Способ получения производных хлорметилхинолина

Способ получения производных хлорметилхинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных хлорметилхинолина, в частности получения соединений общей ф-лы I где Ri - , CHCI2, CHaCI, Ra - Н, галоген, Ci - Сц-алкил или С1-С4-алкоксигруппа, часть из которых активные вещества, а другая часть может быть использована для синтеза активных веществ. Цель - создание нового способа получения новых веществ Синтез ведут реакцией PCIs с соединением ф-лы If ОН КЭ-«з N 3 где Ra см. выше; Кз СНз, при 120-150 С в присутствии галоидного углеводорода Новые вещества получают с выходом до 75,2 % Некоторые вещества проявляют антимикробную активность оказывают слабое фунгицидное действие, обеспечивают торможение отека и снимают болевую чувствительность . 3 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ CCCP

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

М ф

Я1 о

1 (21) 4203660/04 (62) 3673653/04. (22) 13, 11.87 (23) 01.02,83 (31) 3869/82 . (32) 02.12,82 (33) HU (46) 15.07.92. Бюл, ¹ 26 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Шаламон, Илона Имре и Магдолна Шебештьен (HU) (53) 547.831.07 (088.8) (56) 1. Med. СЬев;, 14„1971, р. 926, р, 1221.

1. Med. Soc„1950, 628, 1951, 1145, 1953, 1369, Chem, Ph, ВцИ„29. 1981, р. 1069.

Ber, 81, 1948, р. 499, 505.

Bt. Chem. Soc. Japan, 29, 1956, р, 817, 820. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА (57) Изобретение касается производных хлорметилхинолина, в частности получения соединений общей ф-лы 1

Изобретение относится к способу получения новых производных хлорметилхинолина общей формулы ())

С1

R, 0с1

Ы 1 где Rt — СС!з; — CHCtz, — CHzCI;

Rz — водород, галоген, С1-С4-алкокси или С1-С4-алкил.

Часть соединений по изобретению является фармацевтическими биологически... Ж,, 1 748645 А3 (я)5 С 07 D 215/18//А 61 К 31/47

Я

": ) ) 092 .е °

: Р.> >Ж 4ДЯ ? ;! R C1

I р-! где Rt — СОз, СНС)2, CHzCI; R2 — Н, галоген, С1 — С4-алкил или С> С4-алкоксигруппа, часть из которых активные вещества, а другая часть может быть использована для синтеза активных веществ. Цель — создание нового способа получения новых веществ, Синтез ведут реакцией РС)Б с соединением ф-лы И ., 0Н о„, где Rz cM, выше; Вз — СНз, при 120 — 150 С в присутствии галоидного углеводорода. Новые вещества получают с выходом до 75,2, Некоторые вещества проявляют антимик-. робную активность оказывают слабое фуйгицидное действие, обеспечивают торможение отека и сйимвют болевую чувствительность. 3 табл. активными веществами, другие соединения ф представляют промежуточные продукты О при получении биологически активных веществ для лекарственных средств.

Известны подобные соединения, кото- ( рым приписывается биологическое действие, например действие против малярии, Применяемыи до сих пор способ получения производных хлорметила пригоден в первую очередь, для получения производных 2-трибромметилхинолина и дает лишь небольшие выходы при применении.на производных 4-хлорхинальдина.

1748645

Более выгодный метод для получения .

2-трихлорметил-4-хлорхинолина состоит в том, что 4-хинальдинол кипятят в присутствии пентахлорида фосфора в хлорокиси фосфора, Продукт может выделяться иэ полученной 5 смеси с посредственным выходом методом хроматографии. Конденсацией этилтрихлорацетилацетэтэ с соответствующим анилином получались со средним выходом производные 2-трихлорметил-4-хинолинола, для кото- 10 рого неизвестны способы превращения до

4-хлор-производных.

Недостаток известных способов состоит в том, что они.обеспечивают выходы от низких до средних и способы пригодны 15 только для получения производных 2-хлор-. метилхинолина, что часто является недостаточной селективностью реакций. Во многих случаях труднодоступным и дорогим является также исходное соединение (например, 20 трихлорацетилуксусный эфир), Изобретение основывается на том, что алкильная группа или алкильные группы метил-4-хлорхинолина или метил-4-оксихинолина могут селектйвно хлорироваться, 25

Подходящим хлорирующим средством оказался пентахлорид фосфора или его форма, полученная в месте нахождения из трихлорида фосфора и хлора, Небольшие количества пента- или три- 30 галогенов фосфора в присутствии растворител.я катализирую т проведенное с элементарным хлором хлорирование боковой цепи, ускоряют реакцию и повышают селективность реакции. Этим способом 35 гомоароматические алкильные группы хинолина с хорошим выходом могут подвергаться ди- или тригалогенированию.

