Способ получения производных 1,3-оксазина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активных антиподов

Патент 1750427

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в качестве веществ , успокаивающих кашель. Сущность изобретения: продукт: производные 1 3 оксазина ф-лы Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с успокаивающим кашель действием, в частности к способу по лучения производных 1,3-оксазина общей формулы . (I) -сн2- (М R п HI . где П - водород или галоген; R, R., и R - С -С -алкил или их кислотно-аддитивных солей, в виде рацемата или оптически активных антиподов Реагент 1: у -алканоламин ф-лы а 1 он //-сн2-сR ,. сн-сн,I R NH-Rсл С Реагент 2 - формальдегид. Условия реакции: в водной среде при комнатной температуре, k табл., k пр. где R, - водород или галоген; R2 - Ц-С -алкил; R, и Кл одинаковые или различные. Сл-С3-алкил, или их физиологически переносимых в виде рацемата или оптически активных антиподов, кислотно-аддитивных солей. Известно использование производного морфина кодеин в качестве высокоэффективного средства от кашля ел о 4 ;Ю ы fe

COlO3 СОВЕТСКИХ

СООИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV о ы вЂ” p, вЂ” c H -+т- ((1

-- 3

1 (.П

C) ф ! > м

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4830702/04 (22) 15.08.90 (31) P 3926898 5 (32) 16.08.89 ° (33) Ре (46) 23.07.92. 6юл. V 27 (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ПЕ) (72) Гельмут Бальхаузе, Гюнтер Энгельхардт, Клаус Адольф Ландграф, Норберт Майер, Вилли Рот, Курт Шумахер и Аксель Прокс (1>Е) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.: Медицина, ч,1, 1986, с.171 °

Патент США N" 2447022, кл. 260-244, опуЬл. 1948. (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

1,3-ОКСАЗИНА ИЛИ. ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ (57) Использование: в качестве веществ, успокаивающих кашель. Сущность изобретения: продукт: производные

1,3-оксазина ф-лы

ИзоЬретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с успокаивающим кашель действием, в частности к способу получения производных 1,3-оксазина общей формулы

Ой вЂ” R2 сн, )т (и

Км Кз

SU „1750427 Д3 (1) С 07 Р 265/06.// А 61 К 31/535 где Е вЂ” водород или галоген; R., R и R вЂ” С„-СЗ-алкил или их кислотно-аддитивных солей, в виде рацемата или оптически активных антиподов, Реагент 1; ) -алканоламин ф-лы

0Я

/ Сй,-С- СН- CH -NH g

i 2 2

1 4

Реагент 2 вЂ” Формальдегид, Условия реакции: в водной среде при комнатной температуре, 4 табл., 4 пр. где R вЂ” водород или галоген; (R2 - С1-С -алкил

R и R - одинаковые или различные.

С„-С>-алкил, или их физиологически переносимых в виде рацемата или оптически активных антиподов, кислотно-аддитивных солей.

Известно использование производного морфина кодеин" в качестве высокоэффективного средства от кашля

1750427

Недостаток кодеина заключается в том, что из-за опасности пристрастия к нему только вследствие возмож- ( ного превращения в морфин в челове5 ческом организме, его применение следует строго контролировать.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, имеющих успокаивающее кашель действие, однако без из- 10 вестных неприятных побочных действий кодеина, основанным на реакции взаимодействия (--алканоламинов с формальдегидом.

Поставленная цель достигается тем, !5 что согласно способу получвния производных 1,3-оксазина формулы (J) или их физиологически переносимых кислотноаддитивных солей, заключающемуся в том, что соединение общей формулы 4 3

Реакцию проводят при температуре о между 20 С и температурой кипения раствора, однако предпочтительно при комнатной температуре.

Целевой продукт выделяют в свобод- 35 ном виде или в виде физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей.

1,3-Оксазины формулы (I) представляют собой рацематы, которые можно разделять известными приемами на оптически активные антиподы, например оптически активными кислотами, путем фракционированной кристаллизации.

