Способ получения производных стильбена

Способ получения производных стильбена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных стильбена, в частности получения соединений общей ф-лы I З-Ri, 4-Н2-СеНз-С(СНз) CH-CeH4-4-X-CH2)2-Y, где( + Ra)- группа -С(СНзМСН2)2-С(СНз)2-; -С(СНз)2-СН2-СНз)2 - или -(СН2)2-С(СНз)2-(СН2)2-; Х- 0, S, -МНзпри Нз Н или низший алкил; Y-морфолин или пиперидин, которые можно использовать для местной или системной терзпии доброкачественных и злокачественных образований, а также для лечения заболеваний слизистой оболочки и кожи пожилого возраста. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы I, где вместо группы -Х-(СНг)2-У, находится группа Z ОН, меркапто или NR3, с соединением ф-лы L-(CH2)2-Y, где L - отщепляемая группа. Новые вещества практически не токсичны и не вызывают при дозе 400 мг/кг витамин А гипервитаминоза. 1 табл. (Л

COIO3 СОВЕТСКИХ сОциАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 (21) 4614388/04 (62) 4613465/04 (22) 04.07,89 (23) 15.02.89 (31) 689/88 (32) 24.02.88 (33) СН (46) 30.07.92, Бюл. N 28 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ(СН) (72) Михаэл Клаус (DE) Петер Мор(СН) и Эккехард Вейс (DE) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М,: Химия, 1968, с. 333.

Там же, с. 413.

Там же, с. 584.

Eur. J.Med. Chem, Chemlca Therapent1ca.

1980, М 15, р. 9 — 15. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТИЛЪБЕНА

Изобретение относится к способу получения новых производных стильбена, которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.

Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Далее, новые Ы» 1752186 АЗ (st>s С 07 0 295/092//A 61 К 31/395 (57) Изобретение касается производных стильбена, в частности получения соединений общей ф-лы I З-R>, 4-Вг-СбНз-С(СНЗ) =

=СН-СвНа-4-X-СНг)г-У, где (R ) + Вг) — группа

-С(СНЗ)г-(СНг)г-С(СНЗ)г-; -C(CH3)2-СНг-СНЗ)г— или -(СНг) -С(СНЗ)г-(СНг)г-; X- > О, > S, -ИБЗ- при Вз = Н или низший алкил; Y-Морфолин или пиперидин, которые можно использовать для местной или системной терапии доброкачественных и злокачественных образований, а также для лечения заболеваний слизистой оболочки и "кожи пожилого возраста". Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией соединения ф-лы 1, где вместо группы -X-(CH2)2-У, находится группа Z = ОН, меркапто или NRq, с соединением ф-лы 1=(СНг)г-У, где 1 — отщепляемая группа.

Новые вещества практически не токсичны и не вызывают при дозе 400 мг/кг витамин А гипервитаминоза. 1 табл. соединения можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, и в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи ("кожи пожилого возраста").

Известно алкилирование галогенсодержащими соединениями спиртов, первичных или вторичных аминов и меркаптанов с получением соответственно простых, вторичных или третичных аминов и тиоэфиров.

1752186

Известен также аналог по структуре и назначени1о, а именно этиловый эфирЯ{Е)2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетра метил- 2нафтил)-пропенил/бензойной кислоты, известный как ретиноид, Цельизобретения- разработка способа получения, основного на известных реакциях новых производных стильбена, которые бы обладали меньшей токсичностью, чем известный способ.

Поставленная цель достигается способом получения новых производных стильбена формулы 1:

-) (- H -CS2-У

Я

2 где Rl u Rz вместе — остаток формул

С или (.

X — -О-, -S- или МВз, где Вз — водород или низший алкил;

Y — морфолин или пиперидин, заключающимся в том, что соединение формулы )I:

R где R< и Rz имеют указанные значения;

Z окси-, меркапто- или ИВз-группа, где

Вз имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с "соединением ф6рмулы! И:

СН2 Chz Y, где Y — имеет укаэанные значейия;

) — отщепляемая группа, Пример 1. 0,75 г 50) -ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в 10 мл диметилформамида.

