Способ получения производных l-аланил-l-пролина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных l-аланил-l-пролина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - производные 1 -аланил-1 -п ролина формулы I: сн-сн-сн-сн-сп-дн-ссн, )2 CH(COOR)N// //CH(CR3)CO-NCHZ-СНг-СН2-СН2 СООН, где R - этил или водород. Реагент (1): N-0- бис-триметилсилил-1 -пролин. Реагент (2): ЬСН- СН- СН-СН- CH-gH- (CH2)2CH(COOC2HS)NH CH(CH3)CO Het где Нег-имидазол-1 или бензтиазолил -2- тио. Условия реакции - неполярный органический растворитель, в частности диоксан, тетрагидрофуран, хлористый метилен. Соединение (I), где R - этил, гидролизуют, I, , выход 76%, т.пл. 146-1520C,I,R C2H5. малеат, выход 83%, т.пл. 143-147°С, аЬ25-42,5°С. Время процесса значительно сокращается, процесс проводится в одном аппарате, выход повышается до 83%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

C0OR

1 (21) 4614532/04 (22) 12.07.89 (31) P-1355/88 (32) 13.07,88 (33) YU (46) 23.08,92. Бюл. N 31 (71) Крка, Товарна Здравил, Н.Con., О., (YU) (72) Марио Мерславич, Павел Зупет, Весна

Флего, Миха Япели, Бранко Становник и

Яня Цирнски (YLI) (56) Европейский патент ¹ 0215.335А, кл. С 07 К 5/06, опублик, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ L- АЛАНИЛ -1- ПРОЛИНА ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование; в медицине. Сущность изобретения: продукт — производные L-аланил-1-и ролина формулы.

Изобретение относится к способу получения производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения указанных производных L-аланил-L-лролина путем конденсации N-карбоксиангидрида N-(1(S)этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина с солью пролина. Процесс иде1 в водно-органической среде при температуре (-20)— (20)о C.

Недостатком известного способа является проведение дополнительной стадии— получение N-карбоксиангидрида N-(1(S)этоксикарбонил-3-фенилп ро пил)-L-аланина Ы,, 1757471 АЗ (н)5 С 07 К 5/06//А 61 К 37/02

2 щ,др дд-р,- у-I,), й(il

//СК(СК )СО-ЧСК -СК -СК -СК СПОК, где R — атил или водород. Реагент (1): N-Обис-триметилсилил-L-пролин. Реагент (2): ж=.йа-. .= .=У(СЦ,), СК(СООС,К )ИК СК(СК,)СО Ке где He)-имидазол-1 или бензтиазолил -2тио. Условия реакции — неполярный органический растворитель, в частности диоксан; тетрагидрофуран, хлористый метилен, Соединение (I), где R — атил, гидролизуют, 1, R=H, выход76%,т.пл, 146 — 152 С, I, R= C2Hg. малеат, выход 83, т,пл. 143 — 14? С, (а)Π— 42,5 С. Время процесса значительно сокращается, процесс проводится в одном anпарате, выход повышается до 83 j. путем кипячения N (1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил)-L-аланина в хлористом метилене, содержащем высокотоксичный фосген. Выделение указанного й-карбоксиангидрида из реакционной массы — процесс трудоемкий и длительный (8 ч), Цель изобретения — упрощение процесса, Поставленная цель достигается способом получения производных L-аланил-1— пролина формулы (I) ©сн,сн,снннснсон1

1 нз С00Н

1757471 о — 5 С. Тем временем добавлением 4,2 мл триэтиламина и 2,8 мл триметилхлорсилана в суспензию 1,72 г L-пролина в 40 мл хлористого метилена и перемешиванием в тече5 ние получаса при температуре 40 С и в течение 2 ч при комнатной температуре получают N,О-бис-триметилсилил-(-пролин, Из полученного таким образом N,О-бис-триметилсилил- -пролинэ после охлаждения от10 фильтровывают образовавшийся триэтиламингидрохлорид и фильтрат выливают в N (l(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланилимидазол. Перемешивание продолжают при температуре от 0 до -5 С.

15 После установления жидкостным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью отсутствия исходного соединения выпаривают хлористый метилен, К остатку добавляют 40 мл воды и 15 мл

20 этилацетата и добавлением 2 н, раствора гидрата окиси натрия величину рН доводят до 8,7, бледный слой еще раз промывают 10 мл этилэцетата, а затем до насыщения добавляют хлористый натрий и 15 мл этилаце25 тата. Добавлением соляной кислоты (1:1) величину рН доводят до 4,2, слои разделяют и водный слой подвергают экстракционной обработке 7 порциями по 8 мл этилацетата.

Этилацетатные слои сушат над сульфатом

30 натрия и N--(I(S)-этоксйкарбонил-3-фенилпропил)-L-алэнил- -пролин осаждают добав- лением 1,2 r малеиновой кислоты, Осадок отфильтровывают и сушат в вакуумной су35 шилке при температуре 40 С, В результате получают 4,1 r (83ф-ный выход) продукта, указанного в заголовке примера, с т.пл.

