Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
Патент 1746882
Авторы
Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается фенилалкиламинов, в частности получения соединений общейф-лы CeH6-CH2-chri-NHR2, -нилиизо-С2-Св-алкил, фенил-С7 -Сю-алкил, цикло-Сз-Св-алкил, фенил; Ra - нили изонизший алкил, низшие галогеналкил, гидроксиалкил, С1-С4-алкоксипропилфенил, Сз-Сациклоалкил, причем RI и R2 совместно содержат Cs-Cn, а когда Rt-этил, то R2 f иэобутилу, обладающих антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина ф-лы NH2-R2 с кетоном ф-лы CeH6-CH2-CRi 0 с последующим водородным восстановлением с присутствии Pd или Nl-Ренея или с использованием для гидрирования комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармакологически приемлемой соли. Новые вещества малотоксичны и в сравнении с известными проявляют высокую активность без ингибирования моноаминооксидазы. 11 табл. СП С
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4355858/04 (86) PCT/HU 87/00040 (25 09 8Л (22) 24.05.88 (31) 4101/86 (32) 25.09.86 (33) HU (46) 07.07.92. Бюл. N. 25 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT (HU) (72) Йожеф Кнолл, Антал Шимаи, Ева Синньеи, Ева Шофмаи, Золитан Терек, Карой
Можолитш и Янош Бергманн (HU) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент США N- 3117160, кл. 260-570, опублик., 1964.
Патент США М 3485926. кл. 424-330, опублик, 1969.
Патент США М 4025624, кл. А 61 К 31/17, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается фенилалкиламинов, в частности получения соединений обИзобретение относится к способу получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей; новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известно, что наиболее. важный зависящий от дозы эффект оказывающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся к классу фенилалкиламимов (например, эндогенных фенилэтиламима и тирамина), заключается в выделении катехоламинов (в первую очередь норадремалина) из плазматических запасов нейро,,5U,, 1746882 АЗ (s1)5 С 07 С 211/27//А 61 К 31/17
2 щей ф-лы С6НБ-СН2-CHR1-йНВг, где R1 — нили изо-C2 — Сз-алкил, фенил-С7 С1о-алкил, цикло-СЗ-Cs-алкил, фенил; Rz — н- или изонизший алкил, низшие галогеналкил, гидроксиалкил, С1-С 1-алкоксипропилфенил, Сз-.-Свциклоалкил, причем R1 и Rz совместно содержат С5-С13, а.когда R1-атил, то Rg Ф иэо--: бутилу, обладающих антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более ак-., тивных и малотоксичных веществ укаэанного. класса, Синтез ведут реакцией амина ф-лы NHp — Я2 с кетоном ф-лы СвНв-СН2-CR1
=О с последующим водородным восстановлением с присутствии Pd или NI-Рейея или с использованием для гидрирования комплексного гидрида металла; дитионита натрия или амальгамы алюминия. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармакологически приемлемой соли. Новые вещества малотоксичны и в сравнении с известными проявляют высокую активность без ингибирования моноаминооксидаэы. 11 табл. нов. АналогичныМи свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, амфетамин и метамфетамин).
Эффект выделения норадреналина и (в.зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, серотонина) по метаболическим причинам является сильным и долго действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует ней.роннре поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямого действия,, однако этот эффект в in vivo условиях полностью подавляется выделением норадреналина.
1746882
30
Rl !
© сн;с=о
Й! 40
Известны производные фенилалкиламинов, обладающие способностью ингибировать поглощение тирамина.
Недостатком этих соединений является отсутствие селективности и способность ин гибировать моноаминооксидазы (MAO), Цель изобретения — получение новых производных фенилалкиламинов — малотоксичных соединений, проявляющих высокое антидепрессивное действие, но при этом селективных, не проявляющих способность ингибировать MAO.
Поставленная цель достигается тем, что при способе получения фенилалкиламинов общей формулы где R> — алкил с прямой или разветвленной цепью С2-Сs, фенилалкил С7-С1о, циклоалкил Сз-Св, фенил;
Rz — низший алкил с прямой или разветвленной цепью, низший алкил. замещенный атомом галогена, .гидроксилом, алкоксигруппой С1-С4, алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоалкил Сз Св, при условии, что группы й1 и йг совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода, и s том случае,,когда В1 обозначает этил, й2 не может обозначать иэобутил, или фармакологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулы
HgN — Rz (П) подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы где Ri u Rz имеют указанные значения, с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля
Ренея или с использованием комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.
