Способ получения производных бензопирана или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Способ получения производных бензопирана или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производства замещенных бензопирана, в частности получения соединений общей ф-лы I CH°CR1-CH CH-C C-CR6R5-chr -CR3R2-0 , Изобретение касается способа получения новых бензопирановых производных общей формулы где RI Н, галоид, СРз. N02, CN, низшие алкил, алкоксикарбонил, алканоил, бензоил (он м.б. замещен галогеном, МО2)или карбамоил; R2 Н, низший алкил или фенил; Рз Н или низший алкил; R4 RS Н, или R4 - ОН и RS Н, или R4 и RS (вместе) углерод-углеродная связь; Re-пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил (они м.б. замещены галогеном, ОН, аминогруппой С1-С4-алкилом, NH2. фенилом С1-С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С-|-С4- алкоксигруппой и содержать в положении 2 N-оксидную группу), или их фармацевтически приемлемых солей (аддитивных), обладающих гипотензивным действием. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы I, где вместо Re имеется группа R пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил и все радикалы, указанные для Re, кроме оксидного азота в положении 2. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества имеют более длительное, чем известные, гипотензивное действие. 2 табл. где RI - атом водорода или галогена, трифторметил, нитроили циано-группа, низший алкил. низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бензоил, замещенный атомом галогена или нитрогруппой. или карбамоил; R2 - атом водорода, низший алкил или фенил; R3 - атом водорода или низший алкил; R4 и RS - атом водорода или R4 - гидроксил, a RS - атом водорода, или R4 и RS VJ сл X 4 О О СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. (19) (11) (я)5 С 07 D 405/04 // А 61 К 31/35, 31/435 госудАРственйый комитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР . !у -„ :;.„-,, ° т!т

:..Д с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I»

l ьл ! еи Д

Изобретение касается способа получе-. где R1 — атом водорода или галогена, трифния новых бензопирановых производных "- - торметил, нитро- или циано-группа, низший общей формулы алкил, низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бенэоил, замещенный атомом га6 логена или нитрогруппой, или карбамоил;

Ц1 Rz — атом водорода, низший алкил или фенил;

О Вз — атом водорода или низший алкил;

R4 u Rg — атом водорода или R4 — гидроксил, à Rq — атом водорода, или R4 и Rs 5

Rg

Цз 2

1 2 (21) 4356220/04 ....::.. где R1 = Н, галоид, СРз, ВОЙ Сй, низшие (22) 05.07,88 алкил, алкоксикарбонил, алканоил, бензоил (31) 8715839; 8810212.4 .: (он м.б. эамещен галогеном, й02) или карба(32) 06.07.87; 29.04;88, .:;; моил; Rz = Н, низший алкил или фенил; йз = (33) GB .:. - Н или низший алкил; R4= ЯБ=H, или R4= ОН (46) 23,08.92, Бюл. М 31 : . ::.::.: и Rg = Н, или R4 и ЯБ (вместе) углерод-угле (71) Ф.Хоффманн — Ля Рош Аг(СН) родная связь; Rg-пиримидинил, хинолил, (72) Михаел Ричард Эттвуд; Филип Стефен изохинолил или пиридил (они м.б. замещеДжоунс и Салли Редшов {GB) . -:.:., ны галогеном, ОН, аминогруппой С1-С4-ал(56) EP М 76075, кл. С 07 Р 405/04, опублик. килом, NHg, фенилом С1-С4-алкилфенилом, 1982.:; С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С1-С4Авторское свидетельство СССР . алкоксигруппой и содержать в положении

1ч 1151209. кл. С 07 D 311/04, 1982, "2" N-оксидную группу), или их фармацевтиEP N 218373, кл. С 07 0 311/58, опуб- чески приемлемых солей (аддитивных), об: лик. 1986.::: ладающих гипотензивным"действием. Цель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД- . — создание новь1х более активных веществ

НЫХ БЕНЗОПИРАНА ИЛИ ИХ ФАРМА- указанного классаь Синтез ведутокислениЦЕ ВТИЧ ЕСКИ П Р И ЕМЛ ЕМ ЫХ ем соединения ф лы I, где вместо йеимеется

АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ .:. - группа нт = пиримидинил, хинолил, изохи(57) Изобретение касается производства за- нолил или пиридил и все радикалы, указанмещенных бензойирана, в частности пол- нйе для Rs кроме оксидного азота в учения соединений общей ф-лы I . положении и2". Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли.

