Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается произв одных тианафтена, в частности получения -соединений общейф-лы 4 .лс AI s. где один из А и А2 - имидазолилметил илипиридилметил, в которых метил м.б, замещен С -С -алкилом или Cg-C10-арилом (он м.б. замещен С(. талкилом (или алкоксилом, или галогеном ), а другой из А и А2 - карбоксил , причем А находится в 5 или 6-м положении тианафтена , пунктирная линия - простая или двойная связь между положениями ; и 5 или 6 и 7 при условии, что, если А Ј находится в положении, то между fe - /v - 2 .«ks положениями 6 и 7 находится простая связь, или если АЈ находится в 6-м положении, то между положениями Ц и 5 находится простая связь,или их фармацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана Аг, Цель - .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А и Аг находятся группы В,, и из которых неили защищенная карбоксильная группа, а другая - ZP, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метилен, который м.б, замещен С -С -алкилом или арилом-С -С 0 (он м.б. замещен С (-С4 алкилом, -алкоксилом или галогеном ) , с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом , и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны-(в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в 5-10 раз в сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы. 3 табл. (О (О | со со оо 4 оо см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„ l7aeSe

А3.1 1л; 9

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028995/04 (22) 27,01.87 (31) 61-16501; 61 228769 ,(32) 28.01.86, 27,09,86 (33) Р (46) 07„06.92. Бюл, 21 (71) Санкио Компани Лимитед (1Р) (72) Ацусуке Терада, Есия Амения, Кейити Мацуда и Такаси Осима (1Р) (53) 547.738,07 (088.8) (56) Европейский патент Г 73663, кл, С 07 Р:401/06, 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИР ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАНАФТЕНА ИЛИ ИХ ФАРМЛЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕ (57) Изобретение касается производнйх тианафтена, в частности получения -соединений общей ф-лы .. 5

3 .О- А 2

1 $. 76 где один из А и А - имидазолилметил или пиридилметил, в которых метил м.б. замещен С1-С 1-алкилом или

Сб-С1 -арилом (он м.б. замещен С -С -.алкилом (или алкоксилом, или галогеном), а другой из А и А — карбоксил, причем А находится в 5-или 6-м положении тианафтена, пунктирная линия — простая или двойная связь между положениями . и 5 или

6 и 7 при условии, что, если А находится в 5-м положении, то между

Изобретение относится к способу получения новых производных тианаф(gl)s С 07 D,//А 61 К 31/38

7 в 409:06, 333:70, 233:56, 213:00) 2 положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А находится в 6-м положении, то между положениями 4 и

5 находится простая связь,или ихфар- . мацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана А<. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А1 и А < находятся группы

В < и В,одна из которых не- или защищенная карбоксильная группа, а другая — ZP, где P — реакционноспособная отщепляемая группа, 2 - метилен, который м.б, замещен С<-С -алкилом или арилом-С6-С,0 (он м,б. замещен

С -С -алкилом, -алкоксилом или галогеном), с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом, и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны (в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в

5-10 раз в. сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и .. простациклиновой синтетазы. 3 табл. тена или их фармацевтически приемлемых солей, которые проявляют способ25

В. 0,73.мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в

60 мл метиленхлорида и перемешивают

173984 ность ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови и ингибировать биосинтез тромбоксана А < (ТХА ).

Целью изобретения является разра5 ботка способа получения новых производных тианафтена, которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по действию дазоксибен

4-(2-(1-имидазолил) этоисибензойной кислоты.

П р и и е р 1, Метиловый эфир

4,5-дигидро-2(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

А, Добавляют 0,14 г боргидрида натрия к раствору 0,75 г метилового эфира 2-формил-4,5-дигидротианафтен-6"карбоновой кислоты в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при 3 С и перемешивают в течение

30 мин. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении.

Остаток экстрагируют водным этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Б, 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в

60 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 30 мин, В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 г, метилового эфира 4,5-дигидро-2.-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой .кислоты (получен аналогично описанному) в 40

10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затеи реакци- . онную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном дав- 45 пении, Остаток экстрагируют водным этилацетатом, экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают насухо при понижен- 50 ном давлении, получая 0,75 г метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты, 8 4 в течение 30 мин. В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметил тианафтен-6-карбонов и кислоты (получен аналогично описанному) в

10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью . насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшиеся сиропообразное вещество очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50:1:1 (по обьему) этилацетата, зтанола и триэтиламина, получая 0,21 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), 9, м.д,: 3,80 (3H, синглет); 5,22 (2Н, синглет).