Новь1е соединения можно также получать 45 из оптически активных антиподов ис". ходных соединений (II).

Исходное сбвдинение общей формулы (II) можно получать следующими способами. 50

Деметилирование соединений общей формулы III

Ососн г= l

55 ф- н - вЂ” я- н -

2 соосн-сн

С1

OH !

С 2 С 2 2 где 1

i Сн;с-сн-t:H;N, (ш) я! В я, сн3

rRe k< вЂ” R< имеют указанное значение.

Удаление защитной группы Р из соединения общей формулы! где R < вЂ” R< имеют указанное значения, или их кислотно-аддитивной соли.

Деметилирование можно проводить известными методами, например, путем взаимодействия со сложным диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в среде неполярного растворителя, например толуоле, при температуре до температуры кипения реакционной смеси и гидролиза получаемого при этом продукта, предпочтительно при использовании раствора хлористого аммония в среде полярного растворителя, например метанола и воды, при температуре до температуры кипения реакционной смеси.

Исходные соединения общей формулы (111) известны.

Способ яожно осуществлять известными приемами в зависимости от вида защитной группы. Предпочтительной защитной группой является т-бутилокс карбонильная группа (далее: бок), которую можно отщеплять с помощью трифторуксусной кислоты.

Соединения общей формулы (IV) можно получать известными методами.

Предпочтительно эти промежуточные продукты получают при использованиИ соединений общей формулы (III) в качестве сырья по следующей реакционной схеме:

Соединения общей формулы III!

А. ососн3 я, cH;c вЂ” сн-сн -м ч

Rì РЗ сн в.

1750427 б

С.

ОСОСН

У СН2 С CH СН -NH Vl

Rq R НС1

ОсОсн, CH вЂ” СН вЂ” СН-CH вЂ” N V111

2((2 Р

R4 3

Соединения общей формулы IV, Согласно приведенной схеме соединение общей формулы (III) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в среде инертного растворителя, например толуола, при температуре до температуры кипения реакционной смеси. Соединение (V) или его гидрохлорид можно выделять известными методами, затем его перемешивают вместе со сложным ф(-хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в 1,2дихлорэтане или другом пригодном органическом растворителе при температуре до температуры кипения реакционной смеси и выделяют соединение (VI) известными методами. Получаемое соединение нагревают в мета" ноле или другом инертном растворителе до температуры кипения. Полученный таким образом вторичный амин (VII) осаждают в виде гидрохлорида, который выделяют, очищают и сушат известными методами. Затем соединение (VII) переводят известными методами в защищенные аминопроизводные. Предпочтительно это осу-. ществляют с помощью ди-т-бутилдикарбоната в, среде органического растворителя, например диоксане, в присутствии органического основания, например триэтиламина, при температуре от 20О.С.до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.

Пример 1. Гидрохлорид

6-(n-хлорбензил)-3,5,6-триметил2Н-3,4,5,6-тетрагидро-оксазина-(1,3)

4,0 г гидрохлорида l-(n-xpopgeнил)-2-окси-2,3-диметил-4-метиламино-бутана растворяют в 10 мл воды, после чего добавляют 10 мл примерно 363-ного раствора формальдегида.

40 также из соответствующих энантиомеров приведенного в примере 1 исход" ного бутанола.

Пример 3. Гидрохлорид 1-(и45 хлорфенил)-2"окси-2 3-диметил-4-метилз амино-бутана.

26,5 г 1-(п-хлорфенил)-2,3-диметил4-диметиламино-бутан-2-ола (клобутинол) и 21,0 г сложного диэтилового

50 эфира азодикарбоновой кислоты (мольное соотношение к клобутинолу:l,l:1), в 200 мл сухого толуола кипятят в течение 4 ч. После упаривания толуола в вакууме остаток гидролизуют смесью

200 мл насыщенного раствора хлорида аммония в течение 4 ч при температуре кипения реакционной смеси.