CH сд,-cH=CH-c=C-сдает-сноь-сдает-о, Новме вещества имеют более длительное, чем известные; гипотейзивное действие. 2 табл. (л

1757466 вместе представляют собой углерод-углеродную связь;

Вэ пиримидил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4 алкилом, фенилом, С1С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил — C>-С4-алкоксигруппой, и содержащие Й-оксидную группу в положении 2, или их солей, которые обладают гипотензивным действием.

Известны производные бензопирана, например кромаколин, обладающие гипотензивным действием.

Однако эти соединения не показывают достаточно высокую продолжительность действия.

Цель изобретения — получение новых производных бензопирана, обладающих гипотензивной активностью с более длительным действием.

Соединение формулы (б) получают окислением соединения формулы где Rl — Rg имеют указанные значения;

Й61 пиридил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом, Cl-C4-алкилфенилом, С 1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С1-Са-алкоксигруппой, имеющей атом азота в положении 2 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

Пример 1. 130 мг 3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопирана растворялись в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 93 мг м-хлорнадбензойной кислоты, Через 2 ч тонкослойная хроматография указывала на наличие некоторого количества исходного вещества, после чего добавлялось добавочное (количество) м-хлорпербензойной кислоты до тех пор, пока реакция не завершится, Смесь последовательно промывалась раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая 105 мг й-окиси-2-(3,4дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензоп иран-4-илпиридина в виде масла.

ЯМР(300 МГц, СДСбз): 8,36-8,30(1Н, м), 7,21-7,04 (4Н, м.) 6,89-6,76 (ЗН, м), 5,36 — 5,25 (1H. м.), 2,46(1 Н, д.д., 14 Гц, 6,5 Гц), 1,75(1б-б, широкий т., 14 Гц), 1,44(3H, с.), 1,40(Зб-б, с.), МС (Е б); 255 (M+, 238/M+ — ОН).

3,4-Ди гидро-2,2-ди метил-4-(2-пи ридил)

-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве

5 исходного вещества, приготавливался сле. дующим образом, А) 43,84 г 1-бром-2-метилпроп-1-ена в

150 мл тетрагидрофурана добавлялись по каплям к 9,8 r магния в 50 мл тетрагидрофурана при нагревании смеси с обратным холодильником. Через 1 ч смесь оставлялась

10 охлаждаться до комнатной температуры, после чего медленно добавлялись 47,7 r 2метоксифенил-2-пиридилкетона в 200 мл тетрагидрофурана, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавлялось 200 мл насыщенного хлористого аммония, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с

20 использсванием смеси этилацетат/петролейный эфир {1:6) с последующим испольэованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4), давая

36,6 r 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пиридил)-2-бутен-1-ола в виде масла.

В) 36,6 r 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1(2-пиридил)-2-бутен-1-ола нагревались при

70 С в 200 мл диметилформэмида с 28,6 г метантиолятэ натрия. Через 10 ч смеси да-. вали возможность охладиться до комнатной температуры, смесь выливалась в разбавленную соляную кислоту и экстрагировалась этилацетэтом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упариваля. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием этилацетата для элюирования, давая 28,5 r (1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-и иридил)-2-бутен-1-ола в виде масла, С) 4,42 г 1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1(2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 70

45 мл диэтиленгликоль-диметилового эфира и нагревались при 1500С в течение 2 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, растэоритель удалялся с помощью упаривания, и остаток распреде50 лялся между этилацетатом и раствором хлористого натрия. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упарилась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси

55 этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования, давая 2,4 г 2,2-диметил-4-(2-пири= дил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 80-82 С.

Д) 6;95 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2б-б1-бензопирана растворялись в 100 мл этано-. ла и встряхивались при комнатной температуре с 10;/. пэллэдием на угле в

1757466 ро-2,2-диметил-4-(2-п и ридил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось

250 мг м-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элю50

55 атмосфере водорода. После того, KBK поглощался требуемый объем водорода, катализатор отфильтровывался, фильтрат упаривался, а остаток перекристаллизовывался из н-гексана, давая 5,07 r 3,4-дигидро- 5

2,2-диметил-4-(2-и и ридил)-2 Н- -бе нэопирана с т.пл. 99 — 101 С.

