Способ получения водорастворимых сополимеров в металлопорфиринов

Способ получения водорастворимых сополимеров в металлопорфиринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве кардиотропного средства. Сущность изобретения: сополимеризация в водном растворе акрилата калия и соли гемина и основной аминокислоты под действием окислительно-восстановительной системы при соотношении мономеров соответственно (15-50):1.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 08 F 230/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4768650/05 (22) 12.12.89 (46) 15.08.92. Бюл. N 30 (71) Сыктывкарский государственный университет им. 50-летия СССР (72) Г. П. Потапов (56) Заявка Японии М 52-12640, кл. С 07 D 487/22, опублик. 1976.

Авторское свидетельство СССР

М 1553537, кл. С 08 F 220/56, О88, Изобретение относится к способам получения гидрофильных сополимеров, содержащих металлопорфириновые звенья, используемых в качестве полимерных матет-риалов различного назначения, моделей ферментов, а также в медицине для создания лекарственных форм порфиринов.

Известны сополимеры, содержащйе порфириновые звенья в боковых цепях, которые получаются взаимодействием парастирола или мета-стирола с производными протопорфирина IX в присутствии тризтиламина.

Недостатком известного способа является невозможность получения водорастворимых полимерных производных металлопорфиринов, что сдерживает их практические применение в медицине, Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ получения водорастворимых полимерных производных порфиринов. Способ основан на радикальной сополимеризации водно-щелочного или водно-спиртового раствора винильного металлопорфиринового мономера и гидрофильного сомономера

„„БЦ„„ 1754729 А1

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОПОЛИМЕРОВ МЕТАЛЛОПОРФИРИНОВ (57) Использование: в качестве кардиотропного средства, Сущность изобретения: сополимеризация в водном растворе акрилата калия и соли гемина и основной аминокислоты под действием окислительно-восстановительной системы при соотношении мономеров соответственно (15-50):1. в массовом соотношении 1;(1 — 10) при комнатной температуре.

Недостатком рассмотренного способа является большой расход щелочи, которая не используется после проведения сополимеризации и выделенйя целевяого продукта, или использование органического растворителя (этилового спирта).

Целью изобретения является упрощение процесса получения и повышение кардиотройной активности водорастворимых (Я сополимеров металлопорфиринов. фь, Поставленная цель достигается тем, что в качестве ненасыщенного металлопорфирина используют соль гемина и основной аминокислоты, а в качестве О сомономера — акрилат калия, и сополимериаацию провОаят в вддном раотвооррвв иври )в массовом соотношении ненасыщенного еееа3 металлопорфирина и акрилата калия 1;(1550).

Способ проведения сополимеризации в соответствии с данным изобретением заключается в следующем .

К металлопорфириновому мономеру, полученному взаимодействием гемина и основной аминокислотой, нап ример, лизина, 1754729 аргинина, гистидина, орнитина или креатина сн -сн г н=сн, - NH}-к

СН3 сн

НООС(СН}1 (СНД1СООН

СН;СН СН3

ССНН3 сн

СН3

ЩИ НООС(СН,, СН, CPpq НН -R где R — L-ли лн, L-аргинин, 1=гистидин, 1 -орнитин; L-креатин на второй стадии добавляли второй сомоно: мер, например акрилат калия и осуществля- 20 ли радикальную сополимеризацию в водном растворе:

СН}=СН СН}

СН СН, + СН,-СН }}

1 соах

СН, СН

СН

R-H}N HOOC(CH})} lCH}i}COOH MH}-R

+СН}-СНМСН;СНА СН}

COOK

CH СН СН

СН

R-HzN HOOC(CÍ})} (СН}1}СООН НН} R, где х-97 — 77, у — 3 — 23.

В результате сополимеризации получа- 35 ется растворимый в воде продукт, который содержит металлопорфириновые звенья с боковыми"заместителями основных аминокислот с разделяющими последовательноcтяйи из звеньев гидрофильного 40 сомономера. Ход сополимеризации контро. лировался по величине rýèâåäåííîé вязкости полученных продуктов.

Пример 1. В агатовую ступку помещают 6,52 г кристаллического гемина (0,01 M) 45 и 3, 48 г (0,02 М) кристаЛлического (=аргинина, добавляют 5 мл водй и растирают пестиком в течение 10 мин, Получают.10,1 г(100%) аргината темийа, который полностью растворим в воде. Аналогично получают лизи- 50 нат гемина, гистидйнат гемина, орнитинат гемина и креатинат гемина с выходом 100, 30, 100, 100% соответственно.

Доказательство состава и структуры соли гемина и основной аминокислоты. 55

При подкислении 0,5 r солеобразного продукта гемина и основной аминокислоты происходит его разрушение. При этом гемин как нерастворимый компонейт в воде

СН, выпадает в осадок, а основная аминокисло-. та остается в растворе в виде солянокислой соли. Это свойство было использовано для доказательства состава водорастворимого соединения гемина (табл. 1), Электронные спектры поглощения всех синтезированных водорастворимых соединений гемина имеют характерные для порфириновых циклов полосы поглощения. Так электронный спектр гемина в щелочном растворе имеет три полосы поглощения при

360, 390 и 596 нм. После взаимодействия гемина с лизином, аргини IQM и др. основными аминокислотами происходит сдвиг полосы поглощения в электронном спектре на 10 нм, а положение остальных полос поглощения остается неизменным, Пример 2. В стеклянный реактор емкостью 50 мл загружают 0;5 r лизината гемина, 10 мл воды. Добавляют при постоянном перемешивании 1 г акрилата калия. К полученной смеси добавляют раствор 0,5 г персульфата аммония (ПСА) и 0,5 мл тетраметилэтилендиамина (ТМЭД). Общий объем раствора составляет 15 мл. Полимеризацию проводят при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный сополимер осаждают в ацетон, отделяют и высушивают. Выход сополимера 94 мас.%, Величина приведенной вязкости составляет 34,4.