Реакционную смесь упаривают и no" лучаемый полутвердый остаток смеши1

После 12-часового стояния при,комнатной температуре реакционную смесь подщелачивают концентрированным аммиаком при охлаждении и основные компоненты экстрагируют простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия фильтрат упаривают и маслянистый остаток поглощают в малом количестве метанола.

Добавлением эфирной соляной кислоты метанольный раствор доводят до значения рН околь 5 и смешивают с таким количеством простого эфира, пока не осаждается получаемый гид- рохлорид. К раствору добавляют сложный этиловый эфир уксусной кислоты и с частичным упариванием простого эфира и метанола кипятят до тех пор, пока не выпадает гидрохлорид. Гидрохлорид отсасывают кипятят в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, фильтруют и сушат.

Точка плавления 198 - 200 С. Выход

3,3 г.

Пример 2. Рацемат примера 1 подают на содержащую трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюлозу на силикагеле колонку и элюируют смесью 495 мл гексана и 5 мл пропанола-(i). Сначала получают (-)-1,3-оксазин в виде гидрохлорида с показателем вращения ф())(в9)=- 6,83(с=0,303;«истый этайол1, а затем (+) вЂ” 1,3-оксазин в виде гидрохлорида с показателем вращения Е(3 >>) = + 16,6 (с = 0,301; чистый этанол) °

Приведенные энантиомеры получают

1750427 вают с 100 мл смеси .концентрированной соляной кислоты и воды в соотношении

50:50. После отсасывания через грубый фильтр и повторной фильтрации фильтрата подщелачивают 40>-ным натровым щелоком и льдом и основные компоненты встряхиванием экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем 10 перемешивают с активным углем, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на заполненной силикагелем (0,05 - 0,2 мм) колонке с применением в качестве элюента сме- 15 сей метиленхлорида, метанола и аммиака в соотношении от 940:60:4 до 900:6

Соединяют полярные фракции, содержащие желаемый нор.-клобутинол, и отгоняют растворитель. Сырое основание 20 переводят в гидрохлорид. Основной остаток поглощают в малом количестве метанола и нейтрализуют простой эфирной соляной кислотой. tlpui этом получают гидрохлорид желаемого соединения. Количество осадка повышают путем добавления дополнительного количества простого эфира, Выход

4,0 r Точка плавления 182 вЂ” 183ОС.

Исходя из (+)- или (-)-клобутинола получают соответствующий (+)нор-клобутинол f(g$ > >>> вЂ” вЂ” -27, 5 (с =0,202; чистый этанолЦ и (.-) -норклобутинолЩ 1 I= -28,5 (с = 0,2, чистый этанол)/ . 35

Пример 4. Гидрохлорид 1-(пхлорфенил)-2-окси-2,3- диметил-4метиламино-бутана.

А. О.ацетил-клоЬутинол. 30,0 r основания клоЬутинола в t50 мл толуола каплями смешивают с 8,5 мл ацетилхлорида в 20 мл толуола при

80 С и затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до температуры

45 кипения. Быстро охлаждающийся гидрохлорид о;всасывают после охлаждения реакционной смеси, дополнительно промывают простым эфиром и сушат.

Б. N-(oC-хлорэтил-карбамат)0ацетил-нор-клобутинола.

15,0 г основания 0-ацетил-клобутинола (со стадии А) в 100 мл 1,2" дихлорэтана и 11,0 г сложного <-хлор55 этиловго эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтана нагревают в течение 3 ч до температуры кипе- ния, Затем реакционную смесь встря- хиванием экстрагируют 1 н.соляной кислотой и льдом, отделяют органическую фазу и нейтрализуют путем встряхивания раствором бикарбоната натрия (смешанным со льдом). Отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют раствор и упаривают досуха.

Остаток подвергают дальнейшей переработке без дальнейшей очистки.

В. Гидрохлорид 0-ацетил-нор-клобутинола. Маслянистый остаток продукта стадии Б поглощают в 50 мл метанола и нагревают с обратным холодильйиком в течение 2 ч. При этом начинает выпадать желаемый гидрохлорид.