П р и м е.р 2. 242 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензепирана растворялись в 5 мл дихлорметана при 10 комнатной температуре и добавлялись 149 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После пе ( ремешивания при комнатной температуре в течение 3 дней добавлялась еще м-хлорнадбензойная кислота до тех пор, пока исход- 15 ный материал больше не мог обнаруживаться с помощью тонкослойной хроматографии. Смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и раствором 20 хлористого натрия; сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием

4 (объем/объем) смеси этанол-дихлорметан для элюирования„и получающаяся в ре- 25 зультате пена растиралась с н-гексаном, давая 80 мг 2-(3,4-дигидро-2,2-диметил-6нитро-2 Н-1-бен за и и ран-4-ил)п и риди í-N-оксида с т.пл. 116-119 С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-6-нитро-4-{2- 30 пиридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом, 1,32 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бенэопирана растворялись в 35

20 мл ацетонитрила и при комнатной температуре добавлялось 0,73 r тетрафторбората нитрония. Через 1 ч смесь выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. 0р. ганический экстракт промывался раствором 40 хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Данное масло хроматографировалось на силикагеле с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования. 45

Получалось 245 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил6-нитро-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

Пример 3. 261 мг 6-ацетил-3,4-дигидирования смеси 2-5 (объем/объем) метанол/хлороформ, Полученная в результате пена обрабатывалась метилциклогексаном и полученное твердое вещество перекристаллизовывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая 20 мг N-оксид -2 6-ацетил3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бенэопиран-4-ил)пиридина с т.пл. 132-133 С.

Используемый в качестве исходного материала а 6-а цетил-3,4-ди гидро-2,2-диметил4-(2-и и ридил)-2 Н-1-бензоп ира нприготавливался следующим образом.

1,56 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-4-ил-пиридина растворялось в

20 мл нитрометана при комнатной температуре, Добавлялось 1,67 r алюминийхлорида и 1,11 г ацетилхлорида, и смесь перемешивалась при 50 С в течение 1 ч. К смеси добавлялся разбавленный . раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт промывался раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался.

Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат /петролейный эфир (1;2) и затем этилацетат/петролейный эфир (1:1). Остаток обрабатывался н-гексаном, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из трет-бутилметилового эфира давало 261 мг

6-а цетил-3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-п иридил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 102-105 С.

Пример 4. 101 мг 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-ди метил-4-(3-метил)-2-пиридил-(2 Н-1бензопирана растворялись в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 91 мг м-хлорпербензойной кислоты. Через 1 ч смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Масло обрабатывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/трет-бутилметиловый эфир давало 28 мг N-оксида 2-{6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-ди метил-2Н-1-бенэоп и ран-4-ил}3- метил пиридина с т. пл, 154-156 С.

Используемый в качестве исходного вещества 6-ааетил-3,4-дигидро-2,2-диметил4-(З- метил-2-пиридил ) -2Н-1-бензопиран приготавливался следующим образом.

А) 35,5 r о-броманизола добавлялись по каплям к 5,71 r магниевой стружки, покрытым 50 мл тетрагидрофурана, при нагревании с обратным холодильником. Через 15 мин после завершения добавления добавлялись 14,93 r 2-циано-3-метилпиридина в

150 мл тетрагидрофурана по каплям без

1757466 дальнейшего нагревания. По истечении 1 ч при комнатной температуре добавлялись разбавленная соляная кислота и зтилацетат с йоследующим разбавлением раствором гидроокиси натрия до рН 14. Смесь экстрагировалась этилацетатом, органический экстракт сушился над сульфатом натрия и затем упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси зтилацетат/петролейный эфир (1:2). При этом получено 9,81 г

2-метоксифенил-3-метил-2-пиридилкетона в форме твердого вещества с т, пл. 98-100 С.

В) 9,23 г 1-бром-2-метилпроп-1-ена добавлялись по каплям при нагревании к 2,5 г магниевых стружек, залитых тетрагидрофураном. При нагревании до температуры дефлегмации добавлялось: 7,76 r

2-метоксифенил-3-метил-2-пиридил кетона.

