}2 о) а затем метанола (для удаления силильных групп) и далее превращением в соль обработкой НС1 или HJ-кисло- , той, б) обработкой 1 экв. соединения ф-лы II сначала (1,4 экв.) соединением III или IV, а затем 1,8 экв. йодтриметилсилана. Далее удаляют силильные группы с помощью метанола с последующим подкислением IIC1 или HJ- кислотой для превращения продукта в соответствие соли. В этом случае целевой продукт практически не содержит примеси Д2-изомера, и с его помощью возможно упростить процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 2 с.п. ф-лы, 1 табл. С к со О) со 4 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV НН-(Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4355ф59/04 (62) 4202543/04 (86) РСТ/US 86/01637 (12.08.86) (22) 18.03.88 (23) 17.04.87 (31) 882107 (32) 11. 07.86 (33) US (46) 23. 05. 92. Бюл. Р 19 (71) Бристоль-Нейерз Сквибб Компани (US) (72) Стивен П.Брандидж, Пол Р.Брод-. фьюрер, Чет Сапино (младший), Кун Иао .Них и Дойальд Дж.Волкер (US) (53) 547.869.01.07 (088.8) (56) Патент СПЛ 1 4406899, кл. 424246, онублик. 1983

Патент CLIA ); 4168309, кл. 424-246, опублик. 1979.

Патент CUA 1) 4379787, " кл. С 07 D 501/40, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОЙ

KPIICTAJIJ1IPIECKOf. МОРИЦ ЦЕФЛЛОСПОРИНОВ (ЕГО ВЛРИЛЛТИ) (57) Изобретение касается цефалоспо.ринов и,.в частности, получения их устойчивой кристаллической формы обцей Ф-лы Х и ;ц-ющдии пк-В-в. rD

5 е9 группа

l.. ма .соли используется д. <онверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия. Цель вЂ” созда-. ние новых устойчивых солей цефалоспо„,Я0„„1736341 А 3 (51)5 С 07 D 501/18 ринового ряда для указанного назначения. Синтез ведут, обработкой а) .1 -экв. соединения ф-лы (CN)) Si KH-СН-С(0)-К-CH-З-CHjвЂ”

-C(CHg-0 C(0)-ЙфС-C(0)-0-Si(CH )g / й) ; в 1,1,1трихлортрифторэтане 1,15 экв. йодтри- . иетилснлана с последующим добавлением сначала соединения ф-лы(6 3

Щ ЙЩ) вЂ” 0-(CH>)1. с9) а затем метанола (для удаления силильных групп) и дйтее превращением в соль обработкой HCI или HJ-кислотой, б) обработкой 1 экв. соединения ф-лы II сначала (1,4 экв.) соединением III или IV, а затем 1,8 экв. йодтрииетилсилана. Далее удаляют силильные группы с помощью метанола с последующим подкислением НС1 или HJкислотой для превращения продукта в соответствие соли. В этом случае целевой продукт практически не содержит прииеси Д 2-изомера, и с его помощью возможно упростить процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 2 с.п. ф-лы, "

1 табл.

1736341.Изобретение относится к способу получения (его варианту) новой устойчивой кристаллической формы цефало-. споринов, конкретно гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы

XHN

СН Ич

rye Z вЂ” гидрохлорид или гидроиод"д яц - группа

- Ж вЂ”,И-5

Сй, Снъ которая практически свободна от примеси Ь 2-изомера, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия.

Цель изобретения вЂ” получение новых устойчивых кристаллических солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспориновых антибиотиков и позволяют упростить последний.

Согласнг способу получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы (I), которая практически свободна от -.изомера, соединение формулы

СНСС г

Q 2 сн Э

ССгИМ2 подвергают обработке 1,15 эквивалентами йодтриметилсилана на каждый эквивалент соединения формулы (II), полученное соединение формулы (СЕ1),3(-НК

0 к снг3

СОгй(СН,), -" в 1, 1, 1-трихпортривторэтане подвергают взаимодействию с соединением фор3 """ Н3 с получением соединения формулы

Ф (сн,),„с(нн

0 " Н Nu (1.)

Ссгй(СН2)2 где И» имеет указанные значения, которое обрабатывают в 1,1,1-трихлор10 трифторэтане метанолом для удаления силильных групп с последующим подкислением соляной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной сопи форму15

5 лы (I) или его вариантом, который заключается в том, что соединение формулы (II) в 1,1,2-трихлортрифторэтане (Фреоне TF) подвергают обработке

1,4 эквивалентами соединения формулы

СН,-ИДцли СН,-N О затем 1,8 эквивалентами йодтриметилсилана на каждый эквивалент соедине2 ния Формулы (II) с последующей обраб сткои метанолом для удаления силильных .групп и подкислением соляной или йодистоводородной кислотой с получе нием гидрохлоридной или гидройодидной, cozen формулы (I) °

Пример 1. (6R,7R)-7-амина-3(1-метил-1-пирролидиний)-метил-цеф3-ем-4-карбоксилатгидрохлорид или

-гидройодид в соответствии с реакционной схемой с "одним сосудом".

