Способ получения 1-[(диарилметокси)алкил]-пирролидинов, или пиперидинов, или их органических или неорганических солей

Способ получения 1-[(диарилметокси)алкил]-пирролидинов, или пиперидинов, или их органических или неорганических солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антагонистическими свойствами кальция. Сущность изобретения: продукт 1- (диарилметокси)алкил -пирролидины или пиперидины общей формулы: CH-O-AIK-rQjHdn XRJ где X - водород или фтор, Alk - линейный или разветвленный Са-Сз-алкил, RI и На - водород или линейный или разветвленный С1 С4-алкоксирадикал в любом положении ароматического ядра, п 4 или 5; или их органические или неорганические соли. Реагент 1:1-(диарилметокси)2-бромалкил. Реагент 2: арилпирролидин или арилпиперидин. Условия реакции: в присутствии щелочного агента, такого как карбонат или гидрид натрия или калия, в среде инертного растворителя при 60-80°С. 1 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (st)s С 07 0 207/02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4742008/04 (22) 22.09.89 (31) 8812430 (32) 23.09.88 (33) FR, (46) 23.08.92. Бюл. N 31 (71) Лифа, Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR)

: (72) Жерар Ферран, Жак Барбантон, ЖанКлод Депэн и Жиль Шавернак (FR) . (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.: Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1ЩИАРИЛМЕТОКСИ)АЛКИЛ)-ПИРРОЛИДИНОБ, ИЛИ

ПИПЕРИДИНОВ, ИЛИ ИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ИЛИ НЕОГРАНИЧЕННЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веЩеств; обладающих антагонистическими свойствами

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидинового или пиперидинового ряда, а именно

1-((диарилметокси)-алкил)-пирролидиНОв или пиперидинов общей формулы

Х си-о-ла-й (си Ъ

Х .RR где Х вЂ” водород или фтор;

Alk — линейный или разветвленный С2Сз алкил;

R> и Rz — водород или линейный или разветвленный С1-С4-алкоксирадикал в любом положении ароматического ядра; и-4 или 5, „„59„„1757462 АЗ кальция. Сущность изобретения: продукт 1((диарилметокси)алкил -пирролидины или пиперидины общей формулй х Рiсн-О-А1к-N KHgn ф х где Х вЂ” водород или фтор. Alk — линейный или разветвлейный С2-Ñç-алкил, R1 и R2— водород или линейный или разветвленный

С1-С4-алкоксирадикал в любом положении ароматического ядра, ri"= 4 или 5, или их органические или неорганические соли. Реагент 1:1-(диа рилметокси)2-бромал кил. Реагент 2: арилпирролидин или арилпиперидин, Условия реакции; в присутствии щелочного агента; такого как карбонат или гидрид натрия или калия, в среде инертного растворителя при 60 — 80 С. 1 табл. или их солей, обладающих антагонистиче- в скими свойствами кальция. 4

Целью изобретенйя является разработ- ( ка йа основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичностй.

Пример 1. Оксалат 1-(2-(дифенилметокси)-атил)-3-(4-метоксифенил)-пирролиди на. а). 1-(Дифенилметокси)-2-бром-э ган.

Добавляют 37,5 r (0,3 моль) 2-(бромэтанола) к смеси.61,8 r (0,25 моль) бромдифенилметана и 31,8 г (0,3 моль) карбоната натрия. Реакционную смесь медленно нагревают до 130 С и при этой температуре выдерживают s течение 5 ч, затем оставляют на ночь при комнатной температуре.

Смесь обрабатывают эфиром и промывают

1757462

15

20 вывают в этаноле. Получают 7,8 r (общий

30 выход 37%) оксалата 3-(3,4-диметоксифенил)-1 (2-(дифенилметокси)-этил)-пирроли40

3,62 водой. Эфирный экстракт сушат над сульфатом натрия. После испарения эфира получают масло, которое очищают дистилляцией., Выход 55 г (75%), т. кип, 128-135 С.