Через 4 ч смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Добавлялся насыщенный раствор хлористого аммония, и полученная в результате смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривлся. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованйем для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получалось 5,75 г 1-(2метоксифенил)-3-метил-1- (3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола в виде масла, С) 7,13 г 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1(3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и добавлялось 5,29

r метантиолята натрия. После перемешивания при 120 С в течение 2 ч смечь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Добавлялись вода и этилацетат, органическая фаза отделялась, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетат!петролейный эфир (1:4) для элюирования. При этом получалось 4,53 r

1-(2-гидроксифенил)-4-метил-1-(3-метил-2пиридил)-2-бутен-1-опа в виде масла;Д) 4,5 г 1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1(3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и нагревались при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Остаток хроматографировался йа силикагеле с

° использованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:2), при этом получалось 2,97 r 2,2-диметил-4-(З-метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

10

Е) 2,97 г 2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-2М-1-бензопирана растворялись в 50 мл этанола, и смесь встряхивалась при комнатной температуре в атмосфере водорода с 10;(палладием на угле в присутствии 0.5 мл уксусной кислоты, Через 24 ч катализатор отфильтровывался, и фильтрат упаривался, Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси зтилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получался 3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4-(3-метил-2-пиридил)-2Н-1 бензопиран(1,4 г) совместно с перемешанными фракциями, содержащими это вещество и исходный мате15 риал. Описанная методика выполнялась с использованием упомянутых смешанных фракций; при этом получалось 675 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(З-метил-2-пиридил)-2Н1-бензопирана, который перекристаллизовы20 вался из трет-бутилметилового эфира и затем плавился при 100 — 1020С.. F) 7 i2 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана суспендировались в 100 мл нитрометана при

25 комнатной температуре. Добавлялось к смеси 750 мг хлористого алюминия и затем 500 мг ацетилхлорида. Через 1 ч при комнатной температуре добавлялся раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этила30 цетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Получен35 ное в результате масло обрабатывалось н-гексаном, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из циклогексана давало 165 мг 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)..2H-1-бенза пира на с т.пл. 87-88 С, Пример 5. 248 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил -4-(3 -метил и и ридил )-6-н итро-2 Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 222 мг м-хлорнадбензойной кислоты.

После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывался последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Получающееся в результате твердое вещество растиралось сдиэтиловым эфиром, отфильтровывалось и перекристаллизовывалось из ацетонитрила, давая 133 мг 2-(3,4-дигидро-2,2-диметил6-нитро-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-метил-пиридин N-оксида с т,пл, 218 — 220 С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2пиридил)-6-нитро-2Н-1-бензопиран. ис1757466

9 пользуемый в качестве исходного вещества, течение 5 ч. После охлаждения смесь упари. приготавливалсяследующимобразом. валась, Остаток хроматографировался на

685 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4(3-ме- силикагеле с использованием смеси этилатил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана раство- цетата и петролейного,эфира(1:2), этилацерялисьв20млацетонитрилапри комнатной 5 тата и петролейного эфира (1:1) и температуре, и добавлялось 360 мг тетраф- этилацетата для элюирования. Получалось торбората нитрония, Через 30 мин раство- 6,5 r 2,2-диметил-4(2-.пиридил)-2Н-1-бензоритель удалялся с помощью выпаривания и пиран-6-карбонитрила с т.пл. 106-108ОC подобавлялись этйлацетат и вода. Органичв- сле перекристаллизаций из циклогексана. ская фаза сушилась над сульфатом натрия и 10 В) 280 мг N-оксида 2-(6-циано-3,4-дигид.упаривалась. Остаток хроматографировал- ро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пирся на силикагеле c использованием смеси идина нагревались при 120 С в 3 мл уксусэтилацетат/петролейный эфир (1:4) для " ного ангидрида втеченйе 24ч. Послеохлажэлюирования. Получалось 374 мг3,4-дйгид- дения смесь упаривалась, и остаток . ро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-6-ни- 15 распределялся между этилацетатом и вод тро-2Н-1-бензопирана в виде твердого ве- . ным раствором бикарбоната натрия. Оргаществаст.пл.164-165 Спослеперекристал- . ническая фаза сушилась над сульфатом лизации из трет-бутилметилового эфира. - - . натрия и упаривалась.. Остаток перекриПример 6, 406 мгм-хлорнадбензой- сталлизовывался из циклогексана, давая ной кислоты добавлялись к раствору 524 мг 20 181 мг 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен. 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопир- зопиран-б-карбонитрила, который испольан-6-карбонитрила в 15 мл дихлорметана зовался бездальнейшей очистки. при комнатной температуре. После переме- Пример 7. 406 мг м-хлорнадбензойшивания при комнатной температуре-в ie- ной кислоты добавлялись к раствору 528 мг чение 17 ч раствор паромывался раствором 25 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Нбикарбоната натрия. Органическая фаза су- 1-бензопиран-6-карбонитрила в 15 мл дих. шилась над сульфатом натрия и упарива- лорметана при комнатной температуре. Че-. лась. Остаток хроматографировался на рез 2 ч при комнатной температуре смесь силикателе с использованием смеси мата- промывалась раствором бикарбоната нанола и этилацетата (1:4) для элюирования . 30 трия, и органическая фаза сушилась над