Пример 2. Натриевая соль

4,5-дигидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты и ее гидрат, Метиловый эфир 4,5-дигидро-2-(1—

-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,2! r, приготовлен аналогично по примеру 1) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в водном этаноле„ Этанол отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха, Образовавшийся твердый остаток повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового.эфира, чтобы получить 0,12 г указанного в заголовке вещества в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ИКпоглощения (в масле Нуджол, торговый знак Мулл), „ .. 1650, 1550 см

Вычислено, /:. С 5 1,99, Н 3,79, N 9,33, S 10,68.

C,yH NzOgSN ° HzO

Найдено, I: С 52,11, Н 3,78, N 9,43, S 10,25.

Аморфное твердое вещество, полученное как описано выше, подвергают перекристаллизации из 803-ного (по обьему) водного метанолацетона, по1739848 лучая соответствующий ангидрид в виде светло-желтых иголок (т, пл, выше 300 С), Вычислено, Ъ: С 55,31, Н 3,93, N 9,92, S 11,36..

С qq11М ИгОг811а . Найдено, 3:, С 55,53, kl 3,9б, N1О,,О8,,S 11,24.

Пример 3, Метиловый эфир

4,5-дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил)-бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-дигидротианафте 1-6-карбоновой кислоты восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, затем вводят имидазолильную группу по методу, описанному в примере 1Б, Реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении., Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз . водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Образовавшееся сырое маслянистое вещество, полученное таким образом, подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Получают 0,21 г указанного в заголовке вещества.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), 3, м,д..: 3 79 (3Н, синглет),. 6,65 (2Н, синглет), Пример 4. Натриевая соль

4,5-.дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил) бензил)тианафтен-6-карбоновой кислоты, тригидрат.

Иетиловый эфир 4,5-дигидро-2- tamil tiara- (1-имидазолил) бензил) тианафтен-б-карбоновой кислоты (0,21 r, получен аналогично примеру 3) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в .водном этаноле. Этанол затем отгоняют при пониженном давлении, . Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха. Образовавшийся порошок повторно осаждают из смеси этанолдиэтиловый эфир, чтобы получить. 70 мг указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка, ИК-спектр поглощения (НуджолИулл),g д,ц, . 1690, 1460 см

Вычислено, 4: С 55,33; Н 5, 13;

Nб,,79; ;S..7, 77, 6

C !11l

» 2- (2-(2-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Проводят реакцию фриделя-Крафтса, используя 15,0 г метилового .эфира

4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты, 20,6 r хлорида алюминия и

8,3 мл бромацетилхлорида, Затеи ре. акционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч, Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным раО створом хлррида натрия, сушат над . безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенное кристаллическое вещество, содер-.

2»:жащее метиловый эфир 2-(2-бром-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты. Полученное таким образом неочищенное кристаллическое вещество растворяют в смеси 300 мл .

30 метанола и 150 мл тетрагидрофурана.

К полученному раствору добавляют .

18,4 r имидазола.и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, В конце этого периода реакционную

3» смесь концентрируют путем Выпаривания при,пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором би40 карбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива" ния при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хромато«» графической очистке на колонке с силикагелем,используя в качестве элю-. ента смесь 40:1:1 (по объему) этилацетата."этанола: триэтиламина, чтобы получить 20,16 г указанного соеди»О нения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д,: 3,85 (3Н,.синглет), 5,20 (2Н, синглет).

Б, Метиловый эфир 2- (2-(l"èìèäà»» залил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоно . вой кислоты.

Метиловый эфир 2-f2-(1-имидазо. лил)-1-оксоэтил 1-4,5-дигидротианаф1739848 тен-6-карбоновой кислоты (2,01 г, приготовлен аналогично описанному) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, получая 1,72 г спирта

Этот спирт растворяют в тетрагидрофуране, добавляют к образовавшемуся раствору при 3 С 0,30 г гидрида натри" и смесь перемешивают 1 ч при

50 С. Затем смесь охлаждают, давая ей выстояться при комнатной температуре. Добавляют в указанном порядке 1,7 мл дисульфида углерода и

1,76 мл метилиодида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, В конце этого периода реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 0,39 мл ледяной уксусной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с сили-. кагелем, используя смесь 8:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента; получают 1,03 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), в, м.д.: 2,40 (3Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), В, Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил) -1-метилтио(тиокарбонил) оксиэтил1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты (1,00 г приготовлен аналогично описанному на стадии Б). растворяют s смеси 15 мл тетрагидрофурана и.10 мл толуола, Y. раствору добавляют 1,0 мл гидрида трибутилолова в .присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 сут под атмосферой азота, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном.давлении, а раствор остатка в ацетонитриле промывают гексаном.