При перемешивании при 0 С прибавляют каплями раствор 5 г р-/(Е)-2-(5,6,7Я-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенола в 30 мл диметилформамида.

После перемешивания в течение1 ч при 0 C прибавляют каплями раствор 4,7 г N-(2-xnîрэтил) морфолина в 30 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 70 С, охлаждают, выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор многократно промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают масло х<елто;коричневого цвета, которое очищают путем фильтрования через силикагель (растворитель:этилацетат + 10)ь этанола) и перекристаллизовывают из гексана, Выдел я ется 4.5 r 4-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) 10 пропенил/фенокси/атил/-морфолина в виде белых кристаллов с Т,nz, 107-109 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из

5 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенола и 4,7 г

1-(2-хлорэтил)пиперидина получают 5,2 г

1-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8 8тетраметил-2-нафтил и ропенил/фенокси/атил/пипериди на в виде белых кристаллов с Т.пл. 91-93 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения;

4-/2-/р-/(Е)-2 (1,1,3,3-тетраметил-5-инденил) пропилен/фенокси/-атил/морфолин в виде

15 белых кристаллов с Т.<>. 85-86 С; 4-/2-/р/(Е)-2-(6,7,8,9-тетра гидро-7,7-ди метил-5 Нбензоциклогептен-2ил) пропенил/фенокси/атил/морфолин с Тпл. 78-79 С; 4-/2-/Кметил-р-/{Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,Ъ

20 8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/анилино/атил/морфолин в виде бель1х кристаллов сТпл,86 — 88 С, Пример 4. 231,6 г р-/{Е)-2-(5,6,7Я-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) про25 пенил/анилина растворяют в 4,5 л метилендихлорида, При 0 С сперва прибавляют 1,2 л пйридина, а затем при интенсивном перемешивании прибавляют каплями

520 мл ангидрида трифторуксусной кисло30 ты. После перемешивания в течение 1 ч при

0 С прибавляют 3 л ледяной воды, Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще два раза метиленхлоридом. Обьединенные органические фазы промывают водой, высу35 шивают над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексана получают 242 г 2;2,2-трифтор-N/ р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметил- 2-нафтил)пропенил/фенил/ацетамида

40 в виде бесцветных кристаллов с Тпл. 142—

144 С. За счет фильтрования маточного раствора через силикагель (растворитель): гексан и этилацетат в отношении 9:1) и повторной кристаллизации из гексана получа45 ют еще 31 г желаемого продукта.

120 г полученного таким образом продукта растворяют в 1,5 л диметилформамида.

После прибавления 276 г 4-(2-хлорэтил)морфолина, 85 г мелкопорошкового карбоната

50 калия и 0,3 г йодида натрия суспензию нагревают в течение 2,5 ч до 60 С, охлаждают и выливают на 1 л ледяной воды. За счет экстрагирован ия этила цетатом получают после выпаривания масло слабо-ко55 ричневатого цвета, которое на холоде кристаллизуется и которое можно перекристаллизовывать из гексана. )!олучают

134,6 г 2,2,2-трифтор-N-(2-морфолинэтил)

-4 -/(Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро- тетрагидро5.5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/аце5 танилида в виде бесцветных кристаллов с на опухоли грудной железы у крыс с поT,95 — 97 С, мощью соединений формулы 1.

Этот продукт растворяют в 2,5 л этано- Данные приведены в таблице. ла. Затем прибавляют 75г гидроокиси калия . Прогрессивные свойства новых соедив 800 мл воды и перемешивают в течение 2 5 нений следует усматривать в том, что эти ч при комнатной температуре. Реакцион- соединения обладают только незначительную смесь выпаривают до получения при- нойтоксичностью йлиже вообще не обладаблизительно одной трети исходного объема, ют токсичностью. Токсичность ретиноидов разбавляют ледяной водой и многократно проявляется в их активности при возбуждеэкстрагируют этилацетатом. Полученный 10 нии симптомов витамин А- гипервитаминопосле выпаривания растворителя сырой за. Такими симптомами являются потеря" продукт можно перекристаллизовывать веса, выпадение волос, изменение кожи и из этилацетата и гексана. Получают 86 г слизистой оболочки и перелом костей. При