Представлено резюме экспериментов и наблюдений, полученных в ходе проведения нескольких повторных реакций с использованием тех же самых количеств . реагентов, при тех же самых темпера40 турах и т.п.,Стадия

1. 50,0 r (О, 184 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) добавляют в 350 мл СС1 РСС1Г (фреона TF) в токе. азота (примечание 1).

IS 2. В перемениваеиую суспензию этих . материалов в виде одной порции добавляют 46,5 мл (О, 22 моль, 1,2 эквива.вЂ” лента) гексаметилдисилазапа (ПЩС) .

3. В виде одной порции с помощью

$0 шприца (примечание 2) добавляют

0,78 мл (6,0 ммоль, 0,03 эквивалента) йодтриметилсилана (Ò2 СИ) .

4. Образовавшуюся смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 7-10 ч (примечания 3 и 4). За ходом реакции наблюдают посредством

ЛР-спектрального анализа (примечание 5).

5 17

5. Смесь реакции силилирования охлатщают до коинатной температуры, дополнительно разбавляют 150 мл фреона . ТГ и в токе азота охлаждают до 5 С.

6. При хоронем перемешивании в течение 10 иин добавляют 26,83 мл (0,25 моль, 1,4 эквивалента) N-метилпирролидина, поддерживая реакционную температуру ниже 10 С (примечание 6).

7. В виде слабого тока в течение

10-15 иин с помощью шприца в хороно переиешиваеиую смесь со стадии 6 при

5 С добавляют 47,1 ил (0,33 моль, 1,8 эквивалента) ТИСП. В процессе добавления ТИСИ наблюдают небольшой экзотериический рост температуры. Геако ционний нлаи перемешивают при 5 С в течение 30 иин в токе сухого азота.

8. Образовавшийся шлам осторожно. нагревают и перемешивают при 35-36 С. о в течение 1 ч. 3а ходом реакции заме-. щения наблюдают посредством жидкостного.хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (прииечание 7).

9.. Постоянно контролируют как объем реакционной смеси, так и скорость ее переиешивания. По мере необходииости добавляют дополнительно

100 ил фреона TF,(примечание 8).

10. После завершения реакции (ме- нее чем 2Е-ная область 7-ЛЦК согласно данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешаюцей способностью ) нлам охлаждают в о . токеазота до 5 С и по каплям в тече.о ние восьмиминутного периода при 5 С добавляют 25 ил (0,615 иоль) метанола (прииечание 9).

11.. 11лам подвергают существенному разжинению, после добавления метанола его дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 5-10 С.

12. Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем перемешивании добавляют 125 мл 3 н. раствора соляной кислоты (приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в

756 ил воды). Реакционная температуо

:ра поднииается до 12-15 С.

13. Гидролиэную смесь насколько можно быстро. нагревают до 20-25 С о (не превыная 25ОC), после чего ее дополнительно перемешивают в течение

15 иин при 20-25 С.

14. 0азы разделяют и органическую

Фазу (нижний слой) подвергают. обратной экстракционной обработке 50 мл

36341 6 воды. Эту водйую Aasy используют в качестве промывной жидкости so время, окончательного фильтрования обогащенного водного раствора.

15. Г> обогащенную водную фазу со стадии. 14 добавляют 2,5 r диатомовой эеили и затеи ее профильтровывают че- рез слой из 7,5 г предварительно 10 уложенной диатоиовой земли. Фильтровальный "пирог" из диатомовой зе.QIH промывают водным раствором со стадии

14 (обратнаа экстракция), а затем

25 ил деионизираванной воды.

16. Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (в объеме примерно 270 ил, красноватокоричневой окраски) перемешивают в течение 30 мин при 21-23 С совместно

20 с 10 г обесцвечивающего угля. В смесь добавляют 2,5 г диатомовой земли и переиенивание продолжают в течение

5 мин.

17. Угол удаляют фильтрованием через фильтр иэ 7,5 г уложенной слоем диатомовой земли. Угольный "пирог" проиывают 75 мл воды и подвергают в дальнеишеи сушке с откачиванием атиосферы в течение 5 мин.

18. При необходимости от водной

30 фазы отделяют дополнительные количества фреона TF, содержащегося в нижней части обогащенного водного раствора.

19. В прозрачный водный раствор, З5 окраненный в оранжевый цвет (в объеме примерно 350 мл с,рН 0,9-1,15), по капляи до точки помутненйя добавляютизопропиловый спирт (примечание 10).

20. После прекращения добавления

g0 иэопропилового спирта при 21-23 С в течение 15 иин позволяют протекать процессу кристаллизации.