Затем отгонкой отделяют еще часть метанола, охлаждают реакционную смесь и отсасывают кристаллизат.

После промывки сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и сушки получают около 10,0 r гидрохлорида. Точка плавления: 185 - 188 С.

Г. О-ацетил-N-бок-нор-клобутинол.

12,8 г продукта стадии В перемешивают в 500 мл диоксана вместе с

10,0 r ди-т-бутил-дикарбоната и

4,0 г триэтиламина в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают .суспензию, фильтруют и сгущают фильтрат, Остаток подвергают дальнейшей переработке без дальнейшей очистки.

Д. N-бок-нор-клоЬутинол. Смесь маслянистого остатка стадии Г, 50 мл н.натрового щелока и 100 мл метанола нагревают с оЬратным холодильником в течение 3 ч. Затем метанол упаривают в вакууме и щелочную, водную суспензию встряхиванием экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают после фильтрации. Имеющийся сначала маслянистый остаток становится твердым через некоторое время.

Твердый остаток измельчают в порошок и непосредственно подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой.

Е. Нор-клобутинол.

12 0 r бок-соединения со стадии

Д растворяют в 40 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты. Реакционный раствор оставляют стоять в течение 30 мин при охлаждении льдом и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем наибольшую часть триф10

175 торуксусной кислоты отгонкой отделяют при температуре 30 С, остаток поглоо щают в воде и льде и неосновные комI

1 поненты подвергают экстракции простым эфиром путем встряхивания. Водную фазу отделяют, подщелачивают 403-ным натровым щелоком при охлаждении льдом и подвергают экстракции хлористым метиленом путем встряхивания. Органическую фазу отделяют отгонкой» и остаток переводят в гидрохлорид. Для этого маслянистое основание растворяют в малом количестве метанола и доЬавляют эфирную соляную кислоту до значения рН 5. При этом выпадает гидрохлорид. Количество осадка повышают путем доЬавления дополнительного количества простого эфира. Гидрохлорид отсасывают и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, После высушивания соль имеет точку плавления 182 вЂ” 184 С. Выход соли составляет 8,0 г.

Биологические опыты.

Опыт А.

Противокашельное действие соединения примера 1.

33 кота и кошки весом 3,4 - 4,5 кг наркотизируют натриевой солью пентобарбиталя (45 мг/кг в виде начальной пилюли внутрибрюшинно и затем в течение опыта многократно по потребности дают 7,5 или 15 мг/кг внутривенно), При этом обращают внимание на то, что животное держат примерно на ступени 1 вЂ” 2 (по Гюделю) хи" рургической стадии наркоза.

Вызывание кашлевых толчков осуществляют механически путем введения имеющего диаметр около 1,5 мм пластмассового катетра с шариковым концом в трахею до Ьифуркации. В каждый:момент раздражения проводят серию 3 стимулов с промежутком примерно 30 с. Кашлевые толчки вызывают каждый раз через 5,25 и 45 мин после дачи исследуемого вещества или его носителя (контрольный опыт).

0427

Исследуемое вещество в виде 0,9iного раствора в хлористом натрии апплицируют через находящийся в бедренной вене катетер. Инъецированный объем составляет максимально 0,5 мл/

/кг. Перед дачей вещества на каждом животном определяют действие носителя.

Для опргделения смягчивающего кашель действия число стимулов, не вызывающих кашлевых толчков, относя

l к их общему числу в каждый момент после дачи вещества и по этому отношению рассчитывают процентное торможение, сведенное в табл.1.

При помощи анализов линейной регрессии и линейной ковариантности после параллельного согласования определяют значение ЭД (уменьшение числа кашлевых толчков на 501). Полученные данные сведены в табл.2.

Вещество, даваемое в дозах 0,5

8 мг/кг внутривенно, уменьшает число механически вызываемых кашлевых толчков. Начиная с самой низкой дозы, тормозящее действие наблюдается в течение всего времени проведения опыта.