Пример 1. В раствор 16,2 г (0.1 моль) бензилпропилкетона в 200 мл метанола добавляют 23,6 г(0,4 моль) изопропиламина и
6 r 5$-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора и реакционную смесь подвергают гидрогенизации под давлением 7-10 атм с одновременным встряхиванием, После поглощения расчетного количества водорода реакционную смесь
55 фильтруют. фильтрат выпаривают и остаток растворяют в этаноле. содержащем соля-. ную кислоту, Смесь выпаривают. Полученный в остатке N-изопропил-1-фенил2-пентиламингидрохлорид можно очистить перекристаллизацией, Т.пл. 136-139 С.
Пример 2. В раствор 16 2 г (0 1 моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола до- . бавляют раствор 7,5 r (0,1 моль) 3-пропаноламина в 20 мл метанола. Смесь оставляют стоять, после чего в нее добавляют 1,9 г боргидрида натрия, реакционной смеси вновь дают постоять, после. чего выпаривают. Полученный в остатке сырой N-(3-оксипp0flpIll)-1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 0,5 мм рт,ст. 100 — 110 С, пр = 1,5173.
Раствор указанного основания в диэтиловом эфире подкисляют до величины рН, равной 2, добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты Выпавший в осадок оксалат отфильтровывают и сушат. Т.пл, 144146 С (этилацетат).
Пример 3. В раствор 19,62 г (0,1 моль) деэоксибензоина в 130 мл метанола добавляют 7,8 г (0,13 моль) н-пропиламина и после выдержки в спокойном состоянии в течение нескольких часов добавляют 3,78 г (0,1 моль боргидрида натрия). Реакционной смеси дают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом, Бензольный раствор подкисляют 10 -ной соляной кислотой с одновременным перемешиванием. Выпавший в осадок кристаллический N-пропил-1,2-дифенилэтиламингидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т:пл. 229-231 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 4, 11,0 r(0,068 моль) бензилпропилкетона растворяют в 110 мл бенэола, после чего в раствор добавляют 8,0 r (0,135 моль) н-пропиламина и 22,6 г (0,2 моль) безводного хлорида кальция, Реакционную смесь перемешивают при 40-50 С в течение
6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин растворяют в 120 мл метанола, после чего в расгвор добавляют 6.4 г (0,17 моль) боргидрида натрия. Реакционной смеси дают постоять. после чего ее выливают в 500 мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый раэ по 100 мл бензола. Бензольный раствор сушат и выпаривают. Сырой N-пропил-1-фенил-2-пентиламин, полученный таким образом очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112120"С, пр - 1,5030.
1746882
Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола, содержащего соляную кислоту, Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат, T.пл. 122-124 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
ll p и м е р 5, 14,82 r (0,1 моль) бензилэтилкетона растворяют в 100 мл 96%-ного этанола. К раствору добавляют 12,12 г (0,1 моль) 2-фенилэтиламина, смесь перемешивают полчаса, после чего добавляют при перемешивании 3,5 r фольги амальгамированного алюминия. Реакционную смесь перемешивают при 55. С в течение 20 ч, профильтровывают и выпаривают, Полученный таким образом сырой N-(2-фенилэтил)1-фенил-2-бутиламин очищают дистилляцией в вакууме. Т,кип, 171 — 173 С/1 мм Hg, np = 1,5471.
14,5 г указанного основания растворяют в 14,5 мл безводного этанола и раствор подкисляют до рН 2 добавлением этанола. содержащего соляную кислоту. К очищенному раствору добавляют порциями 800 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. T.пл. 127 — 131 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 6, В раствор 21,03 г (0,1 моль}
1,3-дифенилацетона в 140 мл 96%-ного этанола добавляют 11,8 г (0,2 моль) н-пропиламина, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего в нее добавляют 3,5 г амальгамированной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 55 С в . течение 20 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле и подкисляют при перемешивании 10%-ной соляной кислотой. Выйавший в осадок кристаллический
N-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидрохлорид отфильтровывают и выпаривают, Т.пл. 174-176 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 7. В раствор 29,6 г (0,2 моль) бензилэтилкетона в 200 мл 96%-ного этанола добавляют 34 мл (0,5 моль) пропиламина. смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавляют в нее 6,75 r амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 55 С в течение 5 ч, после чего в нее при перемешивании добавляют 60 мл 40%-ного раствора гидрата окиси натрия, Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидрата окиси натрия, подвергают экстракционной обработке бензолом, бенэольный раствор сушат и выпаривают. Остаточный
N-пропил-1-фенил-2-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. T.êèï. 84 — 88 С пои остаточном давлении 0,5 мм рт.ст., np г
-1,4956, Указанное основание растворяют в диэтиловом растворе и раствор подкисляют добавлением этанола. содержащего соляную кислоту, Выпавший в осадок кристалли10 .ческий гидрохлорид отфильтровывают и сушат. T.пл. 98-100 С (этилацетат).
