Способ получения производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2, 1- @ )тиазола

Способ получения производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2, 1- @ )тиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено(3 ,4 :4,5)имидазо(2,)тиазола ф-лы Изобретение относится к способу получения новых производных тиено-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧБСНИХ

РЕСПУБЛИК

R1 соотг, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТИРЫТИЯМ

ПРИ ГНКТ СССР (21) 4742029/04 (22) 08.09Ë9 (31) А 2202/88 (32) 08.09.88 (33) AT (46) 07,06.92. Бюл. V 21

{71) Хемиш Фармацойтише Форшунгсгезельшафт мЬХ (AT)

{72) Дитер Биндер, Франц Ровенски и Хуберт Петер Фербер (AT) (53) 547 .735 785.5 789 .6,07(088 .8) (56) Патентная заявка Великобритании

tI 2200116, кл. С 07 D 513/02, опубл. 27.07.88.

Патент Ивейцарии Р 621126, С 07 9 513/04, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНО(3 .,4 .4,5)ИИИДАЗО(2,1-Ь)ТИАЗОЛР (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

/ !, к получению производных тиено(3,4

:4,5)имидазо(2,1-Ь)тиазола ф-лы

ИзоЬретение относится к спосоЬу

lt получения новых производных тиено(3,4 :4,5)имидазо(2,1-Ь)тиазола, обладающих свойством стимулирования иммуносистемы, 1

Указанное свойство предполагает возмон<ность использования новых соединений в качестве лекарственных средств в медицине.

Известна 3--(и-хлорфенил)-тиазоло(3,2-а)бензимидазол 2-уксусная ки"

„„Я0„„1739851 (51)5 С 07 D 513/14//A 61 К 31/425

1 где К1 — галоген; К - Н или С1-С4.алкил, обладающим свойством стимулирования иммуносистемы. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут циклизацией алкилового эфира 4-(4галоидфенил)-4-оксо-3-(1Н-тиено(3-,4Ь)имидазол-2-ил -тиобутановой кислоты в присутствии водоотнимающего агента и оЬразующийся целевой продукт, где Š— С -С4-алкил, в случае необходимости подвергают щелочному омылению с получением целевого продукта, где R< — 11. 2 з.п. Ф-лы, 1 табл. слота, обладающая иммуномодулирующи- ми свойствами.

Цель изоЬретения -. получение новых производных тиено(3,4 :4,5)имидазо(2,1-Ь)тиазола, которые оЬладают улучшенным по сравнению с уровнем техники фармакологическим действием.

Эта цель достигается основанным на известной реакции получения конденсированного тиазольного цикла циклизацией и дегидратацией способом получения новых соединений Формулы

1739351

Ю (-OOR где R, — гелоген; водород или заключающийся е том формулы

С1 -С -алкил, что соединение.

®

t-OOR где Е имеет указанное значение;

R — С -С -алкил 2. 1 4

У циклизуют в присутствии водоотнимающего реагента, после чего при известных условиях таким образом полученное соединение ФоРмулы I, где Р. — С -С алкил, омыляют, щелочью до соединения формулы (I), где 11 — водород.

С -С -алкил обозначает линейные или Разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1-4 С-атомами, как, например, метил, этил, пропил, изо- ЗО пропил, бутил, изобутил, трет-бутил.

Галоген обозначает хлор, бром или фтор. Предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, в кото- З ром Г обозначает хлор, à R обозначает водород или метил.

Особенно предпочтительными индивидуальными соединениями являются следующие: метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)" 4Q тиено(3,4 :4,5)-имидаэо(2,1-Ь)тиазол-2-уксусной кислоты, 3-(4-хлорфенил)тиено(3,4 :4,5)имидазо(2,1-Ь)тиазол-2-уксусная кислота.

0 качестве водоотнимающего реаген- 4 та при циклизации соединений формулы (II) предпочтительно применяют хлорокись фосфора, который одновременно можно применять в качестве растворителя. Температура циклизации может составлять примерно 60- 1100Ñ. Лучше всего циклизовать при температуре ки« пения с обратным холодильником. Время реакции составляет в зависимости от температуры и циклизующего средства примерно от 5 мин до 4 ч, предпочтительHO 5-30 мин. Обработку реакционной смеси осуществляют такими методами очистки, как перекристаллизация, экстракция, колоночная хроматография и другие. Предпочтительно осуществляют экстракцию с помощью этилацетата после дистиллятивного удаления избыточного оксихлорида фосфора и нейтрализации полученного раствора.

При известных;: условиях сложные эфиры формулы (Т) путем кипячения с основаниями с эквивалентными количествами растворов гидроокиси щелочного металла в течение времени от

5 мин до 1 ч и при добавке агента растворения, как метанол, можно омы.лять с почти количественным выходом до соединений формулы (Х), где R — водород. Омыление осуществляют т.-.м, что сложный эфир суспендируют в меL таноле, смешивают с эквивалентным количеством разбавленного раствора гидроокиси натрия и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5-25 мин.