Затем ацетонитрил удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 30:1:1 (no объему) этилацетат .этанол:триэтиламин, чтобы получить J>51 r

5 указанного соединения в виде маслянистого вещества °

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,16 (2Н, триплет), 3,о0 (2Н, синглет), . 4,19 (2Н, триплет}, 7,42 (1Н, синглет).

Пример 6, Натриевая соль

2-(2-(1-имидазолил)этил)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, 15

Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил1-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты (0,45 г, приготовлен по примеру 5) гидролизуют гид рокс идом на трия по методике примера 2, 2О получая твердое вещество, которое повторно осаждают из метанола и диэтилового эфира, Получают 0,37 r указанного соединения в виде бес.цветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (НуджолМулл» макс 1630, 1560 см — 1. . Вычислено, 3: С 56,?5;. Н 4,42, N 9,45; S 10,82.

С q4H PzOz ВМа

Найдено, Ф: С 56,58; Н 4,70;

30 N 9 44 .S 10 59

Пример 7.. Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 1, 35 получают 0,20 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из

0,34 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, 40 м.д.: 3,77 (3Н, синглет); 5,20 (2H, синглет), Пример 8, Натриевая соль.

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)—

-метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагид.ро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,30 г, приготовлен по примеру 7) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, чтобы

Я получить 0,19 r указанного соединения в виде бесцветного, аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1560 см

Вычислено, 3: С 54,92; Н 46,09;

N 9,85; S 11,28.

С дH» NzOzSNa

Найдено, 1: С 54,68; Н 45,87; .:N 9,91; S 11,45, 9 17398

Пример 9, Метиловый эфир 2- .

-L2-(1-имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновой кислоты, А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 5А, получают 0,54 г укаэанного соединения в виде маслянистого вещества из

0,80 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ),о м.д: 3,74 (3Н, синглет); 5,22 (2Н, синглет), Б. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил1 -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 5Б,получают 0,42 г указанного соединения в виде масля нис тог о вещест ва из О, 54 г кетона, приготовленного, как описано выше на стадии А, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м.д.: 2,38 (3H, синглет); 3,77 (3Н, синглет), В. Метиаовый эфир 2-(2 †(1-имидаэолил)этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

0,41 г сложного ксантанового эфира (приготовлен, как описано выше на стадии Б) подвергают .свободнорадикальному восстановлению гидридом трибутилолова по примеру 5B, получал

0,28 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;: 3,18 (2Н, триплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,20 (2H, триплет). gg

Пример 10. 2-(2-(1-Имидазолил)этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновая кислота, гидрохлорид.

Раствор 0,25 г метилового эфира

2-(2-(1-имидазолил)этил .-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 9) в смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, и образовавшийся твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая

48 1О

0,19 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), никс 1720 см

Вычислено, 4: С 53, 76; Н 5,48;

8р96 S 10125 ° Cl 11 р33 °

С Н б NzOgS НС1

Найдено, 3: С 53,72; Н 5,73, N 9,01 S 9,95; Cl it 30, П р.и м е р 11. 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтен.

Используя методику по примеру 1, получают 0,39 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из

1,50 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-б-метоксикарбонилметилидентианафтен, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;; 3,68 (3Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 6,25 (1Н, синглет);

6,73 (1H, синглет).

Пример 12, Натриевая соль

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-б-карбоксиметилидентианафтена.

0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен, как в примере 11) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру. 2, чтобы получить твердое вещество, которое повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (НуджолМулл), ма кс: 1580 см

Вычислено, 3: С 56,75; Н .4,42;

И 9,45; S 10,82, С! q Р13 И202яыа

Найдено, 3: С 57,03, Н 4,18, N 9,40; S 11,08, Пример 13, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил тианафтен-6-карбоновой кислоты.

5 А. Метиловый эфир 4,5-дигидро-2— ((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-б-карбоновой кислоты.

Добавляют 12 мл 15 ь -мого (вес/

/объем) раствора бутиллития в гексаО не к раствору 2,17 мл 3-бромпиридина в 40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин, Затем по каплям добавляют раствор 2,5 г метиловоl о эфира

2-формил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (no 20 мл каждого), Затем смесь нагревают до

11 173 комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида нат-. рия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д:: 3,80 (3Н, синглет); 5,94 (1Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет), Б, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил) метил) тианафтен-6-карбоновой кислоты.