Б. Оксалат 1-(2-(дифенилметокси)-этил)3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

Раствор 17,5 r (60 м моль) 1-(дифенилметокси)-2-бромэтана в 50 см диметилформаз мида добавляют к смеси 10.6 r (60 ммоль)

3-(3-метоксифенил)-пирролидина (получается по методике Эбнетера и Хаспахера), 16,6 г (120 ммоль) кэрбоната натрия, 300 смз диметилформамида и нескольких кристалликов иодида калия. Смесь нагревают до 80 С и выдерживают в течение 13 ч. После снижения температуры до комнатной, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 см нй соляной кислоты и экстрэгиз . руют эфиром. Водную кислую фазу отделяют, затем подщелэчивают 10 N щелочью натрия и экстрэгируют- метиленхлоридом. Органический раствор сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают масляный остаток, который очищают фильтрованием на окиси кремния (элюант гексан-этилацетат 1/1).

Получают 10 г 1-{2-(дифенилметокси)-этил)3-(3-метоксифенил)-пирролидййа который . растворяют в 100 см эфира. К этому раствоз ру добавляют раствор 2,55 г (28,3 ммоль) щавелевой кислоты в 30 см ацетона, Осадок оксалата фильтруют и перекристаллизовывают в ацетоне.

Выход 9,0 r (31%), Т. пл. 133-134 С.

Вычислено, %: С 70,42; Н 6,54; N 2,93

С2еНз1МОе (M = 477,56)

Найдено, %: С 70,53; Н 6,71; N 2,87

Приме р 2. Хлоргидрат1-f2-(дифенилметокси)-атил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.:

1,35 см 7,4 М раствора хлористоводородного газа в этаноле добавляют к раствору

3,9 г 1-(2-(дифенилметокси)-этил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина (получен в соответ- 4 ствии с примером 1) в 100 см эфира. Осадок фильтруют и перекристаллизовйвэют в ацетоне.

Выход 1.8 г (42%), 118 — 120 С, Вычислено, %: С 73,66; Н 7,13; О 8,36;

N 3,30

С2еНзоС!МО2 (М = 423,98)

Найдено, %: С 73,36; Н 7,10; О 8,44; N

3,32 .„-

Пример 3. Оксалвт 1-(2(дифенилметокси)-этил)-4-(3-метоксифенил)-4-пиперидина.

Проводят операции, как и в примере 1, но берут 5,8 r (20 ммоль) 1-(дифенилметокси)-2-бромэтэна, 3,8 r (20 ммоль) 4-(3-метоксифенил)-липеридина и 5,5 r (40 ммоль) карбоната калия. После фильтрования на колонке с окисью кремния и перевода в оксалат получают 4,9 г (выход 50%) требуемого соединения.

Т. пл, 145-146 С (ацетон-зтанол).

Вычислено, ; С 70,86; Н 6,77; N 2,85

С29НззйОе (М = 491,58)

Найдено, %: С 70,66; Н 6,76; N 2,73, Пример 4. Оксалат 3-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-(дифенилметокси)-зтил)-пирролидина, Проводят операции, как и в примере 1, но берут 14,5 г (49,7 ммоль) t-(дифенилметокси)2-бром-этана, 10,3 г (49,7 ммоль) 3(3.4-диметоксифенил)-пиррол идина (получается по Эбнотеру и Хаспахеру) и 13,8

r (100 ммоль) карбоната калия. После фильтрования на колонке с окисью кремния (элюант гексан-этилацетат 1/1) получают 10,1 г (выход 49%) 3- (3,4-диметокси-фенил)-1-(2(дифенилметокси)-этил)-пирролидина в виде густого масла;

К раствору, 8,5 г (20,3 ммоль) основания в 40 см ацетона добавляют раствор 1,8 r з щавелевой кислоты в 10 см ацетона. Осадок оксалата фильтруют и перекристаллизодина.

Т. пл. 165-167 С.

Вычислено, %: С 68,62; Н 6,55; и 2,76

С29НззйО7 (М = 507,58)

Найдено, %: С 68,36; Н 6,38; и 2,79

Пример 5. Хлоргидрат 1-(2-(дифенилметокси)-атил)-3-фенил пи рролидина.

Проводят операции. как и в примере 1, но берут 14,6 г (50 ммоль) 1-(дифенилметокси)-2-бром-зтэна, 7.3 r (50 ммоль) 3-фенилпирролидина и 13,8 г(100 ммоль) карбоната калия. После фильтрования на колонке с окисью кремния (элюант гексан-этилацетат

1/1) получают 11 г (выход 6.1,5%) 1-f2-(дифенилметокси)-этил)-3-фенилпирролидина в ниде густого масла.