21. По истечении указанного времени в илам в течение 45 вЂ” 60 мин добавляют дополнительно изопропилового спирта (в общей сложности добавляют

1,2 л изопропилового спирта), а затеи нлаи перемешивают, охлаждая до

0-5 С, в течение 60 мин °

22. Продукт собирают фильтрованием, а "пирог" промывают двумя порцияии по 100 мл (примечание !1) холодной о (О"5 С) смеси изопропилового спирта с водой в соотношении 9:1 и 100 мл ацетона. Продукт (лрииечание 12) высушивают с .откачиваниеи атмосферы в течение дополнительных 15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса, получая 46-51 r (75-83Х7 1736341 ньп» выход) сырой смеси гидрохлоридныхи гидройодидных солей указанного .вецества (соединение (I)) в виде кристаллического твердого материала от не совсем белого до белого цвета. Выход по активности составляет 60-63,4Z.

23. По данным Н1Р-спектрального анализа степень чистоты продукта составляет свыше 95Е. Потенция по данным жидкостного хроматографического.анализа с высокой разрешающей способнос- тью составляет 750-800 икг/мг аналитического образца Д -формы соединения (I) в виде гидрохлорида. Зона чистоты составляет свыше 957.. !5 .

Примечание 1. 7-ЛЦК представляет собой крайне пыльное твердое вещество. Его следует BçâåUèâàòü в вытяжном шкафу или в другом иесте, в котором обеспечивается надежная вентиляция.

В качестве зацитных средств от 7-ЛЦК следует носить респиратор и все другие щ»еющиеся детали внешне»» одежды.

2. Все операции с Т31СИ необходима проводить с созданием насколько возможно безводных условий. (3. Вреия реакции является величиной переменной и зависит от присутствия в качестве катализатора ТИСИ (или

его реакционноспособного эквивалента). 30 в .Если реакционная смесь оказывается вязкой, дополнительное количество .

ТИСИ позволяет ускорить завершение 1 реакции.

4. Важ»»о поддерживать интенсивное н кипячение с обратным холодильником, поскольку удаление образующегося аммиака является основной движущей силой этой реакции. р

-5. При взятии из реакционной сме- 4 л си проб важно соблюдать безводные условия окружаюцей среды. То же самое правило распространяется на все реакции указанной последовательности. 6. Повышение теипературы до уровня, превышаюцего 10 С, во время доо 45 бавления НИП приводит к увеличению количества нежелательного Д -изоме-. ра относительно нормального соотноше- н ния изоиеров 1: 26.

7 Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции решающее значение имеют тем-. пература реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТИСИ, а также основность среды.

8. Когда »»лаи становится очень густыи с целью упрощения его перемешивания требуется добавить для его ° разбавления некоторое количество

СС 12 ГСС 1 Р

9. Перед добавлением метанола шлам оказывается настолько густы»», что на стенки реакционного сосуда налипают комки материала, что затрудняет полноту смеиения с метанолом. Качество и полноту смешения по всему объему реакционного сосуда следует определять визуальныи наблюдением.

10. Обычно это требует добавления

0,5 вЂ” 1,0 объема изопропанола.

11. Такую промывную жидкость гото- вят смешением 90 мл изопропанола с

0 ил воды и охлаждением смеси до 05 С в базе из воды со льдом.

12. В ходе проведения отдельного зкслерииента продукт вьщеляют в виде чистой гидройодидной соли путем обработки »»ла»»а со стадии 11 125 мл 3 н. раствора йодистоводородной кислоты вместо 125 ил 3 н. соляной кислоты как на стадии 12). В результате обаботки водной фазы аналогично (стадии 13-24) получают 44,3 белой крисаллической гидройодидной соли. Приеденная потенция по жидкостному хро»атографическому анализу с высокой азреиаюцей способностью составляет

053 против аналитической стандартной идрохлоридной соли. Выход по активости в пересчете на ?-ЛЦК составляет

6,?Е.

Пример 2. Перекристаллиэаия (6R,7R) 7-амина-3-(1-метил-1-пиролидипий)-иетилцеф-3-ем-4-карбоксиатионогидрохлорида (гидрохлорида ариулы (I))..

Стадия.

1. 15,0 r (0,045 моль) сырого гидрохлорида формулы I добавляют в виде одной порции в 125 мл (3,5 моль,,50 эквивалента) i н. раствора соляой кислоты с хорошим перемешиванием.

2. Образовавшуюся сиесь при коматной температуре перемешивают в те50 ченне 5 иин

3. В виде одной порции, продолжая хорошее перемешивание, добавляют в обцеи 8,0 г обесцвечивающего угля.

Шлаи переиешивают в течение дополни55 тельных 45 мин.

4. Угольный» шлаи отфильтровывают посредством вакуума через слой из

8,0 г диатоиовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с

1736341 ры в течение 15 мин. В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 С получают 7,87 r

ый 5 (52Ê-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатичесУ кого заряда, кристаллического гидро-. хлорида формулы (I), примечание 5.

