Способ получения производных гетразепина

Способ получения производных гетразепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных гетразепина общей ф-лы ,гО R; К О (сн2 где Л - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7 членное кольцо; п - 0 или 1; X - группа C-R, где R5 - водород или метил, или азот; R - водород, неразветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом , циклопропил, неразветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид-, R2 и R3- одинаковы или различны, водород, фенил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, нитро-, аминоили алкиламиногрупой с 1-4 атомами углерода, или морфолинокарбонилом, если R - водород , или же RS тиазолин и тиазол, если Rg. - водород, или R2H R вместе с азотом образуют морфолин и пиперазин, незамещенные или одно-, или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, R4 - фенил, замещенный галоидом, обладающих антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых соединений указанного класса с более высоким фармакологическим действием в меньших дозах. Синтез ведут реакцией соответствующей кислоты с амином HNRgP Соединения малотоксичны, КТ5-0 мкмоль/л 0,2-4,0. 1 табл. СЈ Gt с ОС см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) 1, 1 |

К ПДТЕНТЬГ (св г4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

rlPH ГННТ СССР

1 (21) 4614791/04, (62) 4202937/04 (22) 17,08,59 (23) 20,07,87 (31) Р3624647,6 (32) 22.07.86 (33) DE (46) 30,05,92, Бюл. 1! 20 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Карл Гейнц Вебер, Альбрехт Гарройз, Вернер Итрански, Герхард Вальтер, Иорге Казальс-Штенцель, Гойко

Муацевич, Губерт Гойер и Вольф-Дитрих

Бехтель (DE) (53) 547,892.07 (088,8) (56) Kornecki, Т..E.Gat, Н.Ehrlich, Platelit — activatic factor — inducly

aggregation of human platilies

specificallу inhil iced Ь triazolobenzodiazeninis. — Science, 226, р. 1454-1456, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИ,"-ВОДНЫХ

ГЕТРАЗЕПИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных гетразепина общей ф-лы

В1)5 С 07 П 495/14, А 61 К 3 1/55// (C 07 D 495/14, 243:14, 249:08,233:50) 2 где А - приконденсированное однократно ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо; n — - 0 или 1; Х вЂ” группа

С-R, где R — водород или метил, или азот; Rl - водород, неразветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, циклопропил, неразветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид; R и R s - одинаковы или различны, водород, фенил, алкенил с

2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с

1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, нитро-, амино- или алкиламино- @ групой с 1-4 атомами углерода, или морфолинокарбонилом, если и — водород, или же R — тиазолин и тиазол, если RZ — водород, или R < и R > вместе с азотом образуют морфолин и пиперазин, незамещенные или одно-, или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода;

Ry — фенил, замещенный галоидом, обладающих антагонистическим действием Ф на активирующий тромбоциты фактор., и что может быть использовано в меди-, С@ цине. Цель †. создание новых соединений указанного класса с более высоким фармакологическим действием в меньших дозах. Синтез ведут реакцией соответствующей кислоты с амином

HNRzRg, Соединения малотоксичны, 3

KTgp мкмоль/л 0,2-4,0, 1 табл.

3 1738089 4 изобретение относится к способам триазолама в качестве антагонистов получения новых производных гетразе- активирующего тромбоциты фактора. пина с ценными фармакологическими Целью изобретения является полусвойствами, в частности к способам чение новых производных диазепина> получения производных гетразепина

5 имеющих лучшие своиства по сравнению общеи> формулы I с известными пРоиз водными бензодиазез пина.

Х Поставленная цель достигается спо>> g Q сором попуивния производных гвтрвзв8 пина формулы I, заключающимся в том, 10 что соединение общей формулы ХХ где Анаоми- (Сн,) ХR(25

В иРз или приконденсированное однократно ненасыщенное 5-, 6или 7-членное кольцо;

0 или 1; группа С-R< где R > - водород или метил, или атом азота, водород, не разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, цикло" пропил, не разветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; или галоид, одинаковы или различны и означают водород, фенил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода., незамещенныи или замещенный гидроксилом, метоксилом, нитроамино или алкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода или морфолинокарбонилом, если B - .во дород> или же Р, - тиазолин и тиазол, если В z - водород, R и R вместе с атомом азота обра" зуют морфолин и пиперазин, незамещенные или одно- или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, В> - фенил, замещенный галоидом, >меющих ценные фармакологические свойства, в частности антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор.