K раствору 9 rоснования (25,,2 ммояь) в

150 см эфира добавляют 3,7 см 7,4 M расз твора хлористоводородного газа в этаноле

Осадок хлоргидрэта фильтруют и перекристаллизовывают в ацетоне. Получают 5,7 г (общий выход 35%) хлоргидрата 1-(2-(дифенилметокси)-атил)-З-фенилпирролидина.

Т. пл. 131-1320С.

Вычислено, : С 76,22; Н 7,16; CI 9,00;

N 3,56

С25Н2еОИО (М = 393,96)

Найдено, %: С 76,03; Н 7.19; С! 9,05; И

1757462

Пример 6, Хлоргидрат 1-(3-(дифенилметокси)-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

А, 1-(Дифенилметокси)-3-бром-пропан. 5

Смесь 12,3 г (50 ммоль) бромодифенилметана, 8,3 г (60 ммоль) 3-бромпропанола и

6„3 г (60 ммоль) карбоната натрия выдерживают при 120 — 130 С в течение 10 ч, затем 10 оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают эфиром и промывают водой. Эфирный экстракт сушат над сульфатом натрия. После выпаривания эфира получают масло, которое очищают 15 дистилляцией.

Выход 9,1 r (600 ), т. кип. 130 — 140 С.

Б, 1- 3-(Дифенилметокси)-пропил)-3 (3метоксифенил)-пирролидин, хлоргидрат.

Добавляют раствор 15,3 r (50 ммоль) 20

1-(уифенилметокси)-3-бромпропана в 50 см диметилформамида к смеси 8,8 г (50 ммоль) 3-(3-метоксифенил)-пирролидина, 13,8 г(100 ммоль) карбоната калия, нескольких кристалликов иодида калия и 250 см 25 диметилформамида. Реакционную смесь . выдерживают при 80 С в течение 12 ч и после снижения температуры до комнатной фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток об- 30 рабатывают в эфире и экстрагируют 500 см3

N соляной кислоты. Водную фазу отделяют, подщелачивают при помощи 10 N раствора щелочи натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор сушат над 35 сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают маслообразный остаток, который очищают фильтрацией на колонке окиси кремния (элюант гексан-этилацетат 1/1). Получают 10,3 г, выход (51,3 ), 40

1-(3-(дифенилметокси)-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

К раствору 9 г основания в 150 смЗ эфира добавляют 7,4 М раствор хлористоводородного газа в этаноле, Осадок фильтру- 45 ют и перекристаллизовывают в этилацетате. Получают 7,4 г (общий выход

39 ) хлоргидрата 1-(3-(дифенилметокси)пропил)-3-(3-метоксифен ил)-пир рол иди на, Т. пл. 109 — 110 С. 50

Вычислено, : С 74,03; Н 7,36; Cf 8,09;

N 3,20

С27Нз2С1ИО2 (M = 438,01)

Найдено, %; С 73,85; Н 7,43; О 8,14; N

296. 55

Пример 7. Оксалат 1-(3-(дифенилметокси)-2-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидииа.

А. 1-(Дифенил метокси)-2-бром и ропан.

Смесь 12,4 r (50 ммоль) бромдифенилметана, 6,4 r (60 ммоль) карбоната натрия и

8,3 r (60 ммоль) 2-бромпропанола нагревают в течение 2 ч до 130 С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают эфиром и промывают водой. Эфирную фазу отделяют, затем растворитель выпаривают. После дистилляции остатка получают 1-(дифенилметокси}-2-бромпропан, который используется без очистки в дальнейших реакциях.

Выход 10,5 r (69%), т. кип. 120-130 С.

Б. Оксалат 1-(3-(дифенилметокси)-2пропил)-3-(3-мето ксифенил)-пи рролиди на.

Раствор 10,5 г (34.4 ммоль) 1-(дифенилметокси)-2-бром-пропана в 50 см диметилз формамида быстро добавляют к смеси 6,1 г (34,4 ммоль) 3-(3-метоксифенил)-пирролидина 9,5 г (68,8 ммоль) карбоната калия, 150 см диметилформамида и нескольких кристалликов иода. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 14 ч.