1О Пр мечание.

1. Число молей израсходован. ного гидрохлорида формулы I дано

o- - в пересчете íà 10K- ную степень чистоты, 2. Нормальный раствор соляной кису- лоты готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в

|й . 920 мл дистиллированной воды.

3. Общий объем изопропилового е- 20 соп и рр тTа, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в

3,5 раза превьппает объем окончательа. но профильтрованного водой фильтрата а- со стадии 5.

4. Промывные смеси изопропанола с водой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды, причем эти смеси охлаждают до 0-5 С на . о ледяной бане.

5.:Приведены | . данные элементного анализа, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом формулы (I).

Найдено, . Приведено для

7 KF Ж

46,02

6,17

12,31.

9,50. 1,47

46,77

46,71

6,10

Углерод

Водород

Азот

Сера

KF (вода) 6,04

12,49

9,64

12,59

9,61

0с тальн ое (сульфатированная зола) . Менее 0,1.По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5Х против стандартной жидкостной хромато- 5Q графической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида фор- . . мулы (Т). Число по Клетту равно 3 (100,0 мг образца, разбавленных до

10 ил в объемометрической колбе Milli 55 водой, профильтрованных через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Иайлекса, голубовато- откачиванием.атмосферы в течение

5 мин.

5. Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрова нию пропусканием через пятимикронн миллипоровьп| фильтр, получая соверпенно прозрачный, схожий по внешнем виду с водой фильтрат (общий объем

170 мл) .

6. По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемеши ванием добавляют 125 мл изопропилов

ro спирта. В указанной точке добав ление изопропанбла прекращают. Е1лам перемешивают при комнатной температ ре в .течение 15 мин, причем за это время образуется хороший затравочнь слой кристаллов.

7, При хорошем перемешивании в т чение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл (примечание .3) изопропилового спирт

8. Образовавшийся пп|ам.перемешив ют с охлапдением на базе из воды с льдом в течение 1 .ч.

9. Ыпам профильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями по 120 ил (примечание 4) холодной (О-5 С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9: 1 и 120 мл ацетона.

10. 6ильтровальйый "пирог" частично высушивают с откачиванием атмосфеЛнали зируемьп| Вычи сл ен о, элемент светлой окраски, линия длиной примерно 1,2 си).

Я .P.â€” ñïåêòð (Dz0, 360 1 Гц, подавление D<0:Н О) g 2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -N(CH9) (СН СН -); 3,00 (с, ЗН, МСН |); 3,46-3,67 (м, 5Н, -IE(CHg) CH2CHz, SCEIg); 3,96 (д 1Н

16 9 Гц, -SCHWA); 4 09 (д, IEI, 13 9 Гц, =CCEQN-) -1. 4,73 (д, И1, 13,9 Гц, =ССНПЛ-); .5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -СОСНСНБ-); 5,41 (д, 1Н, 5,1 Гц, -СОСНСН8-).

11 ,Т.пл. 251 С (разл.).

Данные диффракции рентгеновских лучей в порошке для соединения (I):

l си

1 (1/26-НС1) 1736341 ниеи соляной кислоты в конечную сиесь, содержит некоropoe количество гидройодида формулы (I), полученного из-за присутствия йода в предшествую5 щем промежуточном продукте. Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной степенью чисто- ты, обычно с целью удаления гидро-. йодида формулы (I) указанный продукт следует перекристаллизовать указан- . ныи образом.

Ртно сивн

TMSN вЂ” 3:

00(TMS

Еак установлено, "сырой" гидрохлорид формулы (I), полученный добавле15,22

13, 59

7,76

° 7,31

7,13

6,75

6,15

5,82

5,75

5,43 .

5,27

5,12

4,92

4,82

4,62

4,23

4,07

3,97

3, 70

3,64

3,60

3,53

3,37

3,16

3,11

3,07

3,01

2,97

2,92

2,88

2,85

2, 79.

2,74

2,70

2,68

2,61

2,52

2,48

2,43

2,40

?.32 сительная интеность

100 .9

24 . 27

Первоначально кристаллизованныи

5 r идройодид формулы (I) полученный. добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакционную смесь, свободен от гидрохлорида формулы (I) . Та-. кии образом, гидройодид соедин ения (I) обычно получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.

Пример 3. (6R 7R)-триметилсилил-7- (триметилсилил)-амико-3-ацетоксиметилцеф-3-еи-4-карбоксилат

Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлащцают до комнатной температуры в токе сухого азота. За45 тем в колбу загружают 10,0 r (36,7 ммоль) 7-ЛЦК (степени чистоты

97,2Е) и 70 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона TF, высушенного над молекулярными ситами). В образо5О вавшийся шлам с помощью шприца при хорошем переиешивании и с защитной от проникновения влаги добавляют

9,3 мл (44, 1 ммоль;. 1,2 эквивалента)

982-ного 1,1,1,3 3,3-гексаметилдисилазана (1ИДС). и 0,16 мл {1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТИСИ. Этот шлам ,быстро нагревают и выдерживают при теипературе интенсинного кипения с обратным холодильником в течение 713 1

10 ч, пропуская через систему слабый ток азота. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота и разбавляют 30 мл свежего фреона TF. Данные Н-ЯИР4 спектрального анализа аликвоты слегка эаиутненной реакционной смеси IIo казывают более чеи 957.-ную конверсию в указанный продукт .