Опыт Б.

Опыт по связыванию с рецептором опиатов.

В каждом опыте умерщвляют два самца крыс (весом около 200 г) ударом в шею. Затем удаляют мозг. Используют ствол мозга вместе со спинным мозгом. После взвешивайия ткань гомогенизируют в 30 мл 50 мМ трисбуфере НС1 со значение рН 7,4. По лучаемый продукт гомогенизации центрифугируют в течение 15 мин при

18.000 xg.

После последующего повторного суспендирования и центрифугирования ткань промывают два раза. Получаемый препарат переваривают в трис-буфере

НС1 со значением рН.7,4, взятом в количестве, соответствующем 200-кратному весу препарата, К порциям по

1 мл препарата добавляют 0,5 нИ 3Ндипренорфина (38,9 Г1./нмоль), который является неселективным лигандом рецепторов опиатов, и исследуемое соединение (соединение примера 1) в различных концентрациях. Каждый раз препарат инкубируют на ледяной Ьане.

Инкубацию заканчивают по истечении

3 ч и продукт инкубации быстро фильтруют с использованием стекловолокнистого фильтра.

Фильтрат три раза промывают 3 мл угольсодержащим буфером„ заполняют р ампулы, содержащие 4 мл инстазеля, и подвергают экстракции в течение но12

1750427

Т а б л и ц а 1

Исследуемое вещество

Опыт

Процетное торможение кашля, сред. знач. + стандартное, при отклонении по истечении, мин.

Доза, мг/кг, внутривенно

25 45

Контроль" ный опыт

5,1 3,2 . l6,7+10,5

13,3+6,2

40,0+16,3

53,3+16,2

53,3+14,3

43,3 13,5

63,3 13,3

70,0+20,0

50,0Ы5,5

7, 1+3,3

336,1+3,4

26,7 8,5

23,3 6,7

33,3+18,3

63,3 13,3

33 3+l7 5

36,7Ы4,3

60,0211,3

70,0 20,0

44,4+29,4 вещество 0,5

0,705

1,0

1,41

2,0

2,82

4,0

5,64

8,0

23,3+10,0

13,3 =3, 3

36,7+3,3

50+18,3

36, 7217,0

40,0+11,3

46,719,7

63,3 17,0

44,4+20,0 чи. Затем измеряют радиоактивность, Все измерения проводят три раза. Как неспецифическую связь рассматривают ту связанную радиоактивность, которая была обнаружена в присутствии 100 HM налоксона.

Результаты. Радиомаркированное, являющееся агонистом опиатов, соед г нение 3Н- дипренорфин проявляет специфическую и обратимую связь с рецепторами опиатов препарата. После анализа по Скетчарду при исследовании рассчитывают коэффициент К, равный 0,5 нМ (коэффициент К представляет собой константу диссоциации, являющуюся мерой для сродства вещества с рецептором). Специфическая связь

0,5 нМ 3Н-дипренорфина ингибируется на 504 налоксаном в концентрации 20

3 нМ. В противоположность этому результату исследуемое соединение не проявляется ингибирования 3Н-диспренорфина в концентрациях до 100 мкм.

Таким образом для исследуемого соединения можно исключить опасность пристрастия к нему.

Формула изобретения 30

Способ получения производных l,3оксазина общей формулы где В1 - водород или галоген;

С1 С3 алкил

К3 и ВФ- одинаковые или различнь!е

С, -C>-алкил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, в виде рацемата или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 у СИ2-С вЂ” СН-СЯ -МН-R

2 2, t 4 3 где К -R4 имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активных антиподов в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли.

1750427

Таблица2

Иинуты после дачи вещества

Составитель

Техред 11.Ìoðãåíòàë Корректор С.Писина

Редактор С.Патрушева.

Закаэ 2606 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при Г

ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г. жгород, !! .v ул. Гагарина 101

ЭД . (мг/кг внутривенно) после параллельного согласования

2,6

2,4

3,2