Пример 8. 2,45 г (0,077 моль) сложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила растворяют в 4,551 г (0,077 моль) н-пропиламина.
15 Реакция в смеси при 160-170 С протекает в течение 7 ч, После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промывают водой. Бензол ную фазу встряхивают с 10%-ным раствором уксусной кислоты. Ук20 суснокислый:раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившееся масло встряхивают с бенэолом. После высушивания, фильтрации и выпаривания получают 0,68 r N-и ропил-1-фенил-225 пентиламина.
Пример 9. Смесь 5 г й-(3-гидроксипропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученного по примеру 2) и 20 мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до ки30 пения в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируют каждый раз по 25 мл бензола.
Полученный таким образом сырой N-(3бромпропил)-1-фенил-2-пропиламингидро35 бромид очищают рекристаллизацией из этилацетата, Т.пл. 94-96 С.
Пример 10. Восстановление бензилпропилкетона дитионатом натрия.
16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона
40 растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 11,8 r (0,2 моль) н-пропиламина.
Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при 25 С, затем добавляют
21,17 г (0,252 моль) бикарбоната натрия.
45 Смесь перемешивают 2 ч .при 110 С. flo окончании реакции смесь выливают на 1 л воды и подщелачивают 40%-ной щелочью натрия. Выделившееся мелко экстрагируют бензолом, высушивают и концентрируют.
50 Остаток дистиллируют и получают 12,9 г (63%) основного дистиллята с т.кип. 112120 С при 7 мм рт.ст., пр = 1,5030.
Пример ы 11-16, Следующие, указанные в табл.1 соединения получают аналогич55 но примерам 1-10.
Приготовление фармацевтических композиций, включающих в себя в качестве активнодействующего вещества соединение общей формулы (I). В качестве активнодействующего вещества используют продукт
1746882 примера 4, но может быть использовано любое другое соединение общей формулы (1), Пример 17. Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию, состав которой приведен в табл.2, 5
Капсулы готовят следующий образом (в общей сложности 1000 капсул). 30,0 г активнодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67,0 г кукурузного крахмала, 50 г продукта Avicel и 50 глактозы. Гомогенную 10 порошкообразную смесь гранулируют с использованием спиртового раствора поливинилпирролидона на сите М 18, сушат иповторно гранулируют на сите hL 24, После повторного гранулирования добавляют 15 тальк и приготовленными таким образом гранулами заполняют капсулы "Suap fit М 1" либо вручную, либо с помощью машины.
Приготовленные гранулы освобождают от пыли, полируют и упаковывают. 20
Пример 18. Готовят суппозитории состава, приведенного в табл,3.
Суппозитории готовят следующим образом (в общей сложности 1000 суппозиториев). 2975 г продукта "Мазза Estarinum С" 25 отвешивают в дипликатор, температуру которого поддерживают на уровне 39-40 С, и плавят. В расплавленную массу для суппозиториев добавляют 25 г активнодействующего вещества и ее перемешивают до 30 полного растворения (приблизительно в течение 5-10 мин), Иэ этого расплава отливают суппозитории весом по 3,0 г, После охлаждения удаляют избыток суппозиторной массы. Готовые к применению суппози- 35 тории извлекают и упаковывают. Adeps
solidus hastfett DAB (фирма "Динамит Нобель" ).
Пример 19, Готовят драже (пилюли с покрытием) состава, приведенного в табл.4, 40
Сердцевину драже готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу гомогенизируют. Продукт "Luviscol и стеарин растворяют в изопропаноле. Гомогенную 45 порошкообразную смесь гранулируют с использованием изопропанолового раствора.
Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите М 16. Добавляют продукт "Avicel" и тальк и гомогенизируют смесь. Сердцевину 50 драже готовят с применением выпуклой го. ловки диаметром 10 мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием слоя сиропа или пленки по известным методам. 55
Пример 20. Готовят таблетки состава, привеДенного в табл.5.
Таблетки готовят следующим образом.
Активнодействующее вещество. кукуруз. ный крахмал и лактоэу просеивают и гомогениэируют, после чего смесь гранулируют с использованием примерно 5ь-ного вод-. ного раствора желатины, Гранулы сушат до остаточного влагосодержания 2 и повторно гранулируют на сите N 18. К этим гранулам как к внешней фазе добавляют оставшуюся часть кукурузного крахмала, тальк и стеарат магния и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением формы диаметром 8 мм.
Пример 21. Рецептура для инъекций: й-пропил-1-фенил-2-пенталамингидрохлорид 30 мг; хлористый натрий 8,9 мг; раствор гидроокиси аммиака концентрации 1.7 до рН 3,0 — 8,0; дистиллированная вода до 1.00 мл на одну дозу инъекции, Биологические примеры.
Определение эффекта выделения норадреналина in vlvo на кошках.
Состояние мигательной перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение фенилэтиамина инициирует сокращение мигательной перепонки, которое по своей природе носит временный характер. Однако амфетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы (I) не вызывают сокращения перепонки.
Определение психостимулирующего эффекта на крысах.
Модифицированное прыжковое испытание.
В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы, Соединения общей формулы (I) улучшают характеристики в дозировке 0,5--15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, предлагаемые соединения свободны от ухудшающего эффекта. который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы (дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие).
Испытание с челночной камерой.
В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выра1746882
10 ботке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения, Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности.
Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности.
Соединение по примеру 4 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15 мг/кг.
В то время, как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами испытаний предлагаемые соединения позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина.
Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.
Прыжковое испытание.
Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы (1) даже в больших дозах (например. в дозе 15 мг/Kc соединения по примеру 7). Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабенаэина (5 мг/кг). тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15 мг/кг.
Испытание с челночной камерой,.
В соответствии с результатами данного испытания депрессии.. вызванной тетрабеназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы (1).
50
55 щи (амфетамин проявляет аноректический
Результаты испытаний, проведенных с использованием соединения оо примеру 7. приведены в табл.6.
Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и
13.
Таким образом, предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действием.
Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.
Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин.
Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы CFY обоих полов весом по 180 — 200 r каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соединение общей формулы (I) совместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ), используемым 8 качестве сравнительного соединения.
В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 3 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 4, 6 и 13 в определенной степени повышают подвижность, Эффекту повышения подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабенаэина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1 мгlкг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином.
Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс.
В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы (1) ускоряют обмен веществ. в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил, Определение влияния на потребление пищи у крыс.
Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения по примеру 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пиэффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе оно не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч, у которых чувство голода полностью подавляется ам1746882
12 фетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.
Доза 5 мг/кг соединений по примерам
4 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту; вызываемому амфетамином в дозе
0,5 мг/кг в течение первого часа.
Определение In vlvo поглощения Н-ноз радреналина недостаточным слоем кортекса крыс.
Кортекс гомогениэируют в 0,32 М растворе сахароэы с помощью тефлонового горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при 0 С в течение 20 мин в количестве 1000 r. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнэелейта, насыщенном карбогеном, q конечном объеме 1 мл при концентраций Н-норадреналина 5 10 моль. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при
37 С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденногольдом раствора Кребса и ткань отделяют
GF/В-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10 М раствора низоксетина при 37ОС, Радиоактивность GF/Â-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол — PPO — РОРОР— продукт
"Тритон".
Данные поглощения Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (испытания In viyo) приведены в табл.7.
Определение эффекта усиления допэминеринового действия на изолированных крисыных стриатумных препаратах.
В ходе проведения ех vivo испытаний на животных им вводят подкожно соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют.
Данные изменения концентрации допамина (ДА) и ООРАС в бане с органом в лабораторных условиях(моль ч . г мин ) приведены в табл.8.
Данные изменения концентрации ДА и
DOPAC в бане с органом в испытаниях in
vIvo (моль ч г i мин-.1) приведены в табл.9.
Определение острой токсичности (на крысах). Результаты приведены в табл.10.
Ингибирование эффекта выделения норадреналинэ под действием тирамина нэ кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях).