Нерастворимые неорганические вещества фильтруют, затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5 N соляной кислотой и промывают эфиром. Водную фазу отделяют, подщелачивают при помощй 5 Й щелочи натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор промывают во- дой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха, Маслообразный остаток фильтруют через колонку с окисью кремния (элюант гексан-этилацетат

1/1). Получают 3,9 г масла, которое растворяют в 100 см эфира, К этому раствору з добавляют раствор 0,96 г(10,6 ммоль) щавелевой кислоты в 20 см ацетона. Оксалат

1-(3-(дифен илметокси)-2-и ро пил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина фильтруют и перекристаллизовывают в ацетоне, Выход 2,2 r (110 ). т. пл, 119 — 121 С;

Вычислено, : С 70,86; Н 6,77; N 2,85

CzoHnNOn (M = 491,58)

Найдено, 70: С 70,80; Н 6,57; и 3,00.

Пример 8. Оксалат1-(2-(дифенилметокси)-атил)-2-фенил пирролидина. .Проводят операции, как в примере 1, но берут 14,6 г (50 ммоль) 1-(дифенилметокси)2-бромэтана, 7,3 г (50 ммоль) 2-фенилпирролидина и 13,8 r (100 ммоль) карбоната калия, После фильтрования через колонку с окисью кремния получают 9 г (выход 50 ) 1-(2-(дифенилмето кси)-атил)-2-фенил пир ролиди на. . Оксалат получают обычной методикой.

Т. пл. 90-94 С (ацетон).

Вычислено, %; С 72,46; H 6,53; N 3,13

С27Н29МО5 (M = 447,53)

Найдено, ; C 72,73; Н 6,30; N 2,95

Пример 9, Оксалат 1-(2-(бис(4-фторфенил)метокси)-атил)-3-(3-мето ксифен ил)пирролидина.

1757462

А. 1-(Бис(4-фторфенил)метокси)-2-бромэтан.

Смесь 49,5 г (0,175 моль) бромбис (4фторфенил)метана, 22,4 г (0,21 моль) карбоната натрия и 26,9 r (0,21 моль)

2-бромэтанола перемешивают при 1300С в течение 15ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фракцию промывают, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, После дистилляции остатка получают 41;9 г (выход 69,4%) 1-(бис(4-фторфенил)метокси)-2-бромэтана, Т. кип. 119 — 123"С.

Б. О ксалат 1-(2-(бис(4-фто р фен ил)мета кси)этил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина;

Быстро добавляют раствор 7,2 г (0,022 моль) 1-(бис 4-фторфенил)метокси)-2-бромэтана в 20 см диметилформэмида к смеси 3,9 г (0,022 моль) 3-(3-метоксифенил)-пирролидина, 6,1 г (0,044 моль) карбонатэ калия и

110 см диметилформамида, Смесь выдерживают при 80 С в течение 16 ч, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают эфиром и экстрагируют 2 N раствОрОм соляной кислоты.

Кислую водную фазу промывают эфиром, подщелэчивают 10 N раствором щелочи натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Получают 9,2 г масляного остатка, который очищают . импульсной хроматографией на окиси кремния (элюант гексан-этилацетат 1/1). Получают 4,5 г (выход 48%) 1-(2-(бис-(4-фтор-4-фенил)-метокси)-этил)-3-(3-мето кси фен ил)пир рол иди на, Оксалат получают путем обработки раствора 4,3 r полученного выше основания в

30 см ацетона раствором 0,9 г щавелевой кислоты в 10см ацетона. Осадок оксалата фильтруют и перекристаллизовывают в ацетоне.

Выход 3;5 r, т, пл, 133 — 135 С, Вычислено, %: С 65,49; Н 5,69; F 7,40; N

2,73

С2аН29Р2зИО6 (M = 513,54)

Найдено, %: С 65,37; Н 5,73; F 7,30; и

3,01, Пример 10. Фумарат 1-(2-(бис(4фторфенил)метокси)-этил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

К раствору 120,2 г (0,678 моль) 3-(3-метоксифенил)-3-пирролидинэ в 2 л диметилформамида добавляют частями 29,8 r (0,746 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле, Смесь нагревают до 45 С в течение ,1 ч. Добавляют раствор 244,1 r (0,746 моль)

1-(бис(4-фто рфе н ил)меток си)-2-б ром эта на (получен в примере 9) в 400 смз диметил40

45 фторфенил)метокси)-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

А. 1-(Бис(4-фторфенил)метокси)-3-бромпропан, Смесь 36,9 г (0,130 моль) бромбис (450 фторфенил) метана, 21,7 г (0,156 моль) 3бромпропанола, 16,6 г (0,156 моль) карбоната натрия и нескольких кристаллов иодида калия нагревают при 130 С в течение 16 ч, После охлаждения реакционную