Известно использование производных бензодиазепина- альпразолама и где Rl > R > X и и имеют указанные значения или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III 82

НИ

Rg где Й и R имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимос.ти, переведением полученного соединения формулы I, где R > - водород, в соединение, где R — незамещенный алкил или галоид, или переведением полученного соединения формулы Х, где

R < - галоид, в соединение, где R<, алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диастереомеров, Взаимодействие. свободной кислоты формулы ХХ с соединением формулы III осуществляют в присутствии карбодиимида, например циклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола или суль." фонилдиимидазола в среде инертного растворителя, такого как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или галогенированные углеводороды, при температуре от 0 С до темо пературы кипения реакционной смеси, 8 случае использвоания реакционноспособного производного соединения формулы II, например ангидрида или галоидангидрида кислоты, реакцию про." водят s среде инертного растворителя такого как, например, диметилформа5 17 мид, тетрагидрофуран, диоксан или пригодный углеводород, как толуол, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, причем в случае необходимости добав- ляют связывающее кислоту средство, например карбонат натрия, бикарбонат натрия или третичное органическое основание, например пиридин или триэтиламин, Если соединение формулы III — жидкость, реакцию можно также осуществлять в избытке этого соединения без дополнительного растворителя, Пример 1, 4-(Морфолин-4-ил-карбонил) -6- (2-хлорфенил) - 1 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-8Н-(1)бензотиено (3, 2-f$ (1, 2, 4j-.триазоло 4, 3-a) — fl, 4 диазепин.

10 г (0,024 моль) 4-карбоксил-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тет- рагидро-8Н- (1) бензотиено (3, 2-Г) (1, 2, 4)-триазоло14, 3-a) диа зепи на смешивают в 60 мл метиленхлорида с

4,2 г (0,026 моль) карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. После добавления 2,2 r (0,025 моль) морфо-. лина продолжают перемешивание в течение 4 ч. Затем реакционную. смесь промывают насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия и водой, сушат органическую фазу сульфатом натрия, выпаривают растворитель и остаток доводят до кристаллизации простым эфиром, Получают 9,6 г (833) бесцветных кристаллов, которые можно .перекристаллизовывать из изопропанола, Точка плавления: 242-243 С, Рассчитано, Й: С 59,80; H 5,02, N 1453.

С 26Н24 GIN 0 g (482, 0)

Найдено, ь: С 59,63, H 4,95, н 14;73.

Исходную кислоту получают следую,щим образом, а) 50 r (0,29 моль) сложного этилового эфира 3-оксициклогексанкарбоновой кислоты, Т „ neo 135 140 С (полученного гидрированием сложного эфира 3-оксибензойной кислоты) смешивают в 600 мл ацетона при 25-30 С с

92,5 мл хромсерной кислоты (133 r трехокиси хрома, 115 мл концентрированной серной кислоты, разбавленные водой до 500 мл) и перемешивают в течение 30 мин при 35 С. Раствор о

38089 6 отделяют от темно-зеленого масла и масло еще раз экстрагируют ацетоном.

Продукты экстракции выпаривают под вакуумом, остаток поглощают метиленхлоридом и раствор промывают водой, сушат и выпаривают, Получают 50 г сложного этилового эфира 3-циклогексанокарбоновой кислоты в качестве ясно-желтого масла. б) 50 г (0,29 моль) упомянутого соединения, 51 r (0,29 моль) о-хлорцианоацетофенона, 9,3 r серы и 130мл диметилформамида перемешивают и смесь

15 смешивают при 30-35 С с 25 9 мл триt этиламина, Дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отгоняют диметилформамид, поглощают остаток s этиловом эфире уксусной кислоты и промывают водой. После высушивания выпаривают и хроматографируют над двуокисью кремния, причем смесь метиленхлорида и метанола (95 -5) используют для элюирования. Из элюата получают в качестве главной фракции

35-40 г желтых кристаллов 2-амино-5-этоксикарбонил-3-(2-хлорбензоил)—

-4,5,6>7-тетрагидро-бензо(Ь)тиофена.

Т п„136-137 С, B) 34 г (0,02 моль) аминокетона, полученного аналогично примеру "б", создают 8,5 мл бромацетилбромида в

300 мл диоксана в присутствии 7,5 мл пиридина 38 г N-бромацетильного сое динения с Тд 105-107 С, которые

35 растворяют в 650 мл безводного эти1 .лового эфира уксусной кислоты, При комнатной температуре добавляют при перемешивании в течение 2 ч аммиак и оставляют стоять в течение ночи.

