Способ получения дезокциацикловира

Способ получения дезокциацикловира

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения дезоксиацикловира. используемого в фармакологии. Цель-упрощение процесса. Его ведут хлорированием ацикловира в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с последующим дехлорированием и снятием защитной группы гидрированием. В этом случае сокращается время процесса и исключается сложная очистка при достижении 41%-ного выхода целевого продукта.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ!

Ц "

1 (21) 4355691/04 (22) 03.05.88 (31) P-78б/87 (32) 04.05,87 (зз) чз (46).23.08.92. Бюл; ¹ 31 (71) КРКА, Товарйа Здравил, Н.Сол.. О (YU) и Кемийски институт "Борис Кидрич" (VU) (72) Йозе Кобе, Антон Штимац. Павле Зупет, Йозе Гнидовец и Янез Плавец (YU) (56) Патент Великобритании ¹ 2130204,,кл. С 07 0 473/00, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАЦИКЛОВИРА

Изобретение относится к улучшенному способу. получения антивирусного препарата — дезоксиацикловира, который может найти применение в химика-фармацевтической промышленности, Известен способ получения дезоксйацикловира путем обработки 2-амино-6-хлор-9Нпурина гексаметилсилазаном, реакции .. защищенного производного пурина с 1,3-бис(О-бензоил)глицерином, хроматографической очисткй полученного 2-амино-9-((2-бензоил-окси+ бензоилоксиметилэтокси)метил)-6-хлор9Н-пурина, удаления 2-бензоилоксигруппы и дехлорирования выделенного 2-амина-6-хлор(2-бейзоилоксиэтоксиметил)пурина каталити- ческим гидрированием и хроматографической очистки целевого продукта.

Недостатком известного способа является его сложность, связанная с многостадийностью и хроматографической очисткой.

2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения дезоксиацикловира. используемого в фармакологии, Цель — упрощение процесса.

Его ведут хлорированием ацикловира РОС!з в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с последующим дехлорированием и снятием защитной группы гидрированием. В этом случае сокращается время процесса и исключается сложная очистка при достижении 41 -ного выхода целевого продукта.

Цель изобретенйя — упрощение способа.

Поставленная цель достигается тем, что. согласно способу получения дезоксиацикловира заключающемуся в том, что замещенный ацикловир формулы хлорируют действием хлорокиси фосфора в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с получением соединения

1757467

С1

СН2ОСН 2СН 2ОСОСН 3 с последующим дехлорированием и снятием защитной группы в одну или две стадии.

Пример 1. Получение 9(2-ацетоксиэтоксиметил) гуан и на, В течение ночи при комнатной температуре перемешивают 13,8 r 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (ацикловира), 140 мл сухого диметилформамида, 48 мл ацетангидрида и

72 мл сухого пиридина. Суспензию фильтруют, белый остаток растворяют в 300 мл горячего диметилформамида, добавляют 30 мл пиридина и 24 мл ацетангидрида и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Белые кристаллы 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина фильтруют, перекристаллизовывают из диметилформамида, промывают этилацетатом и высушивают под вакуумом при 110 С, Выход 10,04 r (61%), т.пл. 243 — 245ОC.

Пример 2, Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-б-хлор-9Н-пурина.

Смешивают 4,008 r (15 ммоль) высушенногоо 9-(2-ацетоксиэто ксиметил)гуанина, 4,98 г (30 ммоль) высушенного хлористого тетраэтиламмония, 1,92 мл (15 ммоль) N,Éдиметиланилина, высушенного и перегнанного над гидридом кальция, 8,4 мл (90 ммоль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора в 30 мл ацетонитрила, высушенного и перегнанного над гидридом кальция. Смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 15 мин-на масляйой бане(100-105 С}, Легколетучие вещества удаляют сначала при 65 С под вакуумом, затем при комнатной температуре под вакуумом, создаваемым ротационным вакуумнасосом.

Получающееся масло растворяют в 90 мл хлороформа и энергично перемешивают с измельченным льдом в течение 15 мин, Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (6 х 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают холодной водой (50 мл), 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната в воде и 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, Высушивают сульфатом магния в течение ночи и упаривают, Спектр ЯМР сырого продукта реакции показывает наличие следующих компонентов: 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-9Нпурин (1 r; 23%), неидентифицируемый

50 — основание и NH2); 7,88 (с, 1, Ня); 8,68 (с, 1, Н 6).

Пример 5. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидо-9Н-пурина.

55 К смеси 3,28 г (10 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидо-6-хлор-9Н-пури.на и 40 мл ацетона последовательно добавляют 14 мл (100 ммоль) триэтиламина,2 мл (50 ммоль) муравьиной кислоты и 0,4 г 10%ного палладия на древесном угле: Смесь кипятят с энергичным перемешиванием с

40 побочный продукт, N,N-диметиланилин в соотношении 2:1:1, Пример 3. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-9Н-пурина.