4-/2-/4-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8 . этом определяется наименьшая доза, кото-тетрагидро — 5,5,8,8-тетраметил-2-наф- 15 рая приводит у мышей к возбуждению симтил)пропенил/-анилино/атил/морфолина с птомов витамин А-гипервитаминоза

Т«. 124-126 C. определенной силы. В качестве представиПример 5. К суспензии 25 r алюмо- теля известных ретиноидов, как уже отмечагидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана лось, можно назвать этиловый эфир при 0 С прибавляют каплями раствор 150 г 20 р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраме. .;//(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетра тил-2-нафтил)- пропенил/бензойной кислометил-2-нафтил) пропенил/фенил/диме- ты.. Это соединение в дозе 0,1 мг/кг вызыватилтиокарбоната в 600 мл тетрагидрофура- етумышей витамин А-гипервитаминоз. При на. После перемешивания в течение 2 ч при той же самой постановке опыта новые сое0 С осторожно прибавляют каплями " л во- 25 динения, даже в дозе 400 мг/кг, такого виды, подкисляют 500 мл 2N соляной кислоты тамин А — гипервитаминоза не смогли и реакционную смесь многократно экстра- вйзывать. гируют этилацетатом. Органическую фазу Ф о р м у л а и з о "б р е т е н и я промывают водой, высушивают и выпарива- Способ получения производных стильют, Получают р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро- 30 бена общей формулы

5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) " (-гр С пропенил/тиофенол в виде масла слабо- Rl " . 2 2 желтоватого цвета, которое очень чувствительно к окислению, Это масло немедленно . 2 растворяют в 400 мл диметилформамида. 35 где R> и Ri вместе- остаток формул

После добавления 210 г карбоната калия при комнатной температуре прибавляют, И и каплями раствор 140 г 4-(2-хлор-этил)морфолина в 300 мл диметилформамида и перемешивают еще 20 ч. Затем выливают на 40 Х вЂ” -О-,-S-или-ййз-, ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, где Яз — водород или низший алкил; промывают водой, высушиваютивыпарива- . Y — морфолин или пиперидин, ют. За счет фильтрования сырого продукта отличающийся тем, что соединение через силикагель (растворитель: сперва гек- общей формулы сан и этилацетат в отношении 4" 1, а затем 45 гексан и этилацетат в отношении 1:1) и пе- . Я ! рекристаллизации из гексана и этилацетата получают 112 г 4-/2-/! р/-(Е)-2-(5, 6, 7, 8-тетра- . гидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропе-. " где Rl и R2 имеют указанные значения; нил/фенил/-тио/атил/морфолина в виде 50 Z-окси-,меркапто-или Ийз-группа,где слабо-желтоватых кристаллов с Гпл. 125- йз имеет указанные значения, 127 С. подвергают взаимодействию с соединениБиологическую активность новых сое- ем формулы динений можно определить с помощью из-.:.. L-СН2-СН2-У, вестной методики постановки опытов. При 55 проверке действия на индуцированные где Y — имеетуказанныезначения: оральным введением диметилбензантраце- L- отщепляемая группа.

1752186

П р и м е ч а н и е, А: 4-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,0-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил/фенокси/этил/морфолин;

В: 1-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрэ гидро-5,5,8,8-тетра метил-2-н а фтил) и ропенил/фенокси/атил/пиперидин;

С: 4-/2-//р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил/ фенил/тио/этил! морфолин

0: 4-/2-/4-/(Е)-2-{5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тет ра метил-2-н а фти л) и ропенил/анилино/атил/морфолин;

Составитель Т. Власов

Техред M.Mîðãåíòàë Корректор С. Черни

Редактор Г, Мосина

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина. 101

Заказ 2699 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,4/5