10 Затем добавляют 100 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, сушат и сгущают, Получарт 30-32 r красноватого масла, которое для циклизации диазепина подвергают поглощению 60045 700 мл толуола. Затем добавляют 150 г двуокиси кремния и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре Флегмы, используя водоотделитель. Отделяют растворитель и.остаток многократ50 но экстрагируют метанолом. Экстракты метанола выпаривают и остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира. Выход составляет 2325 г 7-карбэтокси-5-(o-хлорфенил)—

55 -6,7,8,9-тетрагидро-lН,ЗН (1J бензотиено (2,3-е)диазепин-2-она с T„„209211 С. г) 36,2 г (0,97 моль) приведенного диазепинона поглощаются 350 мл ди7 173Р гликольдиметилового эфира, добавляют

15 r гидрогенкарбоната натрия и 30 r пентасульфида Фосфора и перемешивают в течение 4-5 ч при 75-80 С. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют 350 мл воды,причем выкристаллизовывается диазепинтион, Ратем отсасывают кристаллы, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат раствор и выпаривают. Тион кристаллизуется после добавки простого эфира. Выход составляет 30-32 г желтых кристаллов с

Т „„ 197-198 С. д) 14 г (0,03 моль) описанного . выше диазепинона растворяют в 170 r .тетрагидрофурана и смешивают с 2,7 г гидразингидрата. Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отгоняют растворитель и остаток смешивают с простым эфиром.

Выход составляет 13 г, 72!z кристаллов 199-200 С, их поглощают в 100 мл этанола и после добавления 50 мл сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, Затем отгоняют растворитель и остаток хроматографируют над двуокисью кремния (в качестве растворителя используют .метиленхлорид и метанол 98:2), Остаток главной фракции перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира.

Выход составляет 11,8 г (813 от теор.} бесцветных кристаллов 4"(этоксикарбонил)"6"(2"хлорфенил)-11"метил-2,3,4

6" тетра гидро -8Н- 1)бе на от иене (3, 2-Г) 1,2, Ц триазолоЬ,3-а) (1,4)-диазепина с Тп 183" 184 С, е) 15 r (0,036 моль) описанного выше сложного эфира смешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с 150 мл едкого кали в этаноле, . Затем раствор выпаривают под вакуумом, остаток поглощают в воде и при охлаждении льдом устанавливают значе-, ние рН 5-6 2 н, соляной кислоты. Карбоновую кислоту экстрагируют метиленхлоридом. Получают кристаллы с Тп>

312-315оС

Пример 2, Б1.6-(2-хлорфенил)2,3,4,5-тетрагидро-8Н-1 1)бензотиено13,2-Е) t1,2,41тРиазоло14р3-а 11,$ йиаеелин-и" (R,R)-ил! "нарбонил-лейциниорфолид.

3 r (7,25 ммоль) рацемической цик логексанкарбоновой кислоты по примеру l перемешивают в смеси 55 мл тет-,, 089

8 рагидрофурана и 20 мл диметилформами да с 1,2 r (7,4 ммоль) карбонилдиими дазола в течение 1 ч при комнатной температуре

Затем добавляют 1,8 r (7,6 ммоль) гидрохлорида S-лейцинморфолина и

0,77 r (7,6 моль) триэтиламина. Затем реакционный раствор перемешивают в течение трех дней, сгущают под вакуумом, остаток поглощают дихлормета. ном и многократно экстрагируют водой.

После сушки упаривают органическую фазу и остаток разделяют на оба диас" тереомера путем хроматографии на силикагеле RP 18 с использованием в .качестве элюента смеси ацетонитрила, 0,01 молярного раствора карбоната аммония и диэтиламина (35:65;,0,1).

2О Первую фракцию после упаривания растворителя кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход составляет 90 мг (23) с Тяй

158-160 С, 2« Рассчитано, 3: С 58,76 Н 6,08;

N 13,71.

С» Ньь-СЫьО В Н О (613,18) найдено, 3: с 58,27, и 5282I

N l3,46, Вторичную фракцию также кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход составляет 80 мг (23) с Тщ

162-165 С, Рассчитано, 3: С 59,64; Н 6,01;

N 1 3,91, С1 6,87; S 5,31.

Ç«Су) Н C1N60 0,5Н 0 (604, 17)

Найдено, В: С 59,65, Н 6,04;

N 13,80, cl 5)73, s 5,36 °

Пример 3. 3-(Иорфолин-4-илкарбонил)-б"(2-хлорфенил)-11-метил® -2,3,4; 5-тетрагидро-8Н! 1 бензотиено

Р,2-К P,2;4)триазоло(4,3-aj 1,4) диазепин, 16 г (0 04 моль) 3-карбокси"6"(2-хлорфенил)-ll-метил-2,3,4,5-тет-, ра гидро-8Н-$1) бензотиено (3, 2-й) !1, 2, 4)триазоло(4,3-а) j1,4 диазепин и .