ПР-спектр (СВ,С1,, 360 ИГц) 3

0,23 (с, 9Н,,N-Si(CHg) ); 0,38 (с, 9Н, -COOSi(CHq) ); 1,51 (д, 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09 (с, ЗН, -СОСН );

3,4 1 (д,. 1Н, 18,3 Гц, -SCHz-); 3,61 (д, 1Н, 18,3 Гц, --ЯСН ) 4,80 (дд, 1Н, 4,5, 13,6 Гц, -СОСН/NHSi(CHg)g);

4,83 (д, 1Н, 13,2 Гц, -CHzOCOCHg)

4,91 (д, 1Н, 4,5 Гц, -СОСН(ИНБЕР(СН )

СН-); 5, 11 (д, 1Н, 13, 2 Гц, СН О СОСИ )

Пример 4. (6R,7R)-7-амино3- (1-метил-1-пирролидиний)-метилцефЗ-еи-.4-карбоксилатионогидройодид

I (соединение II )

ТИК

СО ТИХ

Нф !

00 0H)

В слегка замутненный раствор (6R, 7R)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем4-карбоксилата в фреоне TF (приготов- ленный в соответствии с примером 3) при 0-5 С в токе сухого азота по капляи в течение 1-2 иин при хорошем переиешивании добавляют 5,35 мл (51,4 имоль, 1,4 эквивалента) сухого

977. -ного N-иетилпирролидина (высушенного над молекулярными ситами). Далее с поиощью шприца в течение приблизи-. тельно 5 иин добавляют, продолжая хоронее перемешивание, 9,40 мл (66,1 ммоль, .1,8 эквивалента) TNCH.

В процессе такого добавления реакционнуи теипературу поддерживают ниже

10 С. Образовавшийся шлам перемешивао ют при, 0-5 С в течение еще 30 мин. По истечении этого времени шлам помещают в масляную баню, температуру которой

736341 14 тщательно регулируют в интервале 3536 С. За ходом реакции следят с помоО щью жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью. По истечении 45-48 ч реакцию завершают (менее чем 2Ж-ная эона

7-AIIK) и смесь охлаждают до 0-5 С в токе сухого азота. При хорошем пере10 мешивании добавляют по капляи в общем 5,0 ил (123 ииоль, 3,35 эквивалента) метанола. Реакционную температуру в процессе добавления поддержио вают на уровне менее 10 С. Образовав15 нийся нлам перемешивают при 0-5 С в течение еще 15 иин. Затем в виде одной порции в смесь добавляют 25 ил (75 ииоль, 2,0 эквивалента) 3 н. водного раствора йодистоводородной кислоты. После завершения этой операции добавления охлаждающую баню удаляют и двухфазную смесь быстро нагревают до 20-25 С. Интенсивное перемео шивание продолжают в течение 15 мин.

25 @азы разделяют H органическую фазу подвергают обратной экстракционной обработке 10 мл воды. Эту обратную промывную жидкость сохраняют для дальнейыего применения.

Основную водную фазу перемешивают при 20-25 С в течение 10 мин совместно с 0,5 г диатомовой земли. %там фильтруют через слой 1,5 r диатомовой земли (предварительно промытой

50 мл воды) . Этот слой промывают затем обратной промывной водной жидкостью с предыдущей стадии, а затем 5 мл воды. "Пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение

5 мин. Добавляют в общем 2,0 г обес4п цвечивающего угля и шлам перемешивают при 20-25 С в течение 30 иин. По истечении этого времени добавляют 0,5 r диатомовой земли и переиешивание продолжают в течение дополнительных

45 5 иин. Нпам фильтруют через слой из

1,5 r диатомовои земли (предварительно промытой 50 мл воды), затеи этот слой промывают 5 мл воды. Слой диатомовой земли частично высушивают с от- .

5р качиванием атмосферы в течение 5 мин. фильтрат окончательно фильтруют через пятииикронный миллипоровый фильтр.

Продукт высаживают добавлением по каплям 3,5 объемов изопропанола в прозрачную водную фазу янтарного цвео та при 20-25 С. Образовавшийся шпам охлаждают до 0-5ОС и дают ему постоять в течение 1 ч. Нлаи фильтруют и промывают двумя порциями по 20 мл

1 736341

Пример 5 (6R 7R)-7-амино3-(4-метил-4-Mop@oaHHHA5-метилцеф-3ем-4-карбоксилатмоногидройодид

35 Я

<5 .холодной (0-5 С) смеси изопропанола с водой в объемном соотношении 4:1 и двумя порциями по 20 мл ацетона.