5

35 формамида, и смесь выдерживают при 80 С в течение 9 ч. Добавляют 24,4 r 1-(бис-(4фторфенил)-метокси)-2-бромэтана и продолжают нагревать при 80 С в течение 4 ч.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, После выпаривания растворителя получают масло, которое очищают путем фильтрования через колонку с окисью кремния (элюант этилацетат), Полученный 1-(2-(бис(4-фторфенил)метокси)-этил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидин растворяют в 500 см этанола. Добавляз ют раствор 69,8 r (0,602 моль) фумаровой кислоты в 150 см этанола и концентрируют досуха. Остаток растирают в эфире, фильтруют и перекристаллизовывают в смеси этаHoR-Вода.

Получают 216,2 r (выход 59%) фумарата, Т. пл. 142 — 144 С.

Вычислено, %: С 66,78: Н 5,79; F 7,04; N

2,60

СЗОН31Р2ЙО6.

Найдено, %: С 67,15; Н 5,77; F 7,00; N

2,65.

Пример 11, Фумарат 1-(2-дифенилмето ксиэтил)-2-(3-мета к сифе н ил)-и и ррол идина, Проводят операции, как в примере 1, но берут 8,7 г (30 ммоль) 1-(дифенилметокси)-2бром-этана, 5,3г(30 ммоль) 2-(3-метоксифенил)-пирролидина и 8,3 г (60 ммоль) карбоната калия, После фильтрования через колонку с окисью кремния получают 6,2 г (выход 53%) 1-(2-дифенилметоксизтил)-2-(3метоксифенил)-пирролидина, Фумарат получают обычным способом, Т. пл. 134 — 135 С (ацетон-этанол), Вычислено, %: С 71,55; Н 6,61; N 2,78

СзоНззй06 (М = 503,60)

Найдено, %: С 71,80; Н 6,58; N 2,85.

Пример 12. Фумарат 1-(3-(бис(4смесь обрабатывают водой и экстрагируют эфиром, Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют досуха, После дистилляции получают

30,5 r (выход 68%) 1-(бис(4-фторфенил)метокси)-З-бромпропана.

1757462

Т, кип. 134 — 140 С.

Б. Фумарат 1-(3-(бис(4-фторфенил)метокси)-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

Раствор 17 г (50 ммоль) 1-(бис(4-фторфенил)метокси)-3-бромпропэна в 50 см димез тилформамида быстро добавляют в смесь

8,8 г (50 ммоль) 3-(3-метоксифенил)-пирролидина, 13,8 г (100 ммоль) карбоната калия и 250 см диметилформамидэ. Смесь в тече з ние 10 ч перемешивают при 80 С фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают эфиром, затем:- .страгируют N раствором соляной кислоты. Кислую водную фазу промывают эфиром, подщелачивают при помощи 10 N раствора щелочи натрия и экстрагируют метиленхлоридом, Органический раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получают 17,4 г масла, которое очищают импульсной хроматографией на окиси кремния (элюант гексан-этилэцетат 1/1). Получают 12,3 r (выход

56 ) 1-(3-(бис(4-фторфенил)метокси)-пропил)-3-(3-метоксифенил)-пирролидина.

Фумарат получают обычной методикой. Т. пл. 103 — 104 С (изопропанол).

Вычислено, %, С 67,26; Н 6,01; F 6,86; N

2,53

Сз1НззГгК06 (М = 553,60)

Найдено, : С 67,55; Н 6,12; F 6,82: N

2,82, Пример 13. Малеат 1-(2-(дифенилметокси)-атил)-3-(2-метоксифенил)-пирролидина.

Проводят операции, кэк в примере 1, но берут 17,5 r (60 ммоль) 1-(дифенилметокси)2-бромэтана, 10,6 г (60 ммоль) 3-(2-метоксифенил)-пирролидина и 16,6 г (120 ммоль) карбоната калия. После фильтрования на . колонке с окисью кремния и перевода в малеат получают 7,1 г (выход 24 ) требуемого продукта.

Т. пл, 97-99 С (ацетон-эфир).

