Способ получения 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты

Способ получения 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ССГОЗ CCHETCKL»X

ОЦИ/1; ИСТИЧЕСКИХ

PEC УБЛИК

<1 1 <11

III< С „7 D 237/32// А 61 К 31/5

ЗОБРЕТЕНИЯ

Г1РИ ГКНТ СССР

К ПАТЕНТУ (62) 46 .3499/04 (27.02.89) (2 11 -" 742 1 77 /0<" (22) 20.10.89 (31); 6 f 540 (32) 29.02.88 (33) US (46) 30.09.92. Б;Ол, i " 6 (71) Г1файзер и1чк., 1 S) (72) Терри Дж1»н CèHBé,;: Рооерт Джон

Гиско (iJS) (56) Хил1.фарм. к.. 1969 3|,!2,i с.5-8. н11Я 3,4-Ди ГИДPQ 4 Оксофтэ лезин yKcvcHQ!1

Цель — упрсщение !QpobfPccB. Eio ведут peBкL. ne.; ;Л, -3-QKQQ-"(3H)-изобе;зсфуранилиденуксуснс. 1 кислот 1 и, -л1я зквивалентам1 гидразила гри 25-40 s среде низшего сгирта-этанолэ ил!1 л; танола с последующим удBëåнием непрореэг 1роваBLLJpl 0 ггидГ .Зи; .1 ОбрабГ1ткс;:1, 0 1-=кв1 кисло 01.

1сезво . с11 Н > 3 11рисутcl в!1! I низл. е

ci !il B 3 лно 13 ил i л1етанОла/ sB м реак

Ь„И О Н . „. 0 СМЕСЬ и а Г Р Е В Э „; — Д О т Е1.1 П Е О ". т У О 1,! до т:1. а/и cя и.ключел,;p и/1- сн.»жели., -.—:;,;пеР31 .." .,PQ . =,.э. 3 ... ф-)Ib . (54ц IДCQEi ПО,Г1УЧE;i!ЛЯ 3 4-ДИ ИДР(3-4G K C C iQ; " : A 8 -"У K. C Y C,. / 1 ; K I » г; 1 т (57 1/1306pc-. ение касается замешенных <11тэлазилг. ксус,.blx <ислот, в HBQTHQ "ти пол>чеИзобретение

Г10Л1 ЧЕНИЯ ПРОИЗ Р ной ислÎI bl фоРмyëы

Относится к clIOco61/

Одного фта1азину<сугде,л -- < 1-лорс" или cppB. L — ковал=нтная рнпг; —. г.рс,-;-.KBpc;bB: Я.: — eceQOöliêë;,åская; рупгэ; f<3 .", I- ..; — во. Ород 11ли мет1„ .. э

T B i < Е ;: P; Ñ 3 Ч Н 1- Е Cy ii P i 1 Э Ц Е В т I i × 3 Ñ l1 i P!1Qл, 1! 11х 1 риГ д.»ос ь в ха»ест ве ингиби Госов альдозиредуктэзь! ". Звесте>- также споссб пслу ения HPKQтооЬIX С ОжН1-;;, ЭФИРОВ <ГП аяаЗИ,—, КСУ Ч<1й кислоты зэклю ающийся, в том, что опреДЕЛЕчНЫЕ фтЭЛЕВ1ЫЕ аНГИДРИДЫ ПОДВЕ" ГBIQT взаи., Qäе,1ствию с карбэтоксимpTилен,,тг,1,:QHилфосфораном или (карбомет г. к " «;.; — —. 11; е н ) т C .и »ф е н и л ф о с ф О а н о м в реакц:, и Бит-,"ia и затем Олученн1ые прсизВОД H .Ь,! Е Л О yi< . I b I X Э ф/И Р 0 В У К С y C M 0 Ln h. Ln C/I O T bl подвер;аю- вз 1 модействию с -идразином пред" счтительлс = водном растворителе пр11 4Ц- :о .:,=.:-..=-.ñòåH способ голучения 1, )-3-оксо1(3>fr- ЗГбЕНЗОфураНИ1ИдЕНуКC;!CHOL» КИС f-Q0H

NH

0 которое представляет собой промежу1очН0е соединение для получения производных сложных эфиров фталазичуксусной кислоты.