"Пирог" частично сушМ с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. В результате дальнейшей сушки в вакууме при 20-25 С до постоянного веса полуо чают 8,94 r (57%-ный выход) белого кристаллического (6R, 7Р)-7-амино-3(1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф-3ем-4-карбоксилатмоногидройодида. Данные жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают, что для соли зона. чисто ы составляет 97%. DIP-спектр (D О, 360 НГц, подавление n n:EE О) о : 2,14-2,32 (огибаю- . 1((рН,ЩЫ1р14й (c, 3H, +ИСН. ); 3,46-3,67 (м, 5Н, -ц 11 )@1Щ OOIIqOIII 5 ". " ""

1Н, 16,9 Гц, SCH ), 4,09 (д, 1Н, 13,9 Гц, =CCH N-); 4,73 (д, IEE,13,9Гц, =CCEi N-); 5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -СОСНСН$-); 5, 41 (д, 1Н, 5, 1 Гц, -СОСНСН8-).

Вычислено, %: С 31,71, Н, 4,74, N 9,88, 8 7,54.

С<>Н1 030>S HJ ° .

Найдено, %: С 36,47, Н 4,82, И 9,83, $7,19.

Дополнительные характеристики для соединения 2.

T.пл. 222 С (разл.).

Дифракция рентгеновских лучей в порошке для соединения

+4,67

4,53

4,46

4,35 .4,27

4,00 3,85

3,80

3,67

3,53

3,42

3,31

3,25

3 21

3Ä18

3,08

3,02

3,00

2,96

2,84

2,76

2,70

2,61

2,59

2,58

2,55

2,52

2,45

2,39

2,38

t00

18.22

9 р К

rè рр, си 2

14., 24

10,16

9,30

8,04

6,91 .

6,41

5,98

5, 71

5,34

4,90 (1/26-НУ)

Относительная интенсивность

45 Яг М

С02 СНЗ

Указанное соединение получают из раствоРа в фреоне TF (6R 7R)тилсилил-7- (триметилсилил)-д цщо-3ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата (с расходом 50,0 г 7-ЛЦК) аналогично примеру 4, за исключением того, что вместо И-метиЛпирролидина в данном случае используют 28,3 мл (257 ммоль, 1,4 эквивалента) сухого N-метилморфо17 лина (высушенного над молекулярными ситами). 3а ходом реакции наблюдают с помощью жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающец способностью, установлено, что она завершилась по истечении 7-8 ч при

35-36 С. Реакционную смесь обрабатыо вают далее аналогично примеру 4 (вследствие увеличения количества . реагентов расход материалов возрастает в пять,раз), получая 36,0 r (41%ный выход) несколько не совсем белого кристаллического (6R,7R)-7-амино-3(4-метилморфолиний)-метилцеф-3-ем-4карбоксилатмоногидройодида. По данным жидкостного хроматографического анализа зона чистоты .превышает 95%.

Н-Я1Р-спектр (360 ИГц, 0 0) о :

3,30 (с,, ЗН, + N CHq); 3,60 (м, 4Н, 10 Гц, -$СН -); 4,04 (д, 1Н, 10 Гц, -SCU>),4,2 (м,4Н, 4,25 (д, 1Н, 14 Гц, 1НЖ 0 !

1К

4,93 (д, 1Н, 14 Гц,-g)M 0 1. г н

5,30 (д, 1Н, 5 Гц, С-6 бета-лактам), 5,53 (д, 1Н, 5 Гц, С-7 бета-лактам), - ИК-спектр (бромид калия): 3460, 1795 и 1600 см 1.

Вычислено,,: С 35,40, Н 4,34, N 9,53.

С1 Н1 Nq0q;S™ .

Найдено, %: С 34,99, El 4,38, Б 8,35.

П р и и е р 6. (6R,7R) "7-амино3-(1-метил-1-пирролидиний)-метилцефЗ-ем-4-карбоксилатмоногидройодид.

Высушенные в печи колбу и холо-О дильник Фридриха охлаждают.до комнатной температуры в токе сухого азота . под избыточным давлением. Затеи в . колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль)

7-АЦК и 80 мл 1,1,1-трихлортрифторэтапа (высушенного над.молекулярными . ситами). При хорошем перемешивании с помощью шприпа в виде одной порции добавляют в общем 9,3 мл (44,1 ммоль, 736341

1,2 эквивалента) ПЩС. Непосредственно после этого в виде одной порции с помощью шприца добавляют 0,16 мл (t, 1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТИСИ.