5,3 r N-гидроксилбензтриазола суспендируют или растворяют в 150 мл диметилформамида и смешивают с 3,4 г (0,04 моль) морфолина, При перемешивании и охлаждении льдом добавляют .

9,7 г (0,04 г моль) дициклогексилкар- бодиимида и продолжают перемешивание в течение 20"24 ч при 0-5 С. Выдео

«» ленную дициклогексилмочевину отсасывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в 100 мл.

0,5 н, соляной кислоты и отса гывают

1738089

9 нерастворенные компоненты, Фильтрат нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом, Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают метиленхлоридом, Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и получают 15-16 r указанного соединения с Тя 253-255ОC.

Рассчитано, В: С 59,80; Н 5,02; и 14,53.

С „Н„С1!41,О g (482,0)

Найдено о: С 59,61; Н 5, 1 7; .

N 14,07, Пример 4, 4-(Морфолин-4-ил-ка рбонил) -11-циклоп ропил-6- (2-.

-хлорфенил)-2,3,4,3-тетрагидро-8Н.-(1) бензотиено (3>2-f) (1>2,4)триазоло 4,3-а) (1>4)диазепин, Исходя из 15 г (0,037 моль)

-карбокси-11-циклопропил-6-(2-хлорфенил)-2,3 4,5-тетрагидро-8Н- (1) бензотиено43,2-г3 PI,2,43 триазоло (4, 3-a((1, 4)диа зепи на получают путем взаимодействия с 32 г морфолина в диметилформамиде согласно описанному в примере 3 методу 13,7 г упомянутого соединения в виде ясно-желтого порошка, который начинает спекаться при 175 С, Рассчитано, ;: С 61,47; Н 5,53;

N l3,78, С 26 Н2б С) >уО2

Найдено, X: С 61,17; Н 5,18;

Н 13,65, Исходный материал получают следующим образом.

9,14 r (0,022 моль) 7-карбэтокси-5-(2-хлорфенил)-6,7,8,9-1Н,ЗН"(1) бензотиено 2 > 3-е) диазепин-2-тиона растворяют в 100 мл диоксана или суспендируют и после добавления

2,14 r гидразида циклопропанкарбоновой кислоты кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя хроматографируют остаток над заполненной двуокисью кремния .колонной и элюируют метиленхлоридом и метанолом (98:2), Получают 8,6 г вязкого красноватого масла, которое без дальнейшей очистки подвергают омылению в кислоту

85 мл 2 н. раствора едкого кали в этаноле, Пример 5. 4-трет-Бутиламинокарбонил-6-(2-хлорфенил) - 11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-ЯН-(1)бензотиено(3,2-f) (1,2,4) триазоло14,3-а (1,4) диазепин, l0

2,9 г (7 ммоль) используемого в примере 1 исходного диазепина смешивают с 1,3 мл (18 ммоль) тионил5 хлорида в 40 мл безводного дихлорметана и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензия сгущают и после добавления 25 мл (240 ммоль) трет-бутиламина нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, затем выпаривают досуха,поглощают дихлорметаном, экстрагируют водой. Остаток органической фазы хроматографируют на силикагеле дихлорметаном и метанолом (95:5) и затем перекристаллизовывают из этанола и простого эфира. Выход составляет 1,2 г указанного соединения с

XÄÄ 273 C°.

2О Рассчитано,Ф: С 61,59 Н 5,60;

N 14,96; С1 7,58; S 6,85.

Наидено, 3: С 61,49; Н 5,83;

N 14 74; c) 7,49, S 6 74, Пример 6. 3-(Морфолин-4-ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-8Н- (1)бензотиено(3 >2-Г) (1,2,4) триазоло(4,3-а) 1,4)диазепин с Тпь 254-256 C..

Пример 7. 11-Бром-3-(морфолин-4-ил-карбонил) -6-(2-хлорфенил).-2 3,4,5-тетрагидро"8Н-11)бензотиено(3,2->)51,2,4)триазоло44,3-а1 41,4) диазепин.

К 6,1 r (0,013 моль) соединения

35 примера б в 50 мл хлороформа и 2,5 мл пиридина добавляют по каплям 0,9 мл брома, растворенного в 10 мл хлороформа, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Реак4О ционный раствор промывают водой, сушат, сгущают и подвергают хроматографии на двуокиси кремния. Из остатка элюата получают целевой про-. дукт с Тп>4 253 С, 45 Пример 8. 11-Иетокси-3- (МорФолин-4-ил-карбонил)-б-(2-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-8Н- (1)бензотиено (3>2-.Г) (1>2,4)-триазоло14>3-а (1, 4j диазепин.