Получалось 240 мг. N-окиси 2-(6-циано-2,2- сульфатом натрия и упаривалась. Остаток диметил-2Н-1)бензопиран-4-ил-пиридина c: кристаллизовался из трет-бутилметилового т,пл. 187-189 С после перекристаллизации эфира и перекристаллйзовывэлся из толуоиз этилацетата.:: - --:. ла, давая 360 мг N- îêèñè-2-(б-циано-3,4-ди2,2-Диметил -4-(2-пиридил)-2Н-1-бензо- 35 гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиран-6-карбонитрйл, используемый в каче- пиоидина с т,пл. 158-160ОС. стае исходного материала, приготавливался 3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)- .. в соответствии с методикой А или В следу- -2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил, испольющим образом. зуемый в качестве исходного материала, А) 53 мг иодистой меди (l), 293 мг трифе- 40 приготавливался следуЮщим образом. нилфосфийа и 99 мг хлористого палладия (П) 2,96 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1растворялись в 320 мл диэтиламина. Добав- бензопиран-6-карбонитрила растворялись лялось 10,4 г 4-(1,4-диметил-2-пропинилок- в 100 мл этанола и добавлялись при комнатси)бенэонитрила и 11,5 r 2-иодпиридина, и ной температуре к 100 мг 10% палладия на смесь перемешивалась при комнатной тем- 45 древесном угле. Смесь встряхивалась при пературе в атмосфере азота в течение 3 сут. комнатной температуре в атмосфере азота

Добавлялись вода и этилацетат, и органиче- в течение 2 ч. Катализатор затем удалялся с ская фаза отделялась, сушилась над сульфа- помощью фильтрования, и фильтрат упаритом натрия и упаривалась. Остаток вался. Остаток хроматографировался на сихроматографировался на силикагеле с ис- 50 лика геле с использованием смеси пользованием смеси этилацетата и йетро- этилацетата и петролеййого эфира(1:2) для лейного эфира (1:3), а затем смеси элюирования, Получалось 2,44 г 3.4-дигидэтилацетата и петролейного эфира (1:2) для ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопЭлюирования, давая 12,98 r 4-(1,1-диметил:- иран-6-карбонитрила с т.пл. 114-115 С.

3-(2-пиридил)-2-пропинолокси)бензонйтри- 55 Пример 8. t,61 г 2,2-диметил-4(2-пила в виде масла,::-. : . ридил)-2Н-1-бензопирана растворялось в 10

12,98 r 4(1,1-диметил-3-(2-пиридйл) -2- мл дихлорметана при комнатной температу пропинилокси)бензонитрила растворялись ре, и добавлялось 2,0 r м-хлорнадбензойной в 50 мл 1,2-дихлорбензола и нагревались кислоты. Через 1 ч смесь промывалась рас.при кипении с обратным холодильником в твором бисульфита натрия, раствором би12

11 1757466 карбоната натрия и водой, Оргайическая Пример 10.402 мг метил 2,2-димефаза сушилась над сульфатом натрия и упа- тил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопиран-6-карбривалась, Остаток хроматографировался на оксилата растворялись в 15 мл дихлорметасиликагеле с использованием смеси этила- на при комнатной температуре, и добавляцетата, этанола и муравьиной кислоты 5. лось 330 мг м-хлорнадбензойной кислоты. (40:4;1) для элюирования. Получался про- После перемешивания при комнатной тем-: дукт в виде масла, которое затвердевало пературе втечение ночи смесь промывалась при растирании с диэтиловым эфиром. Пе- раствором бисульфата натрия и раствором рекристаллизация из толуола давала 0,034 г бикарбоната натрия, сушилась над сульфа. N-окиси 2(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- 10 том натрия и упаривалась. Остаток хромаил)пиридина с т.пл. 148 — 150ОC. -" ::- тографировался- на сйликагеле с .