Вычислено, %: С 71,55; Н 6.61; N 2,78

СзоНззй06 (М = 503,60)

Найдено, : С 71.53; Н 6,53; N 2,71.

Пример 14. Фумарэт 1-(2-(бис(4фторфенил)метокси)-этил)-3-(3-изоп ропоксифенил)-пирролидина.

Проводят операции, как в примере 9, но берут 16.4 г (50 ммоль) 1-(бис(4-фторфенил)метокси)-2-бромэтана, 10,3 г (50 ммоль)

3-(3-изопропоксифенил)-пирролидина и

13,8 r (100 ммоль) карбоната калия. После фильтрования на колонке с окисью кремния получают 16,4 г (выход 73,) 1-(2-(бис(4фторфенил)метокси)-этил)-3-(3-изоп ропоксифенил)-пирролидина, Фумарат получают обычным методом.

Т, пл, 121 — 124 С (этанол-вода).

Вычислено, %: С 67,71; Н 6,22; F 6,69; N

2,47

СэгНзьРгйОв (М = 567,63).

5 Найдено, %: С 67.65; Н 6,20; F 6,66; N

2,40.

3-(3-Изопропоксифенил)-пирролиди н получают по методу, который описан Эбнотером и Хаспахером, йспользуя изопропок10 си-3-бензальдегид.

Т, кип. 110 — 114 С.

Пример 15. Фумарат 1-(2-(бис(4фторфен ил)метокс и)-этил)-3-(3,5-димето кс. ифенил)-пирролидина, 15 Проводят операции, как в примере 9, но берут 14,8 г (45 ммоль) 1-(бис(4-фторфенил)метокси)-2-бромэтана. 9,4 г (45 ммоль)

3-(3,5-диметоксифенил)-пирролидинэ и 12 r (86 ммоль) карбоната калия. После хрома20 тографии на колонке с окисью кремния (элюант хлороформ-метанол 9/1) получают 9,5 r (выход 46 ) 1-(2-(бис(4-фторфенил)-метокси)-этил)-3-(3,5-диметоксифенил)-пирролидина.

25 Фумарат получают обычным методом, Т. пл. 106-108 С (ацетон-эфир).

Вычислено, %: С 65,37; H 5,84 F 6,67; N

2,46

Сз1НззРгМО7 (M = 569,60)

30 . Найдено, %: С 65,35; Н 5,82; F 6,57; N

2,40 .. 3-(3,5-Диметоксифенил)-пирролидин получают по методу Эбнотера и Хаспахера, используя 3,5-диметоксибензальдегид.

35 Т. кип, 132-138 С, Пример 16, Фумэрат 1-(2-(бис(4фто р фен ил)мето кси)-атил)-2-(3-метокси фенил)-пирролидина.

Проводят операции, как в примере 9, но

40 берут 9,8 г (30 ммоль) 1-(бис(4-фторфе-"нил)метокси)-2-бромэтана, 5,3 r (30 ммоль)

2-(3-метоксифенил)-пирролидина и 8,3 r (60 ммоль) карбоната калия. После фильтрования через колонку с окисью кремния получают

45 6,7 г (выход 52 0) 1-(2-(бис(4-фторфенил}метокси)-этил)-2 (3-мета ксифе н ил)-2-и иррол иди н.

Фумарат получают обычной методикой, 50 Т. пл. 134-136 С (ацетон).

Вычислено, : С 66,78; Н 5,79; F 7,04; N

2,6.0

СзоНз МОо (М = 539,53)

Найдено, : С 66;49; Н 5,88; F 7,03; N

55 2,45.

Аналогично были получены следующие соединения.

Оксалат 1-(2-(дифенилметкоси)-этил)-3фенилпиперидина с выходом 44,5% и т. пл.

90 — 92 С, 1757462

20 ру

Тормозящий кальциевый эффект иссле- . а довался ин витро на изолированной дЕполя- на ризованной ушной артерий кролика. 25 ци

Фрагмент центральнбй ушной артерии вводят в канюлю и подвешивают в 100 мл не раствора Тирода (NaCI 136,90 ммоль/л, KCI 50

2,63 ммоль/л- СаС!2 3,60 ммоль/л, MgCb np

1,04 ммоль/л, йаН р04 0,42 ммоль/л, глю- 30 коза 6,55 ммоль/л, МЗНСО3 11,90 ммоль/л).