Процедура испытания включает в себя следующие стадии: построение контрольного графика для тирамима в условиях кумулятивного доэирования (дозы тираминэ 1, 3, 8 и 18 мкг/мл); после промывки в течение 20 мин повторное построение графика для
5 тирамина: уравновешивание с использованием единичной дозы испытуемого соединения общей формулы (1) в течение 30 мин; построение графика для тираминэ в присутствии испытуемых соединений; по10 сле промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина.
Полученные результаты приведены в табл.11.
Проведенные испытания показали, что
15 предлагаемые соединения малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью, не проявляя при этом способности имгибировать моноаминооксидаэу.
Формула изобретения
20 Способ получения фенилалкиламинов общей формулы
RI1 (QQ- снг сн- NHRg
25 где 81 — алкил с прямой или разветвленной цепью Сз-Са, фенилалкил Су-Сю, циклоалкил Сз-Св, фенил;
30 йз — низший алкил с прямой или разветвленной цепью. низший алкил. замещенный атомом галогена, гидроксилом, алкоксигруппой С1-С4. алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоэл35 кил Сз-Cs при условии, что группы R> и Rg . совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода, и в том случае, когда R> обозначает этил, Rz не может обозначать иэобутил, или их фармакологически приемлемых со40 лей,отличающийся тем.чтоамин общей формулы
H? N — Rz подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы
45 1
CH — =О
2 где Rg u Rz имеют укаэанные значения, 50 с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля
Ренея или с использованием комплексного гидридэ металла. дитионита натрия или
55 амальгамы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.
Таблица 2
Таблица 4
1746882
Таблица 3
Таблица 1
1746882
Таблица 5
Таблица 6
Реак
Обучение ия на стим лянт
F+
1-й день:
Т
2-й день:
Ч
3-й день:
Т
4-й день;
5-й день;
Т
П р и м е ч а н и е. С - контрольный эксперимент (физиологический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно, N - 12);
Э
Т вЂ” 0,5 мгlкг тетрабеназина подкожно ежедневно, N - 12;
Ч вЂ” 0,5 мг/кг тетрабеназина + 10 мг/кг соединения по примеру 7 подкожно ежедневно. М " 12;
F + — животные. проявляющие условный рефлекс, ф;
f + — животные, реагирующие на нестандартный раздражитель, 1 ;
f - животные, которые не реагируют даже на нестандартный раздражигель, 1 ;
IR — число реакций на промежуточные сигналы.
29,67
+ 6,31
9,58
+ 3,74
34,60
+ 7,00, 53,33
+ 9,87
8,50
+ 3,68
62,20
+ 11,39
58,25 ч- 10,43
11,42
+ 4,94
69,20 11,65
66,00 и 8,97
9,8
«+ 4,02
64,90
+ 10,92
72,25
+ 7.60
17,67
"= 8,10
76,10 11,29
51,67
+ 6,62
31,25
+ 9,20
49,80
+ 7.08
25,25
«+ 6.01
30,75
+ 9,81
21,00
+ 7,17
31,17
4- 8,35
15,83
+ 6,14
9,80 + 3,17
28.83
+ 8,14
17,83
+: 6.81.
17,70
+ 5,21
23,33
+ 6,62
12,58
+ 4,03
8,50 и 2,33
18,67 7,96
59,17
«+ 11,68
16,40
«+ 10,18
21,42
+ 10,84 . 60,75
+ 11,81
16,80
«+ 11,45
10,58
+ 6,46
72,75 11,10
21,00
+ 12,51
5,17
+ 4,09
73.08 10,63
17,40
+11,66
4,52
+ 3,60
69,75
«4- 11 64
15,40
4 10,31
9,25 и 2,39
10,25
+ 2,45
10,50
«+ 2,05
11,00
+ 2,51
8,33
+ 2,34
14,70
+ 5,27
13,83 и 4,00
4,67 - 1,23
21,30 ч- 7,50
13,25
+ 5,80
4,50
+ 1,31
14,30
+ 5,06
12,83
+ 4,06
6,92
+ 1,90
16,80 5,78
1746882
Таблица 7
Таблица 8
Таблица 9
Таблица 10
1746882
20
Таблица 11
Составитель В.Волкова
Редактор О,Юрковецкая Техред М.Моргентал . Корректор О.Кундрик
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101
Заказ 2406 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5