Восстанавливают 1,0 г метилового эфира 4,5-дигидро-2- ((гидрокси)(3-пиридил)метил)тианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано на стадии А в) растворе этанола в присутствии 3,48 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты над о

2,0 г катализатора — 10 вес.4 пал ладия на угле - и в атмосфере водорода. Когда восстановление завершено, то реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют выпарива-. нием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают водным раствором хлорида натрия, Затем ра створ сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют

,путем выпаривания при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 .(по объему) гексана и этилацегата, Получают 0,15 r указанного соединения в виде маслянис-. того вещества.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д : 3,71 (3Н, синглет); 4,08 (2Н, синглет), 6,44 (1Н синглет), Пример 14, .4,5,6,7-Тетрагидро-2- ((3-пиридил)метил)тианафтен

-б-карбоксилат, гидрохлорид., Иетиловый эфир 4,5,6 7-тетрагид ро-2- Ц3-пиридил) метил тианафтен-6 карбоновой кислоты (приготовлен, как

9848 12 описано в примере 13) (0,15 г) растворяют в смеси 2 мл концентрирован:ной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь на,гревают с обратным холодильником в. течение 9 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовав10 шийся остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира.

Получают О,1? г указанного соедине- ния в виде бесцветных иголок, плавящихся при 205-208 С.

Вычислено, Ф С 58 15 Н 5 21;

N 4,52; S 10,35; Cl 11,48.

С | H igNgOzS ° НС1

Найдено, Ф: С 57,89; Н 5,45, N 4,5О", S 10,41; Cl 11.,55. рр Пример 15, Метиловый эфир

2- Р-(1-имидазолил) винилен) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 212-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-.

-карбоновой кислоты (3,02 r, приготовлен по примеру 5A) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1, чтобы получить 0,87 r соответствующего спирта, Раствор этого спирта в

100 мл толуопа нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 0,59 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, В конце этого периода реакционную смесь выливают в на .сыщенный водный раствор бикарбоната

3$ натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при по40 ниженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

40: 1:1 (по объему) этилацетат : эта45 нол : триэтиламин, Получают 0,58 r указанного вещества в виде масла.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,79 (3H, синглет), 6,57,3 (6H, мультиплет);, 7 75 (1Н, SO синглет).

Пример 16, Натриевая соль

2-(2-(1-имидазолил)винилен)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2- 2-(1-имидазоу лил)винилен -4,5-дигидротианафтен-6-карбоноаой кислоты (0,38 г, приготовлен по примеру 15) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, и твердый продукт повторно осаждают

39848

13 17 из смеси этанола и диэтилового эфира, Получают 0,29 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), макс 1635, 1560 см

Вычислено, 4: С 57, 14; Н 3,77, N 9,52; S 10,89.

С1ФН r1 N202SNa

Найдено, 3: С 56,89; EI 3,88;

N 9,56; $ 11,21, Пример 17, Гидрохлорид 6-t4.,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен)карбоновой кислоты, Раствор 2,90 г метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен по примеру 7) в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток обрабатывают, получая неочищенное кристаллическое вещество, которое затем кристаллизуют из смеси

951 (по объему) водного этанола и ацетона, Получают 22,55 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 197-198 С, ИК-спектр поглощения (КВг), „,и, 1720 см

Вычислено, Ф: С 52,26; Н 5,06;

N 9,38; S 10,73, Cl 11,87, С и 1qN OgS ° HC1

Найдено, Ф: С 52, t5, Н 5,09;

N 9þ31; S 10р63; Cl 1i,77 °

Пример 18, Метиловый эфир

6,7-дигидро-2- (1-имидазолил)метил) тианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 0,78 мл тионилхлорида в

4 мл метиленхлорида добавляют к раствору 2,91 r имидазола в метиленхлориде, и смесь перемешивают в течение 30 мин, Раствор 0,96 г метилоВого эфира 6,7-дигидро-2-(гидроксиметил)тианафтен-5-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют после этого по каплям в первый ра створ, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при.комнатной тем-в пературе, после чего растворитель, удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия ° Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя смесь 20:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента. Получают 0,76 r указанного соединения.

Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, получая светло-желтые иголки плавящиео

t ся при 87-89 С, Пример 19, Натриевая соль

5- 16-дигидро-2- ((1-имидазолил)метил) тианафтен карбоновой кислоты, полугидрат.

Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-(1—

20 -имидазолилметил)тианафтен-5-карбоновой кислбты (приготовлен по примеру 18) (0,13 r) гидролизуют гидроксидом натрия B этаноле по традиционной методике. Этанол отгоняют д при пониженном давлении, а остаточную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и аце- . тона, получая 0,10 г указанного соединения в виде светло-зеленых иго лок, не плавящихся при 260 С, Вычислено, 3: С 53,60, Н 4, 15, N9,62,, S 11,01.

35 С 1> Н1< И О SNa 1/2Н20

Найдено, 1: С 53,77; Н 3,97;

N 9,19; S 11,01.

Пример 20, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазо4О лил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-1 (1-имидазолил)метил 1тианафтен-5-карбоновой кислоты (0,30 r, приготовлен > по примеру 18) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии

1,0 г катализатора - 10 вес.% палладия на угле - и 1 15 мл 1 н, водной соляной кислоты в атмосфере водо5О рода, В конце этого периода реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия, и затем смесь фильтруют.. фильтрат концентЫ рируют путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяют в этилацетате. Образовавшийся раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным лил)бензил тианафтен карбоновой кислрты, дигидрат.

Йспользуя методику по примеру 19, гид(ролизуют 0,15 гметилового э )ира 6,7- °, -дигидро-2- ((1-имидазолил)бензил} тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 22) гидроксидом натрия, и продукт повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл)

-1 3

15 макс:,1550 см

Вычислено, 4: С 57,86, Н 4,86, N7,,10,, S 8,13е

С)9Нi NzOzSNa. 2HzO

Найдено, 4: С 57,49, Н 4,11, 2О N 6,89, S 8,01.

Пример 24. Иетиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-1(3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты, A. Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Добавляют 12 мл 153-ного (вес/

/объем) раствора бутиллития в гексане к раствору 2,1.7 мл 3-бромпиридина в .40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Туда же по каплям добавляют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в смеси 20 мл

З диэтилового эфира и 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Затем его

4О экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлен2 и, 1

" Остаток подвергают очистке на хрома- 1 тографической колонке с силикагалем используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде светло-коричневого .

® маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д;: 3,74 (ЗН, синглет), 5,95 (1Н, синглет); 6,67 (1Н, синглет).

Б. Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил(тиенафтен-5-карбоновой кислоты.

Иетиловый эфир 6,7-дигидро-2-)"(гидрокси)(3-пиридил)метил тианаф15 1739848 16 сульфатом натрия, Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива- . ния при пониженном давлении, получая

0,12 r указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), о, м,д;: 3,70 (3Н, синглет), 5,14 (2Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет).

Л р и м е р 21, 6-(4,6,6,7-7етрагидро-2-1(1-имидааолил)метил)тианафтен)карбоноеап кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат.

Раствор 0,12 r метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2- ((1.-имидазолил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен .. no примеру 20) в 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 3 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, Остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 г указанного соединения в виде бесцветных чешуйчатых крис о таллов, плавящихся при 213-215 С, Вычислено, 3: С 51 48; Н 5,15;

N 9,23; S 10,57, Cl 11,69.

С (qH (4NzOpS ÍC1 1/4HqO

Найдено, /: С 51,17, Н 5,16, N 9,09; S 10,40, Cl 11,82.

Пример 22, Иетиловый эфир

6,7-дигидро-2-(альфа(1-имидазолил)бен зил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Раствор 1,22 мл тионилхлорида в

10 мл метиленхлорида добавляют к раствору 4,92 г имидазола в 20 мл метиленхлорида и, спустя 30 мин, по каплям добавляют туда раствор 11,67 г метилового эфира 2- ((гидрокси)(фенил)метил) тианафтен-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида s атмосфере азота, Через 10 мин реакционную смесь концентрируют и обрабатывают по примеру 18, Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 1,26 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д,: 3,77 (3Н синглет); 6,64 и

6,70 (каждый 1Н, оба синглеты) .

Пример 23, Натриевая соль . 5-(6,7-дигидро"2-(альфа(1-имидазоа т

1739848 !8 тен-5-карбоновой кислоты (1,0 г,при- готовлен аналогично описанному на стадии Р.) восстанавливают каталитически в присутствии 2 г палладия (10 вес.r) на угле и 3,48 мл 1 н. раствора соляной кислоты в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем обрабатывают по примеру 20, Продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексан-этилацетат, Получают 0,12 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д.: 3,71 (3Н, синглет); 4,03 (2Н, синглет); 6,47 (1Н, синглет). п р и M е р 25. 5-(2- ((3-Пиридил)метил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат, Раствор 0,12 г метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 24А) в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч.