Конечный шлам подвергают выдержке при температуре бурного кипения с обратным холодильником с хорошим перемешиванием в условиях защиты от проникно1О вения влаги в течение 6,0 ч. Исследование аликвоты с помощью ЛИР-спектрального анализа (CD C1<) показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой триметилсилил-7- (триметилсилил)амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат.

Смесь силилирования с предыдущей стадии охлаждают до комнатной температуры. Далее с помощью шприца в ви.© де слабого тока в течение 2-3 мин до-. бавляют 6,0 мл (42,2 ммоль, 1,15 эквивалента) THCH. Образовавшийся шлам

° перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 ч..По истечении этого промежутка времени изучение аликвоты посредством 521Р-спектрограммы показывает более,. чем 95%-ную конверсию в целевой 3-йодметилцефем. По истечении 1,25 ч шпам охлаждают до 0о

5 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Этот шлам фильтруют под избыточным давлением азота через воронку Иленка в приемную колбу, охлаждаемую смесью воды со -.льдом. Собранный твердый продукт промывают 17 мл свежего 1,1,1-трихлортрифторэтана.

В фильтрат, содержащий триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодометилцеф-З-ем-4-карбоксилат, при 0gp 5 С в инертной атмосфере сухого азота по каплям с помощью шприца добавляют

3,82 мл (36,7.ммоль, 1,0 эквивалент)

97%-ного N-метилпирролидина (высушенного над молекулярными ситами) с та45 кой скоростью, которая позволяет поддерживать реакционную температуру на . о уровне ниже 10 С. Образовавшийся шпам перемешивают в течение дополнительных

15 мин при 0-5 С. По истечении этого

5р промежутка времени по каплям добавляют 5,0 мл (123 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола, поддерживая реакционную температуру на уровне ниже " 10 С. Образовавшийся жидкий шлам перемешивают в течение 15 мин при 05ОC. Твердый материал отфильтровывают под вакуумом, промывают 100 мл фреона

TF и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В

1 736341

8,1:1,0. Выход по активности для конверсии 7-ЛЦЕ в 7-амино-3-(1-метил-1пирролидиний)-метилцефем-3-ем-4-карбоксилат составляет 43,5Е (как это определяют количественным жидкостным хроматографическим анализом соли с высокой разрешающей способностью против сравнительного стандарта целевого Д -изомера) ., Результаты некоторых экспериментов в примерах 4 и 5 сведены в таблицу.

Соединения примеров 4 и 5 выделяют после прекращения реакции добавлением в метаноловый шпам водного ЗН . раствора йодистоводородной кислоты.

I результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре до постоян- ного веса получают 10,27 г (66X-ный выход) (6К, 7К) -7-амино- 3- (1-метил-1пирролидиний-метнлцеф" 3- ем-4-карбоксилатмоногидройодида. Данные Н-ЯМРспектрального. анализа при 360 ИГц этого сырого материала (D<0) показывают соотношение между. количествами

Ь - и $ -изомеров, равное 5,4:1,0.

Данные жидкостного хроматографического анализа соли с высокой разрешающей способностью показывают, что со-. отношение между $:э- и Ь -изомерами по процентной доли зон составляет

Степень чистоты Ж, по зоне Д, жидкостный хроматографический анализ

Выход, Соотношение А /

/А р жидкО с тн ый хромотографический анализ *

Соединение примера

/а

97. 97/О

Свыше 95/О

Свыше 95

000

Приведенные данные представляют собой площадь в процентах для каждого изомера на жидкостных хроматограммах с высокой разрешающей способностью выделенной гидройодидной соли.

Соединения формулы (I) можно легко подвергать конверсии в антноиотики М 1 ИОКН тй H@C пирокого спектра действия нх апилиро- г11 Л, 3 . дН ванием кислотой с приемлемой боковой с р 11 г31 цепью. Например, соединение формулы I I (Х вЂ” гидрохлорид или гидройодид) под- МН fvtti ) вергакгт конверсии в 7- <->

f.11M 3 gg натрия с охлакдением льдом, а затем ! реакцией при. комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до

ggg" 5 ч либо. растворением соединения (I) в воде, охлаждением раствора до 5 1

gg 15 С, добавлением по каплям раствора гидроокиси натрия.до рН 5, 5-6,0, доМ»

«И бавлением тетрагидрофурана, вновь раИ створа NaOH с доведением рН да 6,76,9 добавлением активного эфирного

Нг

Il реагента и реакцией в течение 1-5 ч

/ при комнатной температуре. ! Следующие примеры 7-10 показывают асн использование соединений формулы (I) в качестве промежуточных соединений

1 736341 для синтеза цефалоспориновых антибиотиков °

П р и и е р 7. Конверсия соединения I (Х вЂ” НС1) в соединение VIII.

21,72 г (0,0612 моль) образца соединения I (Х вЂ” гидрохлорид) растворят в 190 мл воды при 250С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают до о

8.-10 С и величину ее рН доводят до

2,5 вЂ” 5,8 (в пределах 5,7 вЂ” 5,9) добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 моль, 1,0 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Общий . объем составляет 214 мл.