Пример 9. 330 мг 6-бром-3,4-дигйд- использованием 10 (объем/объем) смеси ро-2;2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- метайол/этилацетат для элюирования. Проирана растворялись в 10 мл дихлорметана дукт перекристаллиэовывался из трет-бупри комнатной температуре, и добавлялось 15 тил-метилового эфира, давая 65 мг N-окиси

280 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После 2 (6(метоксикарбонил)2,2-диметил-2Н 1перемешивания при комнатной температу- бензопиран-4-ил)пиридина с т,пл. 155ре в течение 3 дней смесь промйвалась рас- 157ОС. твором бисульфита натрия, затем . Метил 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1раствором бикарбоната натрия и наконец 20 бензопиран-б-карбоксилат,используемыйв водой. Органическая фаза суШйлась над:: качестве исхОдного Материала, приготавлгисульфатом натрия и упаривалась. Остаток валсяслодующьим образом. хроматографировался на силикагеле с ис- . . A) 2,2 r 2,2-диметил-4-12-пиридил)-2Н-1пользованием 4 ) (объем/объем) см/есь б бензопиран-6-карбонитрила суспендироваметанол/этилацетат для элюирования, да- 25 лись в 40 мл 0,5 M раствора гидроокиси . вая 250 мг й-окиси 2-(6-бром-3,4-дигидро- . натрия и йагревались до кипения с обрат2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пириди- " ным холодильником s течение 18 ч. Смеси на в виде пены,::: -: " давали возможность охладиться до комнатяМр (300 МГц, СДСЬ): 8 35-8,30(1 Н, м ), ной температуры, и затем она экстрагирова7,26-7,15(ЗН,м.),7,13-7,05(1H,м. ),6,95(1Н, 30 лась, этилацетатом., Водная фаза широкий с.), 6,75 (1Н, д., 9 Гц), 5,28 (1Н, подкисляласьдорН6спомощьюлимонной широкий с.), 2,42 (1H, д.л., 13 Гц, 8 Гц), 1,7 кислоты, после чето выкристаллиэовыва(1Н, широкий с.), 142 ЗН, с.). 1,37 ЗН, с.}, лось твердое вещество. Данное твердое веMC (E1): 338 (M+/В ), 333 (Н+/В е), 318: щество. отфильтровывалось, промывалось (м+(В ) — 0H). 316(M (В в)-Он. 38 диэтилоаым эфиром и перекристаллиэовы6-Бром-3,4-дигидро-2 ° 2-диметил-4- валось из этанола, давая 1,27 r 2,2-диметил(2-пиридил)-2Н-1-бвнзопиран, используе- . 4-(2-пиридил) 2Н-1-бензопиран-6-карбономый в качестве исходного материала, приго- вой кислоты с т;пл. 238-240 C. тавливался следующйм образом.. В) 0,65 r 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н0.5 r 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пири- 40 1-бензопиран-6-карбоновой кислоты расдил)-24-1-бензопирайа растворялись s 10 творялось в 10 мл тионилхлорида и

Мл-четыреххлористого углерода при комнат- перемешивалось rlpM комнатной температуной температуре, и добавлялось 0,25 мл йи- ре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, добавридина и 0,12 мл брома, Смесь лялось 5 мл метанола, и смесь снова перемешивалась при комнатной температу- 45 упаривалась. Остаток распределялся между ревтечение1ч,затем при35 Свтечение1 диэтиловым эфиром и водным раствором ч, и наконец при 65 С в течение 1 ч. После гидроокиси натрия. Органическая фаза отохлаждения смесь промывалась раствором делялась. сушилась над сульфатом натрия и бикарбоната натрия. водные riðoìûâíèå упаривалась. Остаток хроматографировалжидкости экстрагировались дихлормета- 50 ся на силикагеле с использованием смеси ном, и объединенные органические фазы этилацетата и петролейного эфира(1:1)для промывались водой, сушились над сульфа- элюирования. Продукт перекристаллизовытом натрия и упаривались. Остаток хрома- вался йз циклогексана, давая 345 мг метил то графи ро вал с я на с ил и к а геле с 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопир-использованием 27 (объем/объем) смеси 55 ан-6-карбоксилата с точкой плавления 94 метанол/дихлорметан для элюирования. 95 С.

Продукт перекристаллизовывался из трет-: Пример 11. 313 мг метил 3,4-дигидбутилметилового эфира, давая 230 мг 6- ро-2,2-диметил-4 2-пиридил)-2Н-1-бензопибром-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пириди- ран 6-карбоксилата растворялось в 10 мл л)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 134-136 С, дихлорметана при комнатной температуре, 1

1757466

14

35

45 и добавлялось 283 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь промывалась раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия. Органиче- 5 ская фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием сначала

20, (объем/обьем) смеси метанол-этилацетат, и в конце 5% (объем/объем) смеси ме- .10 танол/этилацетат для элюирования.