50 2,4 г целевого продукта примера 7, и 2,5 г едкого кали растворяют в

250 мл метанола и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником.

Затем отгоняют метанол, остаток по55 глощают в метиленхлориде и раствор промывают водой. Затем сушат, упаривают и остаток смешивают с простым эФиром. Выход составляет 1,4-1,6 r, п 207 С

38089, 12 (4,3-е) (1,4)див зелии в виде белой пены, lH-ЯМР (CDC1>), g: 7,22-7,58 (м, 4Н, арил-Н) 4,94 (с, широ > 2Н >

CHg 7-кольцо), 2,69 (с, ЗН, СН3-с= ), 1,23-3,41 (м, 13Н, циклопентил-" и-сн сй -сн ), 0,82 (т, J = 7 Гц, 6Н, и-сн,-сн -сн ).

Пример l3, 4-(Морфолин-4"

"ил-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10-метил-7Н-циклопента 4,51тиено 3,2-f) (1 >2,4)триазоло 4> 3-а) Р, 4) диазепин с Т„„ 298-300ОС (метиленхлорид и простой эФир).

Рассчитано, Ф: С 59,03 Н 4>74;

14,97.

CÄH«C1N q (467,9) н ид, ж: с 58,84 н 4,73;

2О N 14,69, Пример 14, 5-(Морфолин-4-ил-карбонил)-7-(2-хлорфенил)-12-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,9Н"циклогепта Р >5 тиенс 3,2-f) Pl >2, 4J триазоло(4,3-а) Ll Ядиазепин с Тв

290 291о С

Рассчитано,:. : С 60,53; Н 6,28;

N 14,12, Cz HzgC1Np0g (496,0)

Найдено, Ф: C 60,12, H 5,36, N 14,93.

Пример 15, 4-(Морфолин-4-ил-карбонил) -6-(2-хлорфенил) - 1 1"2,3,4,5-тетрагидро-8Н- 11бензотиено 3, 2-Г имидаэо 1, 2-а 1 > 4)диа35 зепин с Тп 24с-250 С, Рассчитано, 3: С 62,42; Н 5,24;

11,65 °

Czg Н, С1И4О Б (481, О)

Найдено, 3: С 62,31, Н 5>36> ,40 N 10,99, 17

Рассчитано, : С 57,88 Н 4,86, N 14,06, С 1Н С1Н О ъ (498,0)

Найдено, 4: С 57,92 H 4,81;

N 14>01, tl р и м е, р 9.. 3-(Морфолин-4-ил-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н,7Н-циклопента (4>5jтиено 3,2-f) (1,2,4)триазоло (4,3-а) (1>4)диазепин, 15 г (0,038 моль) 3"карбокси-5"

-(2-хлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н,7Н -циклопента (4,51тиено(3>2-f)

Г1,2,41триазоло )4,3"а) (1,4)диазепина подвергают взаимодействию с 3,5 r морфолина в присутствии дициклогексилкарбодиимида согласно примеру 3, о

Получают 15 г порошка с Т„„. 150 С, После перекристаллиэации иэ этгнола соединение плавится при температуре

167-168 С. Соединение содержит 1-2Ф кристаллического спирта. Н-ЯМР (CDClg),3: 7,22-7,59 (м, 4Н, арил-Н)

4, 94 (с, широк., 2Н, СН -7-кольцо);

2,06-4,00 (м, 13Н, циклопентил-Н, морфолин-Н), 2,67 (с, ЗН, СН -триазол,-кольцо).

Аналогично примеру 3 получают следующие соединения.

Пример 10. 3-(н-Гексадециламино-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро-2H,7Í-циклопента

4,5jтиено(3>2-f) (1,2,4)триазоло

4,3-aJ (1,4)диазепин я качестве светло-желтого масла. Н-RHP (CDClq), 3: 7,26 - 7,53 (4Н, м, арил-Н); 5,86 (H, т, J =

= 7 Гц, NH)j 4,86 (2Н, с, широк,, СН -7-кольцо); 2,71 (ЗН, с, СНэ С=И);

1,39-3,43 (7Н, м, циклопентил-н,NCP<)

1,26 (28Н, с, гексадеканил), 0,88 (ЗН> .т, J = 6 Гц, ЗН, СНэ-гексадеквнил), Пример 11, 3-(диоктиламино-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро"2Н,7Н-.циклопента (4,5) тиеио(3,2-т) (1,2,4)триллеров,3-в)

