N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антраниловая кислота в качестве промежуточного продукта для получения n-(4- хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5- бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью

Патент 1754712

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

». Ж 1754712 А1

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 С 311/21 // А 61 К 31/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

N@U>3. Ц у я .. -«д Д .ч jap j 4.")„(К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 2 (21) 4772712/03 .. - - ИНО)-5-БРОМБЕНЗАМЙДА, ОБЛАДАЮ(22) 21.12.89,- ЩЕГО ПРОТИВОТРИХОЦЕФАЛОЗНОЙ (46) 15.08.92, бюл. М 30 . :. АКТИВНОСТЬЮ (71) Инстйтут медицинской паразйтологии и = .- (57) Использование: N-(4-хлорфенил)-2-((3-ниттропической медицины им. Е.И.Марцинов- . po-4-хлорфенилсульфонил)амино)-5-бромбен ского ".- - -:: ""- замида, обладающего противотрихоцефалезной (72) Ф.С.Михайлицын, С.К.Друсвятская и,, активностью. Сущность изобретения й-(3-нитроH.À.Óâàðîâà «: .: -::;-: 4-хлорфенилсульфонил)-антранилОвая кислота, (56) Авторское свидетельство СССР - 4-CI-3-И(Ь-СoHЗSОyN(H)QHзС(-О)О Н-2; выМ697600, кл, С 07 С 103/78, 1979. ход 56,5 /; т.пл, 204-206 С, N-(3-нитро-4Выложенная заявка ФРГ М 3523705, : хлорфенил-сульфонил)-5-бромантраниловой кл. А 61 К 31/18, 1987; ..:: кислоты; 4С1-3-МО2-С6Нз302М(Н)С6Н5-Br-4(54) Й-(3-НИТРО-4-ХЛОРФЕНИЛСУЛЬФО- C(=Q)OH-2;выход860 ;т.пл.203 2050С. Реагент

НИЛ)-АНТРАНИЛОВАЯ КИСЛОТА В КАЧ(-- 1: И-(3-нитро-4-хлорфенисульфонил)-5-броСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА мантранилавая кислота. Реагент 2: хлориДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-((3- - стый тионил, затем добавляют п-хлоранилин, НИТРО-а-ХЛОРФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)АМ- . Условия реакции: дихлорэтан, тризтиламин.,Я

1.« I"

Изобретение относится к.сульфамидам, а именно к N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилоаым кислотам формулы

С1 / $02ÈН

COHH (:1

С1 / $02ян И) „,о --, coн

ЬЭ обладающего противотрихоцефалезной ак- тивностью.

Известные 2-окси-3,5-дигалоидбензойные кислоты (галойдсалициловая кйслота) могут быть использованы для получения соединений, проявляющих антигельминтные свойства, например для получения соединений общей формулы гд«е R водород или бром.

Соединения (I) могут быть использованы как промежуточные продукты для получения й-(4-хлорфенил)-2-{(3-нитро-4-хлорфенилсул ьфонил)амино)-5-бромбензамида формулы;

1754712 с 3 сн

t:ONH

Х CON

Р1 2 3

RfI

1 где R u R вЂ” хлор, бром или йод;

R"- водород или хлор.

Иэвестйы производные антраниловой кислоты, которые используют s качестве промежуточных продуктов для синтеза сульфамидов общей формулы: где Х вЂ” галоген, СРз, Й02;

У вЂ” водород или галоген;

R> вЂ” галоген или СГз;.

Rz вЂ” водород или амин, йз и R4 водород, метил, атил;

Z вЂ” галоген, обладающих антигельминтной активностью.

Однако эти соединения достатрчйо токсичны и не обладают противотрихоцефалезной активностью.

Цель изобретения вЂ” изйСкание новых производных сульфамидов.- йозволяющих при использовании в качестае полупродуктов получить конечные продукты с йизкой токсичностью и противотрихоцефалеэной активностью, Соединения формулы (I) получают изЗнитро-4-хлорбензолсульфохлорйда двухстадийным синтезом по схеме:

Be . Для получения целевого соединения, где R=H, антраниловую кислоту ацилируют

3-нйтро-4-хлорфенилсульфохлоридом в содовом водном растворе, Для получения целевого соединения формулы 1, где R - Br, Й-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)антран иловую кислоту бромируют бромоМ в растворе уксусной кислоты и диметилформамида и получают соединение 1, где R вЂ” бром, с выходом 86 ., Нижеследующие примеры подробно описывают способ получения, соединений I и способ получения препарата Г-1476 и его антигельминтные свойства (противотрихоцефалезную активность), Пример 1. Получение Й-(3-нитро-4хлорфенилсульфонил}антраниловой кислоты (1, R - Н). К раствору 17,5 г карбоната натрия в 200 мл воды прибавляют 13,7 r (0,1 моль) антраниловой кислоты. К образовавшемуся раствору порциями прибавляют

25,6 г (0,1 моль) 3 читро-4-хлорбензолсульфохлорида и выдерживают при 60 С и перемешивании 30 мин. После охлаждения реакционную массу подкисляют соляной кислотой. Выделившийся маслянистый осадок через некоторое время твердеет, его отфильтровывают и промывают водой. После сушки получают 20,7 r (56,5 ) светложелтых кристаллов с т,пл. 204-206 С (иэ уксусной кислоты), Найдено. : С 43,99; Н 2,59; О 9,58; N

8,28: $8,59.