Хлорированные производные хинолина общей формульг являются новыми, Произ- 40 водные хинолина общей формулы применяются для изготовления лекарственных средств и средств защиты растений, Цель изобретения — .получение новых производных .хлорметилхинолина, облада- 45 ющих болеутоляющим фунгицидным действием и являющихся промежуточными . соединениями в синтезе фторировэнных биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается спасо- 50 бом получения соединений общен формулы, заключающейся в том, что производные хинолинэ общей формулы

ОН

R ©a где Rz принимает указанные значения;

Вз- СНз, хлорируют при 120 — 150 С пентэхлоридом фосфора в присутствии галоидного углеводорода.

Необходимые для превращений производные хинолина получались известными общепринятыми методами, например производные 2-метил-4-оксихинолина по модифицированному Хаузером и Рейнольдом синтезу Конрада-Лимпэха, соответствующий 2-трифторметил-4-хинолин по методу,. указанному А,S,Dey u M.ÌË auliie, Из последнего получались нагреванием в оксигалогенидах фосфора соответствующие производные 2-трифторметил-4-галогена, Пример 1. 2-Дихлорметил-5-метил3,4-дихлорхинолин. 1,73 г 2,5-диметил-4-хинолинола добавляются небольшими порциями в перемешанную смесь из 8,8 r пентахлорида фосфора в 20 мл хлорбензола.

По окончании добавки перемешивают еще 1 ч при температуре дозировки (120 — 125 С) и затем перерабатывают описанным способом.

Выход: 2,1 г (71,2%);

Пример 2, 2-Трихлорметил-3,4,6-трихлорхинолин, 1,94 г 2-метил-6-хлор-4-хинолинола превращаются описанным в примере способом с 12,0 r пентахлорида фосфора, Выход: 2,5 г (71,4%).

Аналогично примерам 1 и 2 получены соединения, представленные в табл. 1.

Физические константы соединений представлены в табл. 2.

Примечание, Величины точек плавления не были исправлены, Снимки NMR были сделаны в

CDCIs, первое место после запятой — определенная величина, Смещения отнесены к тетраметилсилану как веществу-эталону.

Примененные сокращения: S — синглет;

d -„ дублет; t — триплет; q — квартет; m— мультиплет; Ь â€” ; I" — константа сочетания, верхний индекс (напр,х) обозначает число связей, через которые действует сочетание, При гетероциклическом гетероядерном или гетеронуклеарном сочетании индекс справа внизу указывает на сочетание, например F-H, Антимикробиологическая активность соединений, Антимикробиологическая активность соединений исследовалась на следующих микроорганизмах: Bacillus subtilis; Е, coli:

Proteus vulgaris; Salnionella ФурЫ murium;

Streptococcus faecalis; Staphylococcus

aureus; Aspergillus niger; .Aspergillus

1?48645

6.5

Таблица 1

П име

В.ыход.

Соединение

67,1

61;5

73,5

66,3

75,2

72,7

43.5

fumlgatus; Candida aIbIcans, Saccharomyces

cerevlsiae; Trichophyton mentagrophytes.

В качестве питательных сред применялись обычные, закрепленные при помощи 27ь-ного агара- питательные среды из бульона или Sabouraud-глюкозы-пептона.

Тест-соединения растворялись в диметилсульфоксиде и по 0,1 мл раствора наносились на охлажденную до 40 С питательную среду (рН 7,4). Чашки Петои инфицировались суспензиями около 10 клеток/мл, инкубировались при 37 С в термостате и на второй, а также на седьмой день производилась оценка. Контрольные пробы получались подобным образом и обрабатывались, единственным отличием было то, что они не содержали биологически активного вещества.

Оценка. Соединения общей формулы имеют слабое фунгицидное действие, Минимальные тормозящие концентрации составляют между 300 и 500 мг/мл.

Тормозящее воспаление и болеутоляющее действие некоторых соединений.

Тормозящая воспаление активность измерялась при помощи разработанного Винтером и др, метода торможения отека

Каррагенэна-Пфотена у крысы.

Для определения болеутоляющего действия использовался метод Калье и др„при котором измеряется торможение вызванного при помощи 3%-ной уксусной кислоты

"Nlrithing"- синдрома. В качестве стандарта указаны активности ацетилсалициловой кислоты или фенилбутазона в том же тесте (см. табл. 3).

