Способ получения производных фталазинуксусной кислоты в виде смеси

Способ получения производных фталазинуксусной кислоты в виде смеси

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных фталазинуксусной кислоты, в частности получения смеси вещества ф-л 1 и II: СН СН-СН CH-C C-qCH2-C(0)-OH -HN--NH-C 0. HjN-NH CHj-CCOV-OH

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СООН

NH

NH

СООН (21) 4613499/04 (22) 27.02.89 (31) 161540 (32) 29,02.88 . (33) US (46) 23.08.92. Бюл. hh 31 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Терри Джин Синей мл. и Роберт Джон

Сиско (US) (56) Хим. фарм. журнал, 1969, 3 (12), с, 5-8, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН61Х ФТАЛАЗИНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ 8

8ИДЕ СМЕСИ (57) Изобретение касается производных фталазинуксусной кислоты, в частности полчения смеси еещестее ф-л I и II: СЙСм -CH

----е=щлтимн- — т:тн

Изобретение относится к способу получения производных фталазинуксусвой кислоты формул

2 П"

NH

О О в виде смеси.

Соединения формулы (0 и (П) могут быть использованы для получения производных сложных эфиров фталаэинуксусной кислоты формулы СОО

I

NH о (р) гдЕ R — С1-4-алкил.

Соединения формулы (IV) пригодны для получения некоторых гетероциклических

„„Я3„„ 1757465 АЗ (я)э СОУЭ237/34 // А 61 К 31/50

2 2иЯ +

IP

Coo C — NH (1)

C

Цель — создание нового способа получения полупродукта для синтеза эфиров с лучшим выходом. Для этого ведут реакцию (2)-3-оксо-1(ЗН)изобензофуранилиденуксусной кислоты с гидразином (лучше при соотношении 1:2) в среде спирта (этанола) при 2542 С (лучше при 25-300С). В полученной смеси содержание соединения ф-лы I составляет более 80 $ и менее 20 соединения ф-лы И, 3 з.п. ф-лы;

° оксофталазинилуксусных кислот и их сложных эфиров.

Некоторые гетероциклические оксофта-„ лазинилуксусные киСлоты и их сложные эфиры общей формулы

С02Р1 4 4 (Я

4 з -сН-г-я, 3 Х-1 2 О где Х вЂ” кислород или,сера;: Л

2- ковалентная связь, О, S. NH или СНж

R> — гидрокси или группа пролекарства;

Я вЂ” гетероциклическая группа; (д) Вз и Й4 — водород или одинаковые,или различные заместители;

ЯБ — водород или метил, а также определенные фармацевтически приемлемые их соли и их пригодность в качестве ингибиторов альдозоредуктазы известны.

Способ получетния (2)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты иэ фта1757465

20 (}} гя}

«и}

35

55 левого ангидрида путем взаимодействия фталеваго ангидрида с ацетатом калия и уксусным ангидридом раскрыт Шредером Г

Е. идр, Способ получения некоторых фталазонов путем взаимодействия ортофталальдегидной кислоты или фталоновой кислоты с гидразином раскрыт Воганом У. Р, и Бэйрдом.

Известен способ получения 4(ЗН)-фталазон-1-уксусной кислоты путем нагревания (2}3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты в течение 2 ч с NzH HzS0< в водном растворе КН СОз.

Цель изобретения — полученйе смеси соединений формул (I) и (Н), которая при использовании в качестве промежуточного продукта позволяет получить сложные эфиры формулы (И) с большим выходом..

Поставленная цель достигается тем, что (2)-3-оксо-1(ЗН)-иэобензофуранилиденуксусную кислоту формулы (!!) подвергают взаимодействию с гидразином в присутствии растворителя.

Полученные предлагаемым способом производные фталазинуксусной кислоты пригодны в качестве промежуточных соединений при получении определенных гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот и сложных эфиров, таких, которые представлены формулой (Я.

Пригодными растворителямй являются те, в которых реагенты по крайней мере частично растворимы, Предпочтительно, используемым растворителем является низший алкиловый спирт, наиболее предпочтительно, этанол, Однако следует понять, что могут быть использованы и другие подходящие реакционные инертные растворители, хорошо известные специалистам. Также предпочтительно, чтобы в реакции испольэовали два моль-эквивалента гидразина, Температуру данной реакции повышают вследствие зкзотермы, Следовательно, с целью снижения образования нежелательного пиразолонгидразида и по причине взрывного характера гидразина, предпочтительно регулировать температуру реакции до отметки менее, чем 40 С.

Кроме того, предпочтительно также, чтобы температура реакции контролировалась в интервале от 25 до 30 С. Реакция приводит к получению смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты формулы (П) и нового соединения (1-гидразина-1,2,3,4-тетрагидро4-оксофталазинуксусной кислоты) формулы (I). причем данную смесь можно восстановить фильтрацией,.промыть и высушить с получением смеси в виде твердых веществ.

В То время, как при определенных условиях выделения гидразин выпадает из соединения формулы (!) для генериравания соединения формулы (И), новое соединение

1-гидразина-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота (1), тем не менее, пригодно в получении желаемого сложного эфира формулы (IV), поскольку выделение соединения из 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (П) смеси не является необходимым или предпочтительным для использования соединения формулы (1) . и/или для нового способа изобретения, В соответствии с описываемыми условиями, когда (2)-3-оксо-1(3)-изобензофуранилиденуксусную кислоту (1И) подвергают взаимодействию с гидразином, извлекают смеси, содержащие более 80% соединения (I) и менее 20% соединения (П), на основании SIMPанализа выходного сигнала.