Известнb! Håкоторые гетер0411клические оксофталазинилуксусные кислоты . Их сложные эфиры общей формулы

CH2CD2Rf

" Х-., 1".

Х СН27 2

Р,5 с.

» <

ГОСУДАРСТВЕННЫ И КС ЛИТЕТ

110 Л3 О БР ЕТЕ Н И Я Л ОТКР Ь1ТУ1 ЯК»

ОПИСАНИЕ И

17Ы256 А

1766256 лоты из фталевого ангидрида путем взаимодействия фталевого ангидрида с ацетатом калия и уксусным ангидридом, Известен также способ получения не:,îторых фталазонов путем взаимодействия ортофталальдегидной кислоты ипи фталоновой кислоты с гидразином.

Кроме того, известен способ получения

4(ЗН)-фталазон-1-уксусной кислоты пу1ем нагревания (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты в течение 2 ч с

N2H4 Н2304 в водном растворе КН СО3.

Целью изобретения является уменьшение или устранение необходимости нагревания реакционной смеси.

Поставленная цель достигается тем, что взаимодействие (Z)-3-оксо-1(3)-изобензофуранилиденуксусную кислоту формулы 1

К C0QH с гидразином осуществляют в присутствии растворителя с образованием смеси, cct)8pжащей новое промежуточное соединение, 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусную кислоту формулы И

Н,ННМ „),„ ssi — Н

N — H

О и 3,4-ди гид ро-4-о к софт ал а зи н у к с у с, yÿ кислоту формулы 1, полученную .:;"ким Об разом смесь подвергают взаимоцейсгаиiQ с кислотой s присутствии растворителя с превращением 1-гидразина-1,2,3.4-гетрагидро-4-оксо-фталазинуксусной кисготь в

3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусную кис лоту.

Полученные предлагаемым способом . производные фталазинуксусной кислоть. пригодны в качестве промежуточных с единении при получении ее сложнь х эфиоов и далее для получения определенных ге-8 )Qциклических оксофталазинипуксус1:-:„.; кислот и сложных эфиров. таких, кот"„-ь Р представлены формулой I!.

Изобретение представлено схемой р8акции А.

Исходное соединение получают из фталевого ангидрида, уксусного ангидридd и ацетата калия, (Z)-3-Оксо-1(ЗН)-изобензофуранипиденуксусную кислоту подвергают взаимодействию с суспензией с гидрази но 4 в присутствии растворителя, Пригодными растворителями являются те, в которых р8агенты, по крайней мере частично, растворимы. Предпочтительно используемым растворителем является низший алкиловь й

ПИРТ,!= QОПСР I Г,-, г:;-;, 1;, -,Л ЬН,) Э ";,;.ОЛ

Г1ОЛ -.ЗО;.s8! I a! и друГИ = ПС, Х .,Э,."-: щ:E реа К цио г)Н Ы 8 И г1 8 р Т Н Ь; 8 I«a C В О р И г 8 Г1 И . Х О ) О Ш О изьес I-I ы8 с< - иап l:t., . ам.. э :.,. -« -. 8 Qåäï: чт 1Т8.Л ЬНО, ЧТО:)Ь1 Ь 88 1< Ц1 И +I. Р". «Зова. vi Д ва

МО IЬ ЭКBИБале:1Т= I ИПРг)ЗИНг . 8М: -,.ÝтyP

Дднной РеакЦKи пов1гшаЮт Bt.. l8 Стви - 3I(яо рМЬП О)18-,оаг С, " t г ць"

i 0 Обоазован1:: —;8))<8;,ьтеп-.i О; ., ° 38 аci:-— гидразида и ПQ причина э рь вного ха -)а К-1-8ра Гид;1;- 1!.; г, а CI!g - - „-,:,-, =,1„-,,-; регулировать -8 4;,"-.pà уру ре-:.:.:),:.. до ОМе КИ М8Н88, Ч. " !1 t ai. 6 . ЛЗИТ= .",:г18 ". Г

15 Кроме то -Q и Оег,.1О и ит;ль: — О а:,же.;, обь, Г8МПРраТура p8аг:ции <С!-, I ОQ tj)888 а . интео вале. Гlг) 10,".изит8 1 =.. .О :) 13 С Реа;:.— ция первои стал:,;i ривод.;.;;Q;,.:.е.-;ик)