Сырой остаток (1,08 r) от предыдущей реакции, содержащий 0,5 г 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-6-хлор-9Н-пурина, растворяют в 100 мл абсолютного этанола, затем добавляют 1 мл триэтиламина и 0,5 r

10%ного палладия на угле и проводят гидрирование в течение 15 ч в автоклаве Парра для гидрирования при начальном давлении

350000 Па (50 psl) и при комнатной температуре. Смесь фильтруют и этанольный раствор упаривают до образования твердого остатка, который экстрагируют кипящим бензолом (3 х 50 мл}. Объединенные экстракты выпаривают до маслянистого остатка, из которого продукт реакции выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (80 г; от 70 до 230 меш), Сначала примеси отмывают эти.: ацетатом (2 n), а затем 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2амино-9Н-пурин (0,30 г, 68%) вымывают ацетоном { 1 л).

Пример 4. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амйно-9Н-пурина.

К раствору 7,15 r (25 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-6-хлор-9Н-пурина в 100 мл ацетона последовательно добавляют 35 мл (250 ммоль) триэтиламина, 5 мл (125 ммоль) муравьиной кислоты и 1 r 10%-ного палладия на древесном угле, Смесь кипятят с энергичным перемешиванием с обратным холодильником в течение 1 ч, фильтруют в горячем состоянии и катализатор промывают кипящим ацетоном, Фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в 100 — 150 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют дихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натрия в течение 1 ч и упаривают досуха, чтобы получить сырой продукт реакции (6,25 г). Его перекристаллизовывают из 100%-ного этанола, получают 5,51 r (88%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-9Н-пурина с т.пл, 133 — 133, 5 С. Н ЯМР (СОС!з) д, TMC: 2,03 (с. 3, СОСНз); 3,75(А2В2 — м, 2, ОСН2СН2ОАс); 4,17 (А2Вг — м, 2, ОСН2СН2ОАс); 5,52 (с, 4, ОСН2

1757467

5 обратным холодильником в течение 1 ч, фильтруют в горячем состоянии и катализатор промывают кипящим ацетоном и хлороформом. Фильтрэт упаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды и раствор 5 непрерывно экстрагируют дихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натрия в течение.-1 ч и упаривают досуха, получают 2,78 г сырого продукта реакции. Его перекрйсталлизовы- 10 вают иэ 100%-ного этанола, получают 2,56 г (87%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидо-9Н-пурина с т,пл. 134,5-135,5ОС,.

Н ЯМР (СОС!з) д, TMC: 2,02 (с, 3,0СОСНз); 2,57 (с, 3, ННСОСНз): 3 80 (АгВг 15 — м, 2, ОСНгСНгОАг); 4,18 (АгВг — м, 2,0СНгСНгОАг): 5,66 (с, 2, ОСНг — основание); 8,15 (с, 1, Нв); 9,07 (с, 1, H(;); 9,95 (уширенный сигнал, 1, NH).

Пример 6. Получение 9-(2-ацетокси- 20 это кси метил) гуан и на.

А. Смесь 150 мг (0,5 ммоль) 9-(2-гидрЬ- ксиэтоксиметил)-N2-ацетилгуанина, 0,50 г силикагелевого порошка (Кизельгель 60

НРгж4, фирмы Мерк), предварительно высу- 25 шенного при 110 С в течение 1 ч, и 5 мл метанола энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. Кипящую суспензию фильтруют через Целит и промывают 25 мл горячего 30 метанола. Фильтрат упэривают, получают

75 мг (57%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина с т.пл. 241-242 С.

В. Смесь 0,15 г (0,5 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-N -ацетилгуанина, 110 мг 35 триэтаноламина и 5 мл метанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин, Кристаллический продукт реакции после охлаждения фильтруют, получают 121 мг (90%) сырого продук- 40 та с т..пл. 240-243 С, который идентичен и родукту, получен ному по А.

Пример 7, Получение 9-((2-ацетоксиэтокси)метил)-2-амина-1,9-дигидро- 6Н-пуринона-б.. 45

Суспензию 15,5 r (0,05 ммоль) 9-((2-ацетоксиэтокси).-2-ацетиламино)-1,9- дигидро6Н-пуринона-6 в 1 M растворе триэтиламина в 95-96% этаноле (200 мл) кипятят при перемешивании с обратным холодильником в те- 50 чение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают бесцветные кристаллы; промывают их этанолом и высушивают в . вакууме при 110(С в течение ночи, получают 55 целевое соединение со степенью чистоты вышв 99в/г (ЖХВД); выход 13 00 г (97хг), г пп.