Соединения общей формулы (II) можно синтезировать, исходя иэ известных соединений формул (III), согласно следующей реакционной схеме:

О

СООТГ.2

$- $+ О Д

C00Rg

R1 ВГ

tY

R 1

/ Н м ОООЙ, Новые соединения фырмулы (I) и их фармацевтически применимые соли в ин-витро-моделях обладают превосход" ным стимулированием иммуносистемы.

Это стимулирование иммуносистемы можно обнаружить благодаря измерению противоспалительной активности тест" веществ в тесте с дополнительно индуцированными крысами, больными полиартритом.

В этой тест-системе сравнивают противоспалительное действие вещества соединение А с 3-(4-хлорфенил)тиазоло(3,2-а)бензимидазол-2-уксусной кислотой(тиломизол). Испытания

1739851

Соединения Формулы (I) могут применяться индивидуально или в сочетании с другими Фармацевтическими активными веществами, причем содержа" ние соединений Формулы (I) составляет 0,1-993. Фармацевтически.активные соединения находятся в смеси с пригодными инертными вспомогательными вецествами и/или носителями или разЬавителями, например, Фармацевтически безопасные растворители, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, .крахма.лы, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоль, вазе лины и тому подобные. Фармацевтические препараты могут быть в твердой. форме, например в виде таблеток, драже, свечей, капсул и т ° и., в полутвердой форме, например в виде мазей, или в жидкой форМе, например в виде растворов, суспенэий или эмульсий.

При известных условиях они стерилизуются и содержат вспомогательные

55 . вещества, как консерванты, стабилизаторы, или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и т,д, 40 иллюстрирует пример 3. Из этого сравнения видно, что предлагаемое соединение превосходит тиломизол.

На основании этих фармакологичес5 ких свойств, новые соединения можно применять в качестве медикамента индивидуально или в смеси с другими биологически активными веществами в форме галеновых композиций при лечении заболеваний, которые вызываются дефектной иммуносистемой, например рак или ревматический артрит.

Соединения формулы (Е) предназначены для применения людям и могут I5 вводиться орально или парентерально. Предпочтительно они вводятся орально, причем суточная доза состав, ляет примерно 0,1-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,2-20 мг/кг ве- 20 са тела. Лечащий врач в зависимости от общего состояния и возраста пациента, соответствующего вещества формулы (I), рода болезни и рода формулирования, может предписать также дозы выше или ниже.

В случае, если получаемые по изобретению вещества применяют для профилактики, то дозы выбирают мобильно примерно в тех же рамках, как и в 30 случае лечения. В случае профилактики предпочтительно оральное введение.

В особенности фармацевтические препараты могут содержать предлагаемые соединения в комбинации с другими терапевтически ценными веществами. /

Предлагамые соединения можно вводить вместе с укаэанными вспомогательными веществами и/или носителями или раэбавителями в комбинированные препараты.

Пример 1. Метиловый эфир 3(4-хлорфенил)-тиено(3,4 :4,5)-имидазо(2,1-Ь)тиазол-2-уксусной. кислоты .

8,00 г (17,3 ммоль) гидробромида метилового эфира 4-(4-хлорфенил)-4-оксо-3-(1Н-тиено(3,4-Ь)имидазол-.2-ил)тио-бутановой кислоты суспендируют в

75 мл окситрихлорида фосфора и кипятят 10 мин. Избыточный окситрихлорид Фосфора отгоняют и остаток нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Затем экстрагируют трижды в целом 500 мл этилацетата.

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток перекристаллизуют из ацетона. Выход 2,00 г (31,8% от теории). Т.пл. 188-190 С (ацетон) Н-ЯМР: (ДМСО): дельта (ppm): 7,68 (синглет, 4Н, Ph-Н); 7,22, 7,19; 6,54; 6,51 (AO, 2H, Th-H);

3,С! (синглет; 2Н, -CHZ-CОО-); 3,67 (синглет, 3Н, -СООСН ).

Исходный материал можно получить следующим образом.

Метиловый эфир 3-бром-4-(4-хлорФенил)-4-оксо-бутановой кислоты. 50,0 г (0,221 моль) метилового эфира 4-(4-хлорфенил)-4-оксобутановой кислоты растворяют в 250 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют три капли раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте. При перемешивании прикапывают 35,3 r (0,221 моль) брома так,чтобы в реакционной смеси не могло образовываться никакого заметного коричневого окрашивания.

По окончании добавления дополнительно перемешивают еще 15 мин. После этого ледяную уксусную кислоту отгоняют.

Остаток нейтрализуют с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют трижды в целом

600 мл метиленхлорида. Объединенные органические Фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают (67,2 желтого масла). Растирают с метанолом и перекристаллизуат

1739051 (il

) COO 2 г

4S из метанола. Выход: 65,2 г бесцветных кристаллов (97 от теории).

T.ïë. 48-49 С (метанол).