20 кисг1отьl форм;:; .: и ги..:.;: .. i,".-T-;;:

PB ГИДPQ -1 О!(С Ч), .,;:;,,.", . (.: ;<, Т, 25 получРIII48М С" ñ . i Б ЬИ 30 . г; 1 .. 88.1:8С) 8

d- ----

r виями кг. pc-. . 0: МЕСИ. CC 3884(, ), -- 1 --8 Г -.I tv!(=г

Г -1 кС;1

;ОПУЧЕ,-;ИЮ С:.ЬС; 1-ДVtl, „ ;; — -С КС,:T:;

60 Лаэину (С)С,ОИ К:".С tCii =I v . .,:(НО! аф! ра ч:) L :Irtи ра,. 3 .,и 8,! i .. :-. . " 1;.: =;., к е -..

oDp33Q8dt-. .а . .ли ., .. " :- .Й

Зоаа ТЬ Г)ас 3Qi.,,; .г (, ;,; Я, :-, Н), ; .Итвп Ь Н ЫХ C Гац 1. ri О . !С t,...-i, s: И..,. О

IQN„QãQ il, „;,8, аК <8, „- ) C,:,, «ЛЬ, О

1-. ;" YilCi Q. J:Qti 3 .Q!, ПР,--,i . Ь . 8П: «О ИС—

6838Q))t-О и Пори T()8QJ QQÎ ) -Г), !

, г

1, г1 г, I,,I t г

11,! г г

Ф- „Сt. I Г:::;

1 f !

1; г!! . Cti p &

УКСУ Н 1 К!1СЛО-г.

ТИ Г8ЛЬНО ЕЩ8 ИСГ1ОЛЬЗОВЗТг, !г18T88On IIJIИ ата on з качеств оас;вор: ienI; — -л,,-, гаг вен R, 70 смесь II8 нужно вь!де.-ать. oднако вместо этого cìeñü г:одверг8Ioò взаиг.,о:eéствиго с дополнительной кvonoòoé = о.,;I:e само.1 растворителе, кро" е .-. о лрсдг!Он—

ГИ Г8Л t

5 .* 11 ,!род: .титег!Ьнс око о 1,".!О-.=-эквиваленга

ДОЛО 1НИТ8ЛЬНОй беЗВОДНОЙ КЛОРИСТОВОД!ОРОДНОЙ :NeftOibi СРИбаBnв I= В,!Еа1 .,:1СНН,гro

;1грь! 18pet 0-, ки . t t;;8 )г)и18лгг айаг M Cfio к—

lto8 твердое тело может г-ь!Ть го„--,-, гн.т

J г. а!! ь ;I 8 n ø 8 и о ч Л; I к е С .: с . 1С;. г, 3 о 8 а н . -, е г 1 i IJ ëата И ЗКСТ188К1!!191;. !Свг., .1Г.ЕН -1,,1:.1..

ВЕС !!*f г О(;p".!! -- и г - к, —.- г-г

1 1

1 1

-1

t.I

Вг, -:, 1 ..— Р,, l

О I!Vi;I !1К . В В . Ог-. "Р, <.с г1,! )в

С! С .1 . 1

1766256

55 ангидрида и 124 r (1,26 моль) ацетата калия в 2 л двугорлой колбы. Полученную суспензию нагревают до 130-135 С в течение 1 ч

20 мин, после чего охлаждают до 75-80 С и прибавляют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до 30 С и гранулируют в течение 1 ч.

Твердые тела извлекают фильтрацией, промывают 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе, Высушенные граHóëèðîванные материалы повторно превращают в пульпу В

1500 мл воды при 20-25 С, позволяют превратиться в гранулы в течение 1 ч и сушат ь сушильном шкафу при 50 С в течение начл в струе воздуха с получением 100 г предлагаемого соединения с выходом 52%,, температура плавления 245-250 С.

ЯМР (ДМСО-ds, 60 мГц): д 7,68-8:5 (м, 4, AR-H); 6,33 (c, 1, "-,,С=С), Пример 1. 3,4-Дигидро-4-оксофталацинуксусная кислота и 4-гидразина-1,2,3,4тетра гидро-4-о к со фтал а з и н уксус н ая кислота.