2.-Трихлорметил-3,4,дихлорхинолин

2-Трихлорметил-3,4-дихлор-5метилхинолин

2-Трихлорметил-3,4-дихлор-6метилхинолин

2-Дихлорметил-3,4,дихлор-6метилхинолин

2-Дихлорметил-3,4,6-трихлор хинолин

2-Трихлорметил-3,4,7-трихлорхинолин

2-Трихлорметил-6-метокси-3,4- ихло хинолин

Предлагаемый способ получения позволит использовать соединения формулы в качестве промежуточных соединений в синтезе фторированнЫх биологически ак5 тивных соединений и осуществлять фторировэние на последней стадии синтеза, что значительно сократит количество побочных фторсодержащих продуктов и тем самым позволит не только удешевить сам синтез

10 биологически активных соединений, но и решить проблему защиты окружающей среды от фторорганических соединений, Формула изобретения

15 Способ получения производных хлорметилхинолина общей формулы

С1

С1 1) 20 2 N R1 где Rt — СС!з, -CHClz, -CHzCI;

Rz — водород, галоген, C> — Ca-aëêoêcè или С1 — Са-алкил, 25 отличающийся тем, что производные.хинолина общей формулы

30 2 R 3 где Й принимает указанные значения;

Вз — СНз, хлорируют при 120 — 150 С пентахлоридом

35 фосфора в присутствии галоидного углеводорода.

1748645

Таблиц а2

Точка плавления и данные ТН-НИН (ядерного магнитного резонанса) полученных по примерам соединений

"((R Точка плавления, С . IH-ВИН-данные (пги) 8,27dd (I 8,0 Гц, I 2,0 Гц 1Н) и 8,23dd (I 8,0 Гц, I 2,0 Гц Н)

Н (5ив)

7,87ddd (I 8,0 Гц, I „7,0 Гц, 7,0 Гц 1Н) и

7,77ddd (I 8,0 Гц, 1 7,0 Гц, 1 7,0 Гц 1Н)

Н (6и7)

8,06dd (I 8,5 Гц, I 1 Гц 1H) и

7,56dd (I В,О Гц, I4;1 Гц 1Н) Н (6 и 8)

7,66dd (I 8,5 Гц,. I 8,0 Гц 1H) Н (7)

3,05S (ЗН) 5-метил

З,О7Ы(1Н) и 7, 47dd (1Н)Н 6 и В

7,7018 (1H) .H(7), 7,30 S(1H)

2-Дихлорметил Н, 3,10S (ÇH) 5-метил е,ова (J. 8,о г . 1H), н(8)

8,00m(a) (1Й) í (5), 7,67dd (I в гц) . I+ 2,0 Гц (1Í) Н (7), 2,65 S (ЗН) 6-метил

8,05d (II 8 Гц 1H) H (8), 7,95п (1Н) Н (5)

7,61Ы (I 8,0 Гц, I 1,9 Гц, 1Н) Н (7)

7,30S (IH) 2-дихлорметил Н, 2,60 S (ЗН) .

6-метил

8,25dd (I 2,0 Гц, I 0,5 Гц, 1Н)

Н (3), 8, 15dd (I 9>0 Гц, I 0,5 Гц 1Н) H (3)

7 77dd -(Iç 9 О Гц I 2 О Гц 1Н) Н(7) . 8,13d (I4 1,5 I q 1H) H(5)

8 10d (I 7,2 Гц, 1Н) Н(8)

7,72dd (I 7,2 Гц, I 1,5 Гц 1Н) Н (7).

7,35 S (1Н) 2-дихлорметил Н

4 2,0 1- 1H) H (8)

8,144 (I 9, О Гц, 1Н),. Н (5)

7,72dd (I 9„0 Гц, ТФ 2 Гц 1H) Н (7)

8,066 (,? 9,0 Гц, 1Н) H (8)

7,45dd (I 9,0 Гц, 1 2,2 Гц, 1Н)„Н(7)

7,406 (I 2,2 Гц, 1Н) Н (5) СС1 Н . 130" 133

CCl 5Me

172-174 .

СНС1 5Ие

1 40-142, 5

СС1 6Ме

155-157

96-99 СНС1е 6Мее

СС13 бс1

166-169

90-92

СНС1е 6С1 ссi 7с).

144-146

СС1 у 6ИеО

134-136

Таблица 3

Составитель А,Свиридова

Редактор Ю.Середа

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Техред M.Ìîðãåíòàë . Корректор 3.Лончакова

Заказ 2514 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СГСР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5