$1,4)диазепин в качестве вязкого масла. (CDC1>), 3 : 7,33-7,55 (м, 4Н, арил-Н), 4,92 (с, широк. 2Н, СН "

-7-кольцо), 2,74 (с, ЗН, CH>C=N)

1,04-3,81 (м 33Н, циклопентил-Н, октиламино-CHg); 0,89 (т, J =6 Гц, СН -октиламин). т

Пример 12, 3-(Дипропиламинокарбонил)-5-(2-нлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н,7Н-циклопента (4 Ятиено(3,2" fj (1,2,4)триазоло

Пример 16, 3-(H-Гексадециламино-карбонил)"5"(2-хлорфенил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н,7H"циклоg$ пента (4,5) тиено 3,2-Г)имидазо 1„1,2-aJ (1>4)диазепин в виде вязкого масла.

" Н-ЯМР (CDC1 p), : 7, 25-7, 49 (м, 4Н, арил:Н) 6,89 (кв. J - 1 Гц, 1НР СН=); 5,69 (т, .т = 6 Гц, 1Н ЫН);

5О 4,17 (с. широк,, 2Н, CHz-7-кольцо);

3,09-3,37 (м, 7Н, СЙ > СН, 5-кольцо, ИСН )", 2,44 (д, д <1 ????, ????, ??????-c=) . 0,99-1,53 (??, 28??> И-Сн -(CHz) 4);

0,88 (т, 3 = 8 Гц, ЗН, СН -(СН )„).

Пример 17, 4-(Диэтиламинокарбонил)-6-(2-хлорфенил)-ll-метил-2,3,4,5-тетрагидро-ЕН- 1)бензотиено р > 2-Г(имидаэо11 > 2-а (1,41диазепин с Т яд 201-2030С

13 17

Рассчитано, 4: С 64>29; Н 5,83;

12,00, С ygH gyC1N)I.OS (467, 2), Наидено, . С 64,08 Н 5,90, N 11,"7.

Пример 18. 4-(Диэтиламинокарбонил)-6-(2-хлорфенил)-10-метил-2,3,4,5"тетрагидро-СН-1 1)бензотие" но(3>2-fj имидазо (1»2-а) (1>41диазепин с Т„)4 225-228ОС.

Il р и м е р 19, 3-(Морфолин-4-ил-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-9-метил-10-бром-3,4-дигидро-2Н,7Н-циклопента(4,5) тиено (5,2-») имидаао 41,2) (1,4) диазепин (начинает спекаться при

135 C)

Аналогично приведенным примерам получают соединения формул А и б, приведенные в таблице. 1

$ Х

Если ничего другого не указано, то X означает азот, Р А - о-хлорфенил> Il = 0

Ниже приводятся Н-ЯМР-спектры соединений по примерам 45-47, 50-57.

Пример 45, Н-ЯМР (СЭС1 ), 4); 7,1Р-7,72 (4н, м, арил-н),5,89 (1Н, кв, J = 2 Гц, СН=); 4,80-6,00 (6Н, м, СН =СН-), 5,39/4,10 (2Н, А6 система .ЗАв = 12 Гц, СН -7-кольцо)

3,73-4,01 (4Н, м, NCH ); 3,50-3,73 (1Н, м, циклогексенил-Н); 2,41 (ЗН, д,,) = 2 Гц, СН С=С), 1,58-200 (6Н, м, СН"-циклогексенил).

Пример 46. "H-ЯМР (CDC).y), 4>: 7,11-7.,64 (4н, м, арил-н); 6,90 (1Н, кв, Л = (2 Гц, СН=); 5,42/2,12

38089 14 (2Н, АВ-система ЗА 12 Гц, СН -7-кольцо), 2, 42 (ЗН, д, .1 = (2 Гц, CH>-C=C) 1>08 3>48 (15Н, м, циклогексенил-Н, И-(СЙ СНа-) ), 0,83 (6Н, 2т> И = 7 Гц), (CH

10 (2Н, А6-система J>)lg 12 Гц, СН-7-кольцо); 3,54-4,01 (5Н, м, СН,141»

CH öèêëîãåêñèë) 2,67 (ÇHC=N); 1,563,04 (СН, м, CHg-циклогексенил) .