К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбе прибавляют 25 г (132 14140nbj (Z)-3+оксо-1(ЗН)-изобензофуранилидену ксgCHQA кислоты, К полученной суспензии прибавляют 11,8 мл 54%-ного раствора гидразина (132 ммоль) в этаноле (2В) при 25 С в течение 10 мин, Реакционную смесь перемешивают 30 мин и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4,1;2 хлороформ— метанол — уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта, Реак ионную суспензию фильтруют, промывают

50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи при 40 С в струе азота с получением 25,2 Г смеси твердых частиц. Тон кослайная хроматография с использованием системы 4:1.0.1 хлороформ — метанол — уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соединений, Более полярное соединение идентифицирует как 3.4-длгидра-оксо-4-ак софталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученн 1м опылением производного сложного этилового эфира, менее полярное соединение смеси характеризуют следующим образом, К 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 г смеси твердых частиц, полученной в стадии выше. Калоу нагревают до температуры перегонки (около40 С) и нагревают с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро

45 фильтруют на воронку Бюхнера. Твердь,е ма Гериалы промывают дважды 25 мл метиленхлоридд На Одну прамыВку и суша Г В

Вакуумном сушильном шкафу при температуре, приблизительно 40 С, с продувкой азотом в течение 2 ч, чта приводлт к получению 9 г (90% лзвлечения) смеси твердых

ЧВСТИЦ, фаКТИчЕСКИ НЕИЗМЕНЯЕМОЙ, К 42,5 мл метиленхлорида В 150 мл трехгарлой кругладанной колбе, Оборудованной механической мешалкой, термометром парциальным качденсатарам горячего Îpeшения, прибавляют 8,5 г смеси твердых частиц, полученной в стадии выше. Колбу наГреВают до температуры переГОнки (ака ло 40 С) и кипятят с обратны 4 холодильником 1 ч и затем медленна охлаждают до комнатной температурьь Содержимое кслбы гранулируют в теченле 1 -; затем фильтруют на ворон ку Б:Охн В ра, дважды прОмывают 21,25 мл мeTиленхлÎрида Нс промывку и суша-, В вакуумном сушильном шкафу при те14пературе, приблиз -,ельHF

40 С с продувкой азатом ч-а приводит « получению 8,06 г (94,8% извлечения) твердого вещестьа желтовато-кариччев=". о цвета. Тонкослойная хра"иатаграфия с лспользовэние:, сис е " ы 4: 1, .. . .ларск;:арм метанол — уксусная кислот="- ещэ ра=;;; явл> Ет. чта ДВННОЕ TF..рдQE ВЕ,Е" Гвс ПОЕдетаВляет собой сме::, двух сае . нен;"и .- таки же менее поляр-;ы14 сае,,:-»;:;-:; «м описан дым В качестве ас> СВна О 1.01 чпанента

Когда палуча...:т ЯМР. 300 мГ!. для "-меси В

ДМСО-FjF кра..1е c:хнг, ета, с,QT el ñ Tap 10ùåГО ОООTQHai4 1етилена " 4-диГидра 4 ОксОфталазлнуксуснай кислоть, при д 3 64 наблюдают два неэквивалентных протон; метилена при д2,74 и д 2.27 чта указывает ila лх связывание с асимметри .ным углеродом, а также с кислотой. В сас ГветстВии с анализам сжиГанием с;.:ecb твердых материалов садержлт 23.7% азата, дев.QHстрируя TQ, что Вторая ма:eKi7ла Гидразина

Введена в состав, структур; Вгарага ново

Га саеди;-1ения, -гидразина-" 2 3 --- е-,рагидро-4-аксаф. ar:азлнуксусная кисл, -= ("i . оаределяюг из этих аналитических даннь.х.

Пример 2. 3,4-Дигидра-4-сксофталазинуксусная кисло;а и 1-гидразина-11,2,3,4тетрагидра-4-оксифталазин;,cócHaS; кислота.