Во фрагмент, насыщенный кислородом (0 си

:0,95%; СО . 5%), вводят методом перфузии об раствор тирода при 37 С, при постоянном дебите 2 л/мин. В цепи перфузии регистри- 35 руют непрерывно изменения давления с помощью датчика давления, После периода уравновешивания тирод заменяют деполя- риэующим гиперкалиевым раствором (NaCI

39,33 ммоль/л, KCI 99,83 ммоль/л, СаС!г 40

3,60 ммоль/л, MgC4 1,04 ммоль/л, йаН РО4

0,42 ммоль/л, глюкоза 5,55 ммоль/л, ЙаНСОз 11,90 ммоль/л), который* за счет межклеточного проникновения кальция вызывает значительное и длительное сужение 45 сосуда, которое антагонизируется кальциевым ингибитором, Соединения в соответствии с изобретениями проверялйсь при единичной дозе 10 og, которая вводилась путем инжектирования в перфузионную 50 цейь иэ расчета 0,1 мл в течение 10 с, Эта доза соответствует дозе, которая -йа длительное время снижает на 50% давленйе при введении флунариэина, который брался в качестве этанола. Эффект, создаваемый 55 соединениями в соответствии с изобретениХ

CH-О-Аи Вычислено, %; С 72,86; Н 6,77; N 3,08

СзвНз1Й06 (М = 461,56)

Найдено. %: С 73,09; Н 6,90; N 3,15, Оксалат 1-(2-(дифенилметокси)-атил)-4фенилпиперидина с выходом 59% и т. пл, 163-164 С.

Вычислено, %: С 72,86; Н 6,77; и 3,03

С2эНз1ИОэ (M = 461,56)

Найдено, %: С 72,70; Н 6,78; и 3,09

Оксалат 1-(2-(дифенилметокси)-этил)-3(3-метоксифенил)-пиперидина с выходом

38% и т, пл. 80 — 86 С, Вычислено, %: С70,86; Н 6,77, N2,85

СжНззй06 (M = 491,58)

Найдено, %: С 70,79; Н 6,62; N 2,89

Соединения формулы (1) обладают замечательными антагонистическими свойствами кальция, что делает их полезными при лечении заболеваний периферических и мозговых сосудов, при вестибулярных нарушениях и для профилактики мигреней. ем, сужения сосудов; которое вызывалось ги11еркалиевым раствором, длился в течение нескольких часов. Интенсивность измерялась при максимуме их действия.

Каждое соединение тестировалось на, по крайней мере, трех фрагментах артерии.

В таблицу сведены средние величины уменьшения давления перфузии, которые были получены для некоторых соединений в соответствии с изобретением, Антагонистический эффект кальция соединений (О наблюдался в основном на межклеточном уровне, Это было показано путем изучения их действия на транспортный протеин кальция, калмбдулин. Принципом используемого метода является активация, которую оказывает калмолидин на базовую энэиматическую активность сердечной фосфодиэстеразы типа I. Измерения энзиматичес кой активности производят в соответствии с техникой Томсона и Аплемана. В этом тесте соединения в соответствии с изобретением проявляют значительную антикалмодулиновую активность. Так, описанный в примере 10 продукт имеет ингибиющую концентрацию от 50 до 83 мкмоль, при тех же условиях ингибирование флуриэином составляет 6% при концентраи 100 мкмоль, Соединения малотоксичны. Так, соединие по примеру 10 имеет летальную дозу на крысах при концентрации выше 1 r/êã и введении оральным путем.

Формула изобретения

Способ получения 1-((диарилметок)алкил)-пирролидинов или пиперидинов щей формулы х где X — водород или фтор;

А — линейный или разветвленный С Сз-алкил;

Й1 и Rp — водород или линейный, или разветвленный С1-С4-алкоксирадикал в любом положении ароматического ядра; п=4илй5, или их органических или неорганических солей, отличающийся тем,что

1-(диарил метокси)-2-бромалкил общей формулыы

1757462

14 где R<, Йг и и имеют указанные значения,в присутствии щелочного агента, такого как карбонат или гидрид натрия или калия, в среде инертного растворителя при 605 80 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде органической или неорганической соли. где Х и АФ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилпирроли-. дином или арилпиперидином общей формулы

Составитель Л.Гратилло

Техред М.Моргентал - Корректор Н.Тупица

Редактор И. Бочатова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина. 101

Заказ 3102, Тираж: . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5