Пример 3. Аналогично примеру 2 проводят сополимеризацию лизината гемина и акрилата калия в присутствии 0,3 г ПСА и 0,3 г ТМЭД или 0,8 r ПСА и 0,8 r ТМЭД, Получают 93 и 96% сополимера соответственно. Вязкость сополимеров составляет

15,4 и 10,5 соответственно. Таким образом, наибольшая величина приведенной вязкости сополимера наблюдается при использовании 0,3 r ПСА и 0,3 r ТМЭД. Это соотношение компонентов окислительновосстановительной инициирующей системы используется в дальнейших примерах, Пример ы 4-38. Аналогично примеру

2 проводят сополимеризацию с аргинатом гемина и другими водорастворимыми мономерами гемина. Полученные результаты. приведены в табл. 2.

Некоторые характеристики полученных водорастворимых сополимерных продуктов, содержащих геминовые центры, приведены в табл, 3.

Молекулярные массы сополимеров составили 5 10 — 10 10 время полимеризации

1 ч.

Пример 39. Для предварительной оценки препаратов испытания были проведены на белых крысах массой 95 — 120 г. Под эфирным наркозом у лабораторных крыс снималась электрокардиограмма (ЭКГ) в

1754729

5 дукта оптически активные остатки природных L-аминокислот. Это дает возможность придавать новые свойства водорастворимым сополимерам порфиринов.

Формула йзобретения

Способ получения водорастворимых сополимеров металлопорфиринов радикальной сополимеризацией в растворе ненасыщенного метэллопорфирина и акрилата калия под действием окислительновосстановительнойсистемы; отл и ч а ю щ-. и и с я тем, что, с целью упрощения процесса получения сополимеров и повышения кар-, диотроп ной активности, в качестве ненасыщенного металлопорфирина используют соль гемина и основной аминокислоты и проводят сополимериэацию в водном растворе при массовом соотношении ненасыщенного металлопорфирина и акрилата калия 1:(15 — 50).

Таблица 1 а блица

Соединение гемина

Выход сополи» мера, 4

Иоля рное отношение соединений гемина: гидроф.сомономер

Пример

4р контроле, после введения 0,5 — 1,0 мл 0,01 ного раствора сополимера по прототипу и предлагаемому способу (сополимеры, содержащие лизинэт гемина). Электроды вво- . дили подкожно для уменьшения наводок.

Измерения проводили на 1, 5, 10 мин после 5 введения препаратов.

Результаты испытаний покэзалй, что по сравнению с известным препаратом и контРолем(физраствор) предлагаемый препарат обладает отрицательным хронотропным 10 действием. Максимальный эффект был получен в результате введения 1 мл препарата в два приема с интервалом 5 мин. 8 течение первых 5 мин препарат вызывает уменьшение частоты сердечных сокращений в сред- 15 нем на 5, Таким образом, предлагаемый способ получения. водорастворимых сополимеров порфиринов отличается простотой и позволяет вводить в состав сополимерного про- 20

4 Лизинат 1: 10

5 гемина 1: 15

6 1:30

7 1:35

8 1:40

9 1:50

10 1:55

11 Аргинат 1:10

12 гемина 1:20

13 1:30

14 1:35

15 1:45

16 Аргинат 1:50

17 гемина 1:55

78

96

97

97

97

92

96

96

34,0

34,4

104

562

708

708

34

58 :1 05 .1 58

188

188

1,88

1,9

1,11

0 91

0,62

0,56

0,56

1,20

1,25

1,00

0,91

0,86

0,82

0,82

1754729

/ - 2

18 Гйстидинат

19 гемина

21

22

23

1:10.

1:20

1:30

1:35

1:45

1:50 .

1 55

1:10

1:20

1:30

1:35

1:45

1:50

1! 55

25 Орнитинат

26 гемина

27

28

29

31

32. Креатинат

33 гемйна

34

36

37

1:10

1:20

1:30

1:35

l:45

1:50

1:55

Пример

5

6 .7

11

12

13

14

16

17

18

I9

76,7

87,0

89,5

92,78

93,48

85,45

88,36

89,4

90,0

90,0

93., 02

94,18

95,35

95,8

97,1

84,9

87,2

23 3

13,0

10 5

7,22

6,52

14,55

11,64

10,6

10,0

10,0

6,98

5,84

4,65

4,2

2 9

15,1

12,8

87

96

97

97

97

97

92

96

96

97

97

91

96

96 .

97 . 97 97

Продолженйе табл 2

30 0,58 30 0,6

42 0,5

60 0,4

92 0,36

120 0,25

120 0,25

30 . 1,28

34 1,3

60 1,1

110 . 0,9

160 0,85

190 0,81

190 0>80

30 . 1,20

33 1,25

60 1,0

120. О, 9

150,5 0,84

190 0,8I

190 0,80

Т а б-л и ц а 3

360 390, 560, 650

360, 400, 560, 625

380, 400, 560, 620

380, 400, 560, 620

1754729

Продолжение тэбл.З

/ 1

360, 390, 560, 625. е °

Составитель И. Стояченко

Редактор М. Самерханова Техред М.Моргентал Корректор Т Палий

Заказ 2867 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открйтиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

21

22

23

24

25 . 26

27

89,5

90, 11

90,6

85,5

: 88,4

89,6

90,22

90,6

10 5

9,89

9,6

14 5

11,6

10,4

9,78

9,4