143 14yоg { ) 25 42 4о, Пример 2. В раствор 1,4 г N-(1-(S)40 этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-алэнина в 40 мл тетрэгидрофурана добавляют 0,85 г

2-меркаптобензотиазола, образовавшуюся смесь охлаждают до температуры О С, затем добавляют 1,2 г N, N -дициклогексил1

5 карбодиимида и конечную смесь перемешивают при температуре от -5 до

ООС в течение 3 ч, Дициклогексилмочевину, которая отделяется; отфильтровывают и таким образом полученный сложный эфир 20 меркаптобензотиазола . и

N-(1(5)-этоксикарбонил-3-фенйлпропил)-1= аланина добавляют по каплям в охлажденный до температуры.О С N,О-бис-триметилгде Her — имидазолил-1 или бензтиазолил-2тио, в-неполярном органическом растворителе, в частности диоксане, тетрагидрофуране, хлорйстом метилене; предпочтительнее в тетрагидрофурайе, при температуре от -5 до

20 С, и в случае необходимости йрово@ят гидролиз полученного соединения формулы (I), где R — атил, с получением соединения формулы (I), где R — водородный атом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтиче- ски прйемлемых "îëåé, Описываемый способ предполагает использоватьдругое активное производное N(1(S) -этоксикарбонил-3-фенилпропил)-аланина в виде амида или тйоэфира, которое получают в реакционной массе непосредст. венно перед проведением процесса конденсации с производным пролина. Причем и роиз водное и рол и на — (N,О-бис-триметилсилил-L-пролина) добавляют к реакционнол

- ---, массе, содержащей активное пролзводное N-(1(Я)-этоксикарбонил-3-фенил)-1 -аланин 4 (т.е; процесс ведут!п sou).

Таким образом, время процесса сокращается на 8 ч и при этом описываемый способ за счет исключения высокотоксичного

* фосгена экологически более чист, 5

Целевой продукт получен с высоким выходом (> 80 )..

Пример 1, N-(l(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил)-L-аланил- пролинмэлеино-.

- вая соль.

В раствор 2,8 r N-(l(S)-этоксикарбонил. 3-фенилпропил)-L-алэнина в 40 мл хлори- стого метилена в условиях охлаждения до температуры -5 С добавляют 2,44 r N,N карбонилдиимидазолэ и смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от 0 до

55 где R-этил или водород или их фармацевтически приемлемь х солей, заключающимся в конденсации N,0бистриметилсилил-L-пролина формулы (II): (H, i, slag

coosi (cp 1, с N-((S)-этилоксикарбонил-3-фенилпропил)L-аланиновым производным общей формулы (III):

CI©©C2 5

©-сн,сн,снннснсон, Н3 силил-L-и ролин; который и редварительно получили добавлением 2,8 мл триэтиламина и 2.6 мл триметилхлорсилана в суспензию .1,1 г L-пролина в 40 мл тетрагидрофуранэ, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем перемешивэние продолжают до тех пор, пока жидкостный хроматографический анализ с высокой

1757471

C00R

QO).CHgCHgCHNHCHCQ>P

3 С00Н где R-атил, водород, или йх фармацевтиче ски приемлемых солей, путем взаимодействия производных ;пролина и и ff(S)-этоксикарбонил-3-фейилпропиф аланина в растворителе при температуре

-5) — (20) С, о т л и ч a þ шийся тем, что, с целью упрощения процесса; в «ачестве производного пролина йспользуют N-О- бистриметилсилил-L-пролин формулы (Н) .< pH3)3 HQ : сооь (ск,), а в качестве производного Иф(3)-этоксикарбонил-3-фенил-пропифЬаланинв соединеwe общей формулы (Ш) ссор,к, C CHiCHiCHNHqHgpHzg" ( 3

Составитель B.Âîëêîâà

Техред ММоргентал Корректор Н, Соколова

Редактор Л. Гратилло

Заказ 3103 Тираж ": . Подйисное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5. Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 разрешающей способностью не перестает показывать наличие исходного соединения;

Тетрагидрофуран выпаривают, к остатку добавляют 20 мл воды и 10 мл хлористого: метилена, добавлением 2 н. гидрата окиси 5 натрия величину рН доводят до 8,7 и слои разделяют. В водный слой до насыщения добавляют хлористый натрий, водный слой покрывают 15 мл этилацетата и доводят ве -.. личину рН до 4,2 добавлением соляной кис- 10 лоты. Слои разделяют и водный" слой подвергают экстракционной обработке 4. порциями по 8 мл этилацетата. Объедйнен-. .ные этилацетатные слои сушат над сульфа- том натрия и добавлением 0,6 г малеиновой 15 кислоты осаждают N (l(S)-этоксикарбонил3-фенилпропил)-1=аланил-L-пролин. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме прй температуре 40ОС. Таким образом, получают 1,5 г(61ь-ный выход) указанного продук- 20 та;

Пример 3. N-(l(S)-карбокси- 3-фенилпройил)- =аланил-L-пролин.

1 г И-(l(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил - -аланил-L-пролина, который был пол- 25 учен s соответствии с примером 1, растворяют в 5 мл этанола и 5 мл воды, содержащей 320 мг гидрата окиси натрия; и перемешивают до завершения гидролиза. "

После завершения операции гидролиза рас- 30 творитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл во- ды, которую насыщают хлористым-натрием, образовавшийся раствор покрывают 10.мл, этилацетата и добавлением раствора соля- 35 ной .кислоты величину рН доводят до 4,2.

Водный слой подвергают экстракционной обработке 2 порциямй по 10 мл этила цетата.

Затем объединенные этилацетатные слои сушат и выпаривают. Таким образом йол- 40 учают 0,71 г (76 g,-ный) выход продукта, указанного в заголовке примера, с т;пл. приблизительно 146 — 152 С;

Формула изобретения

Способ получения пройзводных (=зла-- 45 нил-1=пролина общей формулы (l) где Het — имидазолил-1 или бензтиазолил-2-тио, . конденсацию ведут в неполярном оргайическом растворителе; в частности в диоксане, тетрагидрофуране. хлорйстом метилене, в, случае необходимости полученное соединение (I), где R — атил, гидролизуют с получением соединения (I), где R — водород, и целевой продукт выделяют в"свободном виде йли в виде фармацевтически приемлемых солей.