Получалось 250 мг й-окиси 2/3,4-дигидро-6(метоксикарбонил)-2,2-ди метил-2 Н-1-бензойиран-4-ил)пиридина в виде масла, которое затвердевало при растирании с диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из толуола продукт плавился при 128130 С.

Метил 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-.1-бензопиран-б-карбоксилат, испол ьзуемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

А) 2,44 r 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2и иридил)-2 H-1-,бензоп и ран-6-ка рбонитрила суспендировалось в 100 мл 0,37 M раствора гидроокиси натрия и нагревалось при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Получающийся в результате раствор экстрагировался этилацетатом, и воДная 30 фаза подкислялась лимонной кислотой. Вы- . павшее в осадок твердое вещество отфиль- тровывалось и промывалось водой и диэтиловым "эфиром. Получалось 1,6 г 3,4 ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопиран-6-карбоновой кислоты с точкой плавления 207 — 208 С.

В) О, 8 r 3,4-дигидро-2,2-диметйл-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоновой кйс -. лоты перемешивалось при комнатной температуре в 10 мл тионилхлорида. Реакция сопровождалась тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием

Смеси зтилацетата, этанола и муравьиной кислоты (40:4:1) для элюирования. После завершения реакции смесь упаривалась, добавлялСя толуол, смесь снова упаривалась, снова добавлялся толуол, и смесь снова упаривалась. Остаток распределялся между диэтиловым эфиром и раствором бикарбоната натрия. Органическая ф аза сушилась -:Нбд сульфатом натрия иупаривалась. Реакционная смесь хроматографировалась на силикагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1) для элюирования, давая 430 мг метил-3,4-ригидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран 6-карбоксилата, который после перекристаллизации из циклогексана плавился при 113115оС

Пример 12, 564 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6карбоксамида растворялось в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 540 мг м-хлорналбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывалась раствором бисульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая твердое вещество, которое перекристаллизовывалось из изопропанола, давая 164 мг N-окиси 2-(6карбам оил-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-4-ил)пиридина с т.пл. 248250 С.

3,4-Ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)

-2Н-1-бензопиран+карбоксамид, используемый в качестве иска@ного материала, приготавливался следующим образом;

803 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бенэопиран-6-карбоновой кислоты растворялось в 10 мл тионилхлорида и перемешивалось при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, остаток растворялся в толуоле, и раствор снова упаривался. остаток обрабатывался 0,88 аммиака, и смесь распределялась между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, Органическая фаза промывалась водой и раствором хлористого натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток перекристаллизовывался из этанола, давая 400 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и иридил)-2Н+бензо пиран-6-ка рбоксамида с т,пл. 225-227 С.

Пример 13, Аналогично способу, описанному в примере 9, из б-хлор-3,4-дигидро-2,2-ди метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана получалась й-окись-2-(б-хлор-3,4дигидро-2,2-диметил-2Н+бен зопиран-4-ил)пиридина в виде пены.

ЯМР(ЗООМГц, СДОз) д; 8,36-8,30(IH, м.), 7,26 — 7,18 (2 Н, м,), 7,14-7,05 (2Н, м.), 6,846,75 (2Н, м.), 5,29 (IH, широкий с.), 2,42 (IH, д,д., 12,5 Гц. 6 Гц), 1,76 (!Н, широкий с.), 1,44 . (3H, c). 1,39 (ЗН, с.).

MC(EI): 289 (M (О )), 272(M (С1 5)-ОН)..

6-Хлор-3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавли- вался следующим образом, 1г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана растворялся в 20 мл четыреххлористого углерода при комнатной температуре и добавляют 0,25 мл пиридина и 10 мл 0,42 М раствора хлора в четырехxлористом углероде. Через 30 мин смесь промывалась раствором бикарбоната натрия, органическая фаза отделялась, сушилась

1757466 над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1 (объем/объем) смеси метанола и дихлорметана. а затем 2 (объем/объем) смеси метанола и дйхлорметана для элюирования. Продукт перекристаллизовывался из трет-бутилметилового эфира, давая 200 мг 6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2НФбензопирана с т.пл, 124-125 С.

Пример 14. По способу аналогично описанному в первом абзаце примера 9, из

4-(2-пиридил)-2,2,6-триметил-2Н-1-бензопирана получался 2-(2,2,6-триметил-2Н-1бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл.

f89" 191 С после перекристаллизации из этилацетата.