CnHeCINzOeS .

Вычислено, : С 43,77; Н 2,54; CI 9,99;

N 7,87; S 8,99.

Пример 2, Получение Й-(3-нитро-430 хлорфенилсульфонил)5-бромантраниловой кислоты (I, R - 8r). Растворяют 17,85 r (0,05 моль) N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфоксил)антранйловой кислоты в смеси 115 мл ледянрй уксусной кислоты и 35 мл диметилформамида при перемешивании 60ОС. Реакцйонную массу охлаждают до 40 С и прибавляют каплями раствор 3,0 мл брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты, после чего перемешивают реакционную массу

40 еще1ч при40 Си выливают в2л холодной воды. Осадок сначала маслянистый, затем затвердевает, его отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 18,7 r (86,0%)

45 вещества светло-желтого цвета с т,пл. 203205ОС.

Найдено, : С 35,75; Н 2,00; Br 17,97; Cl

7,98; N 6,77; S 7,21, С1зНаВгС! Й2065

Вычислено, : С 35,84; Н 1,85; Вг 18,34;

Cl 8,14; N 6,43; $7,36.

Пример 3. Получение N-(4-хлорфенил)2-((3-нитро-4-хлорфенилсул ьфонил)амино)

-5-бромбенэамида (и репарата Г-1476). 52,5 г (0,12 моль) N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-5-бромантраниловой кислоты кипятят с 80,0 мл хлористого тионила до полного растворения осадка (около 1 ч). Отгоняют от полученного хлорангидрида тионилхлорид досуха. Твердый хлорангидрид без допол1754712

С S02NH (1) во

2 где R вЂ” водород или бром, в качестве промежуточного продукта для получения й-(4-хлорфенил)-2-f(3-нитро-4хлорфенилсульфонол)-амино)-5-бромбенза мида, обладающего йротйвотрихоцефалезной активнбстью.

Составитель О.Минаева

Редактор H.Êèøòóëèíåö Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Э.Лончакова

Заказ 2866 Тираж .. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производствейно-издательский комбинат "Патент", г; Ужгород, ул.Гагарина. 101 нительной очистки растворяют в 300 мл суxoro дихлорэтана при 55 С и при той же температуре прибавляют к полученному раствору раствор 16,0 г (0,125 моль) 4-хлоранилина и 17 мл (0,125 моль) триэтиламина в 5

100 мл дихлорэтана. Температура реакционной массы самопроизвольно поднимается до 65 С. Реакционную масСу перемешивают при этой температуре 2 ч, отгоняют летучйе продукты в вакууме, Мас- 10 лянистый остаток кристаллизуют из 400 мл уксусной кислоты. Получают 48,0 г (73,0 ) светло-желтого вещества с т.пл. 182-184 С.

Для придания йрепарату Г-1476 высокой антигельминтной активности eto пере- 15 водят в мелкодисперсную форму. С этой целью 48,0 г препарата. Г-1476 растворяют при нагревании в 80 мл диметилформамида. раствора осветляют активированным углем, охлаждают до 300С и медленно выливают в 20 смесь 150 мл иэопропанола и 560::мл воды.

Осадок отфильтровывают» промыеайТ во- дой и спиртом. Получают 45,0 r вещества с дисперсностью 2-8 мкм.

Найдено, 7: С41,84; Н2,66; Br14,40;О 25

12,78; N 7,58; S 5,77.

С19Н 1гВгС! ггчзО58

Вычислено, : С41,86; Н2,22;.Br14,66;

Cl 13,00; N 7,71; S 5,88.

Препарат Г-1476 проявляет 100 -ную 30 эффективность в дозе 0,06 г/кг массы овцы при гемонхоэе, буностомоэе, нематодирозе, фасциолезе, хабертиозе и трихоцефале-, зе, что значительно превышает эффективность известных антигельминтиков фенотиазина, нафтамона и гексихола, применяемых в дозе от 0,2 до 0,5 г/кг и не обеспечивающих 100 -ной эффективности.

При этом максимально нелетальная доза для конечного соединения (Г-1476) составляет 4000 мг/кг, а аналога вЂ” 160 мг/кг, Таким образом, предлагаемые соединения позволяют получить конечные соединения с противотрихоцефалез ной активностью, которая отсутствует у аналога, и низкой токсичностью. Соединения формулы I более доступны в отношении их синтеза. . Формула и зоб piтения

N(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-ант раниловая кислота формулы