Схема реакции А н соон н,нн„сван

o o г} н +о о о а

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были измерены для растворов в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-de) и положения пиков выражены в частях на миллион (ppm) ниже от тетраметилсилана. Формы линии спектров обозначены следующим образом; с — синглет, т— триплет; кв. — квартет;м. — мультиплет. . Получение А. (2)-3-О ксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусная кислота.

К 402 мл (4,26 моль) уксусного ангидрида прибавляют 150,0 г (1,01 моль) фталевого ангидрида и I24 г (1,26 моль) ацетата калия в 2 л двугорлой колбы, Полученную суспензию нагревают до 130 — 135 С в течейие 1 ч и

20 мин, после чего охлаждают до 75 — 80ОС и прибавляют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до 30 С и гранулируют в течение 1 ч. Твердые тела извлекают фильтрацией, промывают 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе, Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500мл воды при 20 — 25 С, позволяют превратиться в гранулы в течение 1.ч и сушат в сушильном шкафу при 50 С в течение ночи в струе воздуха с получением 100,0 r указанного соединения с выходом 52%; т, пл. 245Z5O С.

1757465 (Z)-3-оксо-1(3H)-èçoáeíçoôóðàíèëèäåíóêñóсной кислоты. К полученной суспенэии прибавляют 11 8 мл 54%-ного раствора гйдра- 15 зина (132 ммоль) в зтаноле (2В) при 25 С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и пробу отбира20 при 40 С в струе азота с получением 25,2 г 25

30 омылением производного сложного этило- 35

45 охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро фильтруют на воронку

Бюхнера. Твердые материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шка- 50 фу при температуре приблизительно 40 С с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 г (90% извлечения) смеси твердых частиц, фактически неизменяемой.

ЯМР (ДМСО-дв, 60 мГц): д 7,68-8,5 (м,.

Н

4, AP-H); 6,33 (с., 1, = С).

Пример 1. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная. кислота и 4-гидразино-1,2,3,4тетра гидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбе прибавляют 25 г (132 ммоль) ют для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4:1:2 хлороформ (метанол) уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта, Реакционную суспензию фильтруют, промыавют 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи смеси твердых частиц, Тон кослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ (метанол) уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соединений. Более полярное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученным ваго эфира. Менее полярное соединение смеси характеризуют следующим образом, К 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 r полученной смеси твердых частиц. Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40 С) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, Далее к 42,5 мл метиленхлорида в 150 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 8,5 г полученной смеси твердых частиц. Колбу нагревают до температуры перегонки (около

40 С) и кипятят с обратным холодильником

10 в течение 1 ч и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Содержимое колбы гранулируют в течение 1 ч, затем фильтруют на воронку Бюхнера, дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре приблизительно

40 С с продувкой азотом, что приводит к получению 8,06 г (94,8% извлечения) твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ (метанол) уксусная кислота еще раз выявляет, что данное твердое вещество представляет собой смесь двух соединений с таким же менее полярным соединением, описанным в качестве основного компонента. Когда получают ЯМР, 300 мГц, для смеси в

ДМСО-dg, кроме с., соответствующего протонам метилена 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты при. д = 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при д = 2,74 и д = 2,27, что указывает на их связывайие с асимметричным углеродом, а также с кислотной функцией, В соответствии с анализом сжиганием смесь твердых материалов содержит 23,7% азота, демонстрируя то, что вторая молекула гидразина введена в состав. Структуру 1-гидразина-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота, определяют из этих аналитических данных.

Пример 2. 4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты; Затем в колбу в течение 10-15 мин прибавляют, 31 мл (526 ммоль, 2 эквив,) 54,4%-ного гидразина в этаноле (2B), после чего температуру реакционной смеси поднимают до 41 С вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 25-30 С, фильтруют, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в сушильном шкафу в течение ночи при 40 С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают 57,79 г смеси указанных соединений, .

Пример 3. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 1-гидразина-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 r (263 ммол b) (Z)-3-оксо-1(3Н)-изобензофуранили1757465 ввидесмеси, отличающийся тем,что соединение фоом9лы (Ill) »Н сООН

Составитель А. Свиридова

Техред М.Моргентал Корректор С,Патрушева

Редактор H.Áîáêîâà

Заказ 3102 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4t5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 денуксусной кислоты. Затем медленно в течение 10 мин прибавляют 23 мл 54$-ного раствора гидразина (395 ммоль) в этаноле (2В). Температуру реакции повышают до

42 С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Полученные твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40 С с продувкой азотом, получая в результате этого 47,14 г смеси указанных соединений в виде твердых материалов.

Формула изобретения

1. Способ получения производных фталазинуксусной кислоты формул (1) и Al)

Н2ИНМ СООН соом

NH ! l

NH : цд

О подвергают взаимодействию с гидразином в спирте при 25-42ОС.

2. Способ пои. 1. отл ич а ю щи и с я тем, что реакцию осуществляют при соотношении соединения (fll) с гидразином, равном 1:2.

15 3. Способ по и. 1 или 2, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что в качестве спирта используется этан ол.

4. Способ по пп. 1, 2 или 3, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при

20 25-30 С.