4-(2-Пиридил}-2,2,6-триметил-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался из 2-бром-4метиланизола и 2-цианопиридина по способу, аналогично описанному в примере

4А — Д, Пример 15. По способу, ойисанньму . в первом абзаце примера 6, из 2,2-диметил4(2-и иридил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензопирана получалась й-окись 2-(6-(трифторме- тил)-2,2-диметил-2 Н-1-бенэопиран-4-ил)пйридина с т, пл. 149-152 С пОсле перекристаллизации иэ циклогексана, 2,2-Диметил-4-(2-пиридил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

А) 1,62 г 4-(трифторметил)фенола, 1> 53 г

2-хлор-2-метил -3-бутика и 10 r карбоната калия нагревались при кипении с обратным холодильником в 50 мл ацетона. Через 18. — 42 и 66 ч добавлялись дополнительные порции 1,53 r 2-хлор-2-метил-3-бутина. Через 72 ч после последнего добавления смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, и смесь распределялась между диэтиловым эфиром и водой. Органическая фаза промывалась водным раствором гидроокиси натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хрома. тографировался на силикагеле с использованием 5% (объем/объем) смеси этилацетата и петролейного эфира для элюирования. Получалось 1,8 r 4(1,1-диметил-2пропинилокси)-трифторметилбензола в виде желтого масла.

8) 4-(1,1-Диметил-2-пропинилокси)трифторметилбензол превращался в 2,2диметил-4-(1-пиридил)-6-трифторметил-2Н1-бензопиран по способу, аналогичнно описанному в примере 6 А.

Пример 16. По способу аналогичному способу, описанному в первом абзаце при45 ную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли раствором гидроксида натрия. Органическую фазу осушили с помощью сульфата натрия и выпарили, Остаток пропустили через хроматографическую ко50 лонку с силйкагелем, используя для элюирования смесь этилацетата и петролейного эфира (2:3), в результате чего получили 94 мг

6-бе нэоил-3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4-(2-пиридил)-2H-1-бензопирана, 55 П ример 18.

134 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4нитробензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопи- . рана растворили в 15 мл дихлорметана и добавили 72 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной

40 мера 3, иэ 6-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и и ридил)-2 Н -1-6е н зо и и ра на получалась й-окись 2-(6-(трет-бутил)-3,4-ди- . гидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензоп иран-4-ил|пиридина в виде белого твердого вещества с т.пл. 128-130 С после перекристаллизации из циклогексана.

6-(трет-Бутил)-3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Й-1-бензопйран,йспользуемый в качестве исходного материала, приготавливался nq способу,. аналогично описанному в последнем абзаце примера 3, но с использованием пивалоилхлорида вместо ацетилхлорида.

П р и и е р 17. 94 мг 6-бензоил-.3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана и 52 мг м-хлорнадбенэойной кислоты перемааивали в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре до тех пор, пока по результатам тонкослойной хроматографии. не установили окончания реакции

Смесь последовательно промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикар- боната натрия, затем осушили над сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол/этилацетат 10 о/о. После растирания остатка с диэтиловым эфиром получили 20 мг 2-(6-бензоил-3,4-дигидро2,2-диметил-2Н-1-бенэопиран-4-ил) пири-: дин N-оксида с т.пл. 134-1360С, Используемый в качестве исходного соединения 6-бензоил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и иридил)-2 Н-1-бен зо пи ра и получали следующим образом, 264 мг хлорида алюминия добавляли к охлажденному на льду раствору 237 мг

3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н1-бензопирана в 6 Mfl нитрометана, Смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли

349 мг хлористого бензоила и перемешивание продолжали при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре 16 ч. Реакцион17

1757466

18 . комнатной температуре добавили 120 мг

25 хлорида алюминия и смесь перемешивали при 100 С в течение 45 мин. После разбавления диэтиловым эфиром и промывания раствором гидроксида натрия органиче30 скую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток перекристаллизовали и обработали диэтиловым эфиром, в результате чего получили 150 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-6-(4-нитробензоил)4-(2-пир35 идил)-2Н-1-бензопирана

Пример 19. 207 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-6-(2-иодобензоил)-4-(2-пиридил)2Н-1-бензопирана перемешивали в 15 мл дихлорметана с 76 мг м-хлорнадбензойной кислоты в течение 3 ч, Смесь последователь40 но промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, 45 используя для элюирования 13 -ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после перекристаллизации из диэтилового эфира .получили 15 . мг

2-(3,4-ди гидро-2,2-диметил-б-(2-иодобензоил)-2Н-1-бензопиран-4-ил)