Гидробромид метилового эфира 4(4-хлорфенил)-4-оксо-3-(ii)-тиено(3,4-Ь)имидазол-2-ил)тио-бутановой кислоты. 4,00 г (25,6 ммоль) 1,3-дигидро-тиено(3,4-b)-имидазол-2-тиона и 7,11 г (23,3 ммоль) метилового эфира 3-бром-4-(4-хлорфенил)-4 оксобутоновой кислоты растворяют в 100 мл абсолютного метанола и кипятят с обратным холодильником в течение

l,5 ч. Затем раствор смешивают примерно с 1 г активного угля, отфильтровывают и выпаривают. Полученный остаток настаивают с диэтиловым эфиром. Выход: 9,10 г бежевого цвета, кристаллов (84,63от теории). T.ïë.

180-185 С, разложение (ацетон).

Пример 2, 3-(4-Хлорфенил)тиено(3,4 :4,5)имидазо(2,2-Ь)тиазол2-уксусная кислота.

2 00 г (5,51 ммоль) метилового

У ( эфира 3- (4-хлорфенил) -тиено (3, 4

: 4, 5) имидазо (2, 1-b) тиазол-2-уксусной кислоты суспендируют в 20 мл метанола, смешивают с 3 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. Реакционную смесь концентрируют примерно до объема 10 мл и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившийся продукт отсасывают, промывают трижды дистиллированной водой и перекристаллизуют из метанола.

Выход 1,50 г бесцветных кристаллов (78 от теории).

T.пл. 200-210 С, разложение (ме" танол). Н-ЯИР (ДИСО), дельта (ppm): 0,87 (синглет, уширенный, 1Н, -СООН), 7,72 (синглет, М, Ph=H); 7,42; 7,39;

6,77; 6,74 (AD, 2H, Th-Н); 3,83 (синглет, 2Н, -СП -СОО-).

Пример 3. Исследование иммуномодулирующего действия в тесте с дополнительно индуцированными, больными полиартритом крысами.

Фармакологическое действие 3-(4хлорфенил)-тиено(3,4 :4,5)имидазо-. (2,1-Ь)тиазол-2-уксусной кислоты (соединение А) измеряют по сравнению с 3-(4-хлорфенил)-тиазоло(3,2-а)бензимидазол-2"уксусной кислоты (тиломизол, соединение В) в тесте с дополни- тельно индуцированными, больными полиартритом крысами.

В этом тесте самкам крыс Lewis которые обладают врожденным иммунным дефектом, вводят испытуемые соедине5 ния ежедневно через промежуток времени 16 дней интра перитонально в концентрации 10 мг/кг веса тела. На вещество используют по 6 животных.

В качестве контроля служат животные, 1ð которые получают 0,53 карбоксиметилцеллюлозы вместо биологически активного вещества. В день 0 (т.е. день до начала введения испытуемых веществ) каждому подопытному животному инъекцируют О, 75 мг Hyuobac ter ium butyr iсшп в 0,1 мл Freudschen добавки подподошвенно в правую лапу. С 11-14 дня в левой лапе, в которую не было ничего инъекцировано, приходят ко вто20 ричной реакции, которая выражается в опухании лапы. Так как это опухание вызывается иммунной реакцией, то веществ, которые снижают эту генетически обусловленную и патологическую

25 иммунореакцию, обозначают как иммуномодуляторы. Величина опухания измеряется ежедневно плетизмометрически, Результаты этих опытов представлены в таблице.

Как видно из таблицы, только соединение (A) во все исследованные моменты времени подавляет уменьшающуюся до иммунореакции вторичную реак-. цию.

Формула изобретения

1. Способ получения .производных тиено(3,4 :4,5)имидазо(2,1-Ь)тиазо40 ла общей формулы где R< — галоген;

R — водород или С -С<-алкил, отличающийся тем, что сое.динение общей формулы

Контроль 0,54

КИЦ

Объем лап, мл тиломизол

10 мг/кг интра - перитонально

Соединение А

l0 мг/кг интраперитонально

День

0,394-0,02

0,38+0,02

0,39Ф0,02

0,39 -0,01

0,44+0,02

0,46+0,03

0,53+0,05

* — заметный подъем;

** — заметный спад °

У

КИЦ - карбоксиметилцеллюлоза, Составитель А. Орлов

Техред Л, Олийнык

Редактор С.Патрушева

Корректор И.Самборская

Заказ 2012 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Производственно-издатсльский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101 где- R имеет указанное значение;

К - С1-t;<-алкил, подвергают циклизации в присутствии водоотнимающего агента и образующий" ся целевой продукт, где R 2 — С1-С алкил, в случае необходимости, подвергают щелочному омылению с получением целевого продукта где К2 - водород.

2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что циклиэацию ведут при температуре кипения с обратО 0,394 0,02

11 0,41+0,02

12 0,4120;03

13 0,4 14-0,02

14 0,47+0,07

16 0,504.0,05

39851

10 ным холодильником в среде хлорокиси фосфора в качестве растворителя и водоотнимающего агента в течение

10 мин.

3. Способ по и. l, о т л и ч аю шийся тем, что щелочное омыление ведут при температуре кипения с обратным холодильником в среде метанола с помощью эквивалентного количества разбавленного раствора гидроокиси натрия в течение 15 мин.

0,394.0,02

0 454-0,02

0,46 .О, 02

0,451-0, 02»

0,45+0, 01