Затем в виде трех порций добавляют 555 мл тетрагидрофурана (ТГФ).

Температура смеси после каждого такого добавления .поднимается до 12-13 С, о поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10 С.

В общей сложности время добавления составляет 10 мин, РН смеси доводят до 5,8-6,1. Далее РН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7-6,9) добавлением.по каплям 2,0 мл (0,004 моль)

2 н. раствора гидроокиси натрия.

В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец (29 5 г, 0,0927 моль, .)

1-бензотриазол-/Z/-2-/2-аминотиазол4-ил/-2-метоксииминоацетатного активного эфира. После добавления первой порции активного .сложного эфира охлаждающую баню удаляют. Величину РН реакционной смеси вновь доводят до

6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 510 мин после завершения -каждой операции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2 н. . раствора гидроокиси натрия.

Прозрачную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при 25 С. в течение 2-3 ч. B первые 30 мин ве- личину рН доводят вновь до 6,5 (интервал .6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности qoбавляют 29,5 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, 0,059 моль, 0,97 .эквивалента). О завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.

Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. Фильтрат,подвергают

) экстракционной обработке метилизобутилкетоном (ИИБК, 790 мл) и отделяют водный слой. Органическую фазу промы5 вают 64 ил воды и водные фазы объеди-:, няют с последующим перемешиванием совместно с 3,1 г продукта "Дикалит" в течение 10 мин. Затем твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по .

5 мл воды.

314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до рН 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. соляной кислоты.

В этой точке смесь становится мутной,. поскольку началась кристаллизация кислого аддукта серной кислоты (VIII)

Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 10 15 мин, после чего величину РН доводят до 3,0.(в ин- . тервале 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. серной кислоты. Далее о смесь охлаждают до 0 вЂ” 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные

63,5 мл 4 н. серной кислоты, в результате чего величина рН достигает

1,3-1,5. После завершения операции добавления серной кислоты шлам перемешивают в течение 1 ч при. 0-5 С.

Велый кристаллический продукт удаляют вакуумньм фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты.

Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение

15 мин, а затем йромывают двумя порциями по;100 мл ацетона. Твердый продукт вновь частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, 4р.íoñëå чего его суспендируют в течение

1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по 100 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35о

40 С до постоянного веса в течение 36 ч.

28,79 г (выход 81,4X) продукта, $p кислого аддукта серной кислоты (VIII), выделяют в виде слегка подверженного воздействию электростатического заря- да белого кристаллического твердого вещества.

Пример 8. Конверсия соединения (I) (Х вЂ” HJ) в соединение (VIII) . .Общую процедуру примера 7 повторяют полностью, за исключением того, что в данном случае исходный материал

1 736341 (соединение (I), X -. НС1) заменяют эквимолярным количествои соединения (I) (Х вЂ” HJ) в результате чего полу- .

I чают соединение (VIII).

П р и и е р 9. 7- Q 2-аминотиазол-4-ил)-с(-/Е/-метоксииминоацетамидо/-3//1-метил-t-ïaððолидиний/-метип/3-цефем-4-карбоксилат

ОСН

M К - H>3011 .

И M 3

-HAMS I

«m>

В общеи 12,76 г (30 ммоль) (6R,7R). 7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний)метилцеф-3-ем-4-карбоксилатмоногидройодида (полученного по примеру 4) . суспендируют в 87 мл воды с хорошим перемешиванием при 20-25 С. Илам охлаждают до 8-10 С и рН повышают до

5,80 при 7 С добавлением по каплям

13,0 мл (26 ммоль, 0,87 эквивалента)

2 н. раствора гидроокиси натрия в течение 35 мин. После этого добавляют

555 мл тетрагидрофурана и рН приготовленного раствора повышают до 6,8 при 10 С добавлением по каплям 1,9 мл (3,8 ммоль, 0,13 эквивалента) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Охлаждающую"баню удаляют и в виде двух равных порций по 7,38 г каждая в течение

30 мин добавляют 14,75 г (92,7.ммоль, 1,5 эквивалента) ГОНТ-активного слож. -, 1 ного эфира син-2- (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислоты.

После завершения каждой:операции такого добавления рН вновь доводят до 6,5 каждые 5-10 иин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидрооки" си натрия. В оставшееся реакционное время рН вновь доводят до 6,5 добавлением по каплям 2 и..раствора гидроокиси натрия каждые 15 мин (в общей сложности, используют 28,6 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия,57,2 ммоль, 1,91 эквивалента). О завершении этой реакции узнают п6 данным жидкостного хроиатографического анализа с высокой разрешающей способностью.

По. истечении 1, 75 ч темный раствор выпивают в 365 мл метилизобутилкетона и нижнюю водную фа

Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты)

Патент 1736341