В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха, Полученный остаток подвергают перекристаллизации из,смеси этанола и диэтилового эфира,, получая 0,10 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 227-229 С, Вычислено, 3: С 57,32, Н 5,29;

N 4,46, S 10,20; Cl 11,28.

С1 Н(МО Я НС1 ° 1/4Н О

Найдено, Ф: С 57,70; Н 5,38;

N 4,23, S 10,03; Cl 11,50.

Пример 26, Метиловый эфир . 2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 200 мг имидазола в 4 мл, диметилформамида по каплям добавляют к суспензии 70 мг гидрида натрия (в виде 553-ной (по весу) суспензии в минеральном масле) в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 15 мин, (туда же по каплям добавляют раствор

0,19 r метилового эфира 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в 4 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом и пере ешивают в течение 1 ч1 Затем смесь кстрагируют этилацетатом. Экстракт орошо промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

10:1:1 этилацетат : этанол.: триэтиламин, Получают 90 мг указанного соединения в виде светло-коричневого

15 маслянистого вещества.

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), g, и, д,: 3,80 (3Н, синглет); 6,56 (1H синглет), Пример 27, Натриевая соль

5-(2-(2- (1-имидаа длил) атил(-б, 7 дигидротианафтен карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 19, гидролизуют 30 мг метилового эфира

2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 26) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтило. вого эфира. Получают 20 мг указанного

3Q соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 180-183 С (с разложением), Пример 28, 4,5,6,7-Тетрагидро-(2-(1-имидазоил)метил)-5-метоксикарбонилметилидентианафтен, Используя методику по примеру 18, получают 0,29 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,24 г 4,5,6,7-тет4О рагидро-2-гидроксиметил-5-метоксикарбонилметилидентианафтена, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м,д.: 3, 71 (3Н, синглет); 5,16 .(2Н, синглет); 6,24 (1Н, синглет);

6,70 (1H, синглет), Пример 29, Натриевая соль (2-(1-имидазолил)метил (-5-карбоксиметилидентианафтена, Используя методику по примеру 19, гидО ролируют 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазоил)метигД-5-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен по примеру 28) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового

55 эфира, Получают 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого порошка, плавящегося при 233-235 С (с о разложением), 30

19 173984

Пример 30. Метиловый эфир

2- (1-(l-имидазолил)-2,2-диметилпропил1-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 22, получают 0,95 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,05 г метилового эфира 2-(2 2-диметил-1-гидроксипроУ

t0 пил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 8, м.д,: 1>06 (9Н, синглет); 3,80 (3Н, синглет); 6,91 (1Н, синглет), \ I5

Пример 31, Натриевая соль

5-(6,7-дигидро-2-(1-(1-имидазолил)-2,2-диметилпропил) тианафтен) карбоновой кислоты, 3/2 гидрат.

Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,95 г метилового эфира

2- 11- (1-имидазолил) -2,2-диметилпропил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,71 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1620, 1560 см

Вычислено, .: С 55,88; Н 6,07;

N 7,67,. S 8,77.

С11Í <,NzOzSNa - 3/2Н О

Найдено, 3: С 55,56, Н 5,76;

N 7,24; S 8,62.

Пример 32. Метиловый эфир 35

6,7-дигидро-2-1(циклогексил)(1-имидазолил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 22, получают 0,41 г указанного соедине- 40 ния в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,42 г метилового эфира 6,7-дигидро-2- ((циклогексил)(гидрокси)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлена по при- 45 меру 25), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д,: 3,77 (3Н, синглет), Пример 33, Натриевая соль б-(6,7"дигидро-2-((циклогексип)(1- $0

-имидааолил)метил1тианафтен)карбоновой кислоты, 3/2 гидрат.

Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,41 r метилового эфира

6, /.-дигидро-2" ((циклогексил)(1-ими- у дазолил)метил тианафтен-5- карбоновой кислоты (получена по примеру 32), . и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, Полу8 20 чают 0,25 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1625, 1560 см

Вычислено,

cgqHz< NzozsNa ° 3/2н о

Найдено, : С 58,39; Н 6,19;

N 6,92ф S 8,31.

Пример 34, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-((циклогексил) (1-имида