Пример 50. Н-ЯМР (СВС),) Я:

7,21-7,56 (4Н, м, арил-Н); 4 67-6,09 (6Н, м, СН =СН)>> 4,89 (2Н, с, широк,, СН2 кольцо), 1,89-4,13 (9Н, м, 14)СН циклопентенил-Н); 2,68 (ЗН, с, СН>-C=N), 20 Пример 51. H-SIMP (CDCj,) 3 :

7,33-7,55.(4Н, м, арил-Н), 4>92 (.2Н, с, широк,, СН -7"кольцо), 2,74 (ЗН, с, СН С=И); 1,04-3,81 (33H, м, октиламин-СН, циклопентенил-Н), 0,89 (6Н, 2т, J = 6 Гц, СН>-циклооктил), Пример 52, Н-ЯМР (СВС1з)>

>): 7,22-7,58 (4Н, м, арил-Н) 4,94 (2Н, с, широк,, СН -7-кольцо), 2,69

° (ЗН, с, СН С=И) 1,23-3,41 (1ЗН, м, -З0 N-СН СН СН ), 0,82 (6Н, т, ) = 7 Гц, .

N-СН2СН СН,).

Пример 53е "Н ЯМР (СОС1 )>ц:

7,22-7,56 (4Н, м, арии-Н); 6,91 11Н, 35 кв, ) = 2 Гц, СН=)» 4,80 (2Н, с, широк,, СН -кольцо), 1,22-3,93 (1.3Н, м, N-CH CHg-СЙу, циклопенте" нил-Й); 2,43 (ЗН, д, J = 2 Гц, СН С=С), 0,84 (6Й, т, ) = 7 Гц»

40 N-СН СН СНз) .

Пример 54, Н-ЯМР (CDC1<) Я:

7,19-7,51 (4Н, м, арил-Н), 6,88 (IH кв, J = 2 Гц, СН=); 4,90-5,99 (6H> м, СН =СН), 4 70 (2Н, с, широ „

45 СН -7-кольцо); 1,81-4)06 (9Н> м>

ИСН, циклопентенил-H), 2>42 (ЗН> д>

J = (2 Гц, CHg-C=C).

Пример 55. H-RMP (CDC1 g) О:

7,28-7,54 (4Н, м, арил-Н); 7>28

50 7>20> (2H, 2д> ) = (2 Гц, СН=СН), 4,98, 4,82 (2Й, АБ-система, JÀå — 15 Гц, СН -кольцо), 1,93-3,93 (13Н м циклопентенил-Н, морфолин-Н), 55 П р и м e p 56,"H ßÌÐ (CDC1g) >F:

7,20-7,53 (4Н, м, арил-H); (2H с, широк., СН>-7-кольцо); 2,25 (ЗН

СН,-С=С); 1,86-3,87 (1ЗН, и, ll K лопентенил-Н, морфолин), 15 173

Пример 57, "Н-ЯНР (CDC1 )Я:

7,18-7,53 (4Н, м, арил-Н), 7,00 (1Н, кв, J=С2 Гц, СН ) ; 4 83 (2Н, с, широк,, СН -7- кольцо), 1, 91-3, 87 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфолин-Н);

2,26 (3Н, д, .1 = E2 Гц, СН -С=С), Антагонистическое действие соединений формулы I, которые относятся к категории малотоксичных веществ, на активирующий тромбоциты фактор исследуют путем определения торможения агрегации тромбоцитов, Исследования в пробирке: торможение агРегации тРомбоцитов. 15 Соединение

Для определения антагонистическо" го действия исследуемых веществ на активирующий тромбоциты фактор в пробирке использовалась индуцированная активирующим тромбоциты фактором агрегация:человеческих тромбоцитов, Для получения богатой тромбоцитами плазмы брали кровь из незастойной вены посредством пластмассового шприца, в котором находится 3,8/"ный раствор цитрата натрия, Отношение раствора цитрата натрия и крови 1:9

После осторожного перемешивания цитратную кровь центрифугируют при

1200 об/мин в течение 20 мин, Определение агрегации тромбоцитов осуществлялось по способу Борн и Кросс, J,Physiol, 168, 178 (193), причем к богатой тромбоцитами плазме при постоянном перемешивании добавляется активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудителя агрегации, 8089 16

Для каждого исследуемого соединения применяемого в концентрациях

10 - 1О М, определяют тормозящее действие на индуцированную активиру. ющим тромбоциты фактором агрегацию тромбоцитов, Результаты, полученные при трех концентрациях, использовали ° для составления кривой действия/концен тра ции и определяли значение КТ < т.е. концентрация для достижения 503-ного торможения (агрегации), Результаты опыта следующие:

Значение КТвв, мкмоль/л

Исследуемое соединение добавлялось за 2-3 мин до возбуждения агрегации в объеме 10 мкл, В качестве растворителя использовали дистиллированную воду, ацетон и/или диметилсульфоксид, В контрольных опытах использовалось только соответствующее количество этих растворителей. После регистрации исходной абсорбции (2-3 мин) агрегация индуцировалась активирующим тромбоциты фактором (5 ° 10 ВМ), 1