240-242 С; образец для анализа; т.пл, 243245ОС (ДМФ) (литературные данные: т,пл.

240-241 С). Данные анализа ПМР согласуются с литературными данными. Масс-спектроскопия: m/z = 267 (М+).

Пример 8, Получ ение 9-t(2-ацетоксиэтокси)метил)-2-амино"6-хлор- 9Н-пурина, Ацетонитрил (70 мл) отгоняли непосредственно из PzOs в сосуд, содержащий соединение, полученное в примере 7 (6,68 г; 25 ммоль; предварительно осушено в вакууме при 110 С в течение ночи нэд РгОь) и (Ft)4

NaCI (6,6 r; 40 ммоль йредварительгно осушено в вакууме при 85 С в течение ночи над

Рг05), 2,4,6-триметилпйридин (3,30 мл, 25 ммоль, перегнано над СаНг) и свежеперегнанный РСС!з(13,7мл;0,15моль)добавляют к перемешивэемой суспензии при комнатной температуре. Смесь кипятят при перемешивэнии с обратным холодильником в течение 10 мин при защите от влаги. Легколетучие вещества испаряют в вакууме при температуре ниже 45 С, получают частично твердеющее желтое масло. Его растворяют в ледяной воде (200 мл) и устанавливают в растворе рН выше 6 осторожным добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия при температуре ниже 5ОС в ледяной бане, Затем ледяную баню удаляют, а рН в растворе устанавливают 6,0 — 6,5, Добавляют основание в течение приблизительно 3 ч, причем значение рН 6,5 остается постоянным rio крайней мере 15 мин, Всего расходуется около 110 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор постоянно экстрагируют пентаном в течение 12 ч до удаления 2,4,6триметилпиридина, Экстракцию повторяют с хлористым метиленом (4 х 100 мл). Объединенные хлористометиленовые экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получают желтое твердое вещество (6,36 r), которое очищают хроматографией на силикагеле (300 г; 8 х 16 см). Осуществляют элюцию смесью бензол/этилацетат (1:1) и фракции, содержащие продукт реакции (Rt =

=0,18 в элюенте), объединяют и упаривают с получением сырого материала (5,42 г. 76%).

Путем кристаллизации из 2-пропанола (50 мл) получают слегка желтый аморфный продукт, Выход 4,74 г (66%); т,пл, 125 — 126 С (литературные данные: т,пл, 132 — 133 С).

Аналитическая проба целевого вышеназванного соединения с т,пл. 126-127 С получается в виде бесцветного твердого вещества после двух последовательных кристаллизаций из этилпропионата с добавлением древесного угля.

llMP (DMCO — dg/TMC) д, 1,94 (с, ЗН, ОСОСНз); 3,69 (АгВгм, 2Н, Н-3); 4,05 (АгВгм, 2Н, Н-4 ); 5,45 (с, 2Н, Н-1 ); 6,92 (шир. с, 2Н, МНг); 8,21(с, 1Н, Н-8), 8

К

НМ

N М

1757467 о

HN

15,„ :. 2 сн1осн сн ососн 1 формула изобретения

Способ получения дезоксиацикловира общей формулы!

Составитель А.Орлов

Техред М,Моргентал

Корректор Л,Лукач

Редактор В.Петраш Заказ 3103 Тираж - Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Рауаская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Данные ПМР (CDCb) согласуются с литературными данными.

° Масс-спектрометрия: miz - 285 (М ).

Пример 9. Получение 2-амино-9-(2оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (дезоксиацикловир).

Смесь 2 мл 4O -ного водного раствора метиламина, 0,3 r 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-9Н-пурина и 5. мл этанола перемешивают в течение 1 ч. Летучие компоненты отгоняют, полученный твердый остаток кристаллизуют из этанола. Ilonyfaют 104 кг (41$) чистого 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина с т. пл. 189-192 С, Н ЯМР (ДМСО-бв) д, TMC: 3,50(c; 4, СНгСН ); 4,66 (с, 1, ОН); 5,45 (c, 2, 11. СНБО);

6,53 (с, 2, 11Н ); 8,13 (синглет. 1, На); 8,56 (синглет, 1, Не).

Способ по изобретению является более простым, чем известный, так как менее длителен и исключает сложную очистку,.

5 где R u Z — водородСН20СН2СН202 путем дехлорирования 9-замещенного 2амино-6-хлор-9-оксиэтоксиметилпурина и снятия защитной группы гидрированием, отличающийся тем. что; с целью .

10 упрощения процесса, замещенный ацикловир формулы И

20 хлорируют действием хлорокиси фосфора в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с получением соединения I. где Z — ; R — хлор, с последующим дехлорированием и снятием

25 защитной группы.