Для определения эффективности исследуемых соединений использовали максимум первой волны агрегации. Индуцированная активирующим тромбоциты фактором максимальная степень абсорбции ("максимальная агрегация х 1003) исследовалась одновременно в контрольном опыте и использовалась в качестве 1003"ного значения, Альпразолам (известное)

Триазолам (извест" ное)

Соединения по примерам

2

4

7:, 8

11

12

13

Зз 4

17 I8

19

4о 20

21

22

23

24 м

26

27

28

29

50 30

31

32

33

36

37

42

0,5

1,2

2 5

3,0

0,3

4,0

4,0

0 3

3,0

3,0

0,3

0,2

: 2,0

0,3

0,5

0,4

0,3

3,3

0,4

1,8

2,7 t,0

2,0

0,7

1,2

1,2

4,8

0,4

0,5

0,5

1,7

3,6

1,0

1,2

1,3

0,8

1738089

Формула изобретения

Способ получения производных гетразепина общей формулы I

44

45 46

47

48

49

51

57

58

0,5

0 5

0,7

0,3

2,2

1,8

0,2

0,4

2,4

0,3

0,7

18 с 1-4 атомами углерода, или морфолинокарбонилом, если

Ry - водород, или R - тиазолин и тиазол, если К водород, или

R и R> вместе с азотом. образуют морфолин и пиперазин, неэамещен10 ные или одно- или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1"4 атомами углерода, R - фенил, замещенный галоидом, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где А— и

Ву

ИИ

В и Р. приконденсированное однократно ненасыщенное 5-, 6- или

7-членное кольцо, 0 или 1, группа С-R, где R - водород или метил, или азот," водород, неразветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или эамещенная гидроксильной группой или галбидом, циклопропил, неразветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид; одинаковы или различны и означают водород, фенил, ал-. кенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, неэамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, нитро-, амино- или .алкиламиногруппой

- rpe R, R, Х и и имеют укаэаннйе . значения .или его реакциоиноспособное проиэвод" ное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

40где R u R имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимости, переведением полученного соединения формулы I, где R - водород, в соединение, где R - незамещенный ал, кил или галоид, или переведением по" лученного соединения формулы I, где

R < - галоид, в соединение, где R<— алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диастереомеров, 1738089 о т„„, с

Rg

Ng

Формула

Положение группы

Получение по примеру

Пример

И(С2нэ-) 2

206-209

253-255

250"251

237-238

220-212

198

223-224

280

СНз ° — ъ о мР сн, 230-231

СНз

СНз

317-318

251-253

244-246

eãÍ

31

С2Н3

/ \ о к207-209

221-223 сн

267-268

СН

208

37

38

273

21 N (C2H5) 2

22 -М -СН сн

НО- (СН2) -N сн н

l l но-с-(Сн ) >-М г

СНэ

Снз . 11

î ð-с-(сн,1,-1 снз

СНз но-сн,— с — м

СН

Н !

Н М-СН - СН2-N2P H

;Н

34 О м-сО- сн;! 35 (М н5

36 ")-мн3

-МН-изо Сэн и(И СЭНТ)2

-инс(снэ) э снэ А

Снэ снэ A

СН, А

СН> А а. А

CH А

СЕ А

Сн> А

СНЗ л снэ Б сн Б

-ОСН Б

-ОСН А

CE А

Сн, А

СН-- Р

3 226-228

17380 9

1 Г (3 (4 (5

1 (6 7

Н

40 -к-(снi)z-NH сг 5

41 -NHC(CHg) g

166-167

278

4 осн

-к

ОСН

258

CHs Х=СН

СН A

270

ССНН3 сн

44 -N(CgHz)z

45 -Н(СН -CH=,CHz )z

224-226

Масло

А

Х=СН

М(сун7)2

Масло

А

Х=СН сн

CH Cl

Масло

240 С

47

242 С сн он А

Б

Х=СН

Начиная с

95 С разл.

55: -м о

СН3

56

Б

Х=СН

Начиная с

85 С разл.

Б х-с-сн

57

130-131

> -М 0

Б

Х=СН

СН

186

СН Б.

n=1

51

52

53

-N(CHz-СН=СН )

-N (Сн СН вЂ” СН )

-NL(CH.)7 Ц332

Н(СЗ 7) 2

-И(С Н )

И(СН CH=CHg)z

Сн А 3 х=сн сн 3 сн сн сн

33

3

22

Продолжение таблицы

Амари.

Масло

Масло

Масло

Масло

Начиная с

135 С разл.