К 500 лл э энола (2В В однслитрОВОЙ трехяар "Ql колбе прибавля;ат 50 г(263 молo (Z)-3-акса-1(3 Н)-и зобе н зофура нилиденукс снай клслоты. Затем в колбу 1! 0- 5 мин и рибавляют 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.) 54.4%наго гидразина В этансле (2В). после чего с

1766256

l 0 температуру p83Kljион, си ".1р и г с.;,ималл5 ют до 41 <. всг;едс-.ви:::з-к":отер :,ы. успензию I1.â-"pàìeè.õваю-, 1,5 : i .. 2 -.-30 C. фильтруют. промывают 100, :; ".: —: 2i- .„i3 .,2 51 и сушат в сушил vol.«»ха., у -:: :.чен.г1е ночи л

l1pи 4U С l! pоду Ь .:II 2 01 . 11 1 . i,<2",«0 I ва",.óóìà, в резуль. Ятс ч",-,,0„3;т 57., смеси предла; аемсгс =сед.jí2., =:. и /

Пример 3. 3 4-Д - ;J,oc-4 0! î; -:-.;:- зинуксуснОЙ K .i 101 ь и . Г и,:1p23, :Io-1 тетРагиДРо- -0 сс -:. ;;;л азин у,:сУГ на Я ки Глита.

К 500 мз 3T2v» 3 i)jji в -. н"-,:1"огувой

1 реx. op/i 0l . колбе ", о" 2 = "!I с:, .,2 63 дену:<с.сн-ои KI .i 01 . 33: ек: ...:,;;i;-.". о,0

ГИдpa3I«I н«3 1395 мм",Л Ь,. в =т-.--,,10. F (2 2 мпературу p82K! и. 1bb».- "с 42 С =-:слг.-,—

ВЛЕКаЮТ <уИГЬТра;.,Е.,,;,,—.:: лс- IJI, М. сп г- 1

ЗТЯНОЛЯ (1Б! И CV bñ В .: i i . . I I В ВЯКЛ.; умно .1 суш «lлbном (2<", - :3» C c Гoc."увкои азо-см. Осл -;.- я в,;e3,...;.- .::-сг-.- .7 1- :

; вердых ма гери:-..лся. ки;-, ы =;.Нако присутств;ет,; — лаeньiiиi обНая л „,"ЛОТЯ 2, 3«лКЕ Е !0 i Оров,OËI ... ЕС1 ВС р

:П лзоб 1 Л,ЧС- Я .- :.,ГИДР;-.--;-ОЛС .;. Я. 33, . " у; О» КИС О i bi <С10011у с«

° -0" 1 к

1 3

7 с г

F ; . Е С, 1 ч Я -О . 1 : C Я i ",С:,",Ь" Я, . .РНЬ РН»сл ."I< <С РЯНЕ ЛЯ

- Е Г1 ", -,,л,C ;,. - С я 3 ьл н Г м г О;.1 2 5-4 „, :, 3«cIУK Уь 10 1 К1 Ci

500 м 1 1.p .- :; 0->,, „ л, г,. и бу со средой Язг:, об< г;:„. 33

И Ч F С „J й:. I »Л 3,-) ., Г, 1, .-- Гл

l1c l рс132 ГЕ> biib! i:C «у,Х" С, -lo-,, ГИдро 4-ОКсофтал!!3; II ".К .:yl. Н Г:i,с-,,!1СГ С . .-., В ",—

Г -,p33v."Io i,2,3,4-тFтрЯГидсо-- . О "co I: 0112 мОль, 0 5 зквиa . H CI ба:;,б колбу, Колбу нагрев !icT 10;0 ... i р -1 ii!0

P0Ä0ËЖ2ЮТ f1ÐÈÎËè3,11ЕЛ -i-С " ", 3сз 3 Го

Kocnci«c I o«1 хро;- 3T0Fp3."t cI3,, . «.Х!; . 2 3: 1 хлоРофоРкi — мета; — с у. С,с- ЯЯ к..с;-; 3)

254 г м. j CХ вь;Явлае.- -:;; н - .I, к..«огс

Г: р ИСутС-ВИ i СС. 3ВШЕ .=.; 1-«Ядра,,-;Ос:

ТЕ " (Я" В" 21 О«"- " ЯЯЛЯРТ " 1 И

l: 0 ОГ.-: СТ-.. ЧЯ- ЦИ IC

T;:bI "7 . -..". "Егт,o К;1; 0,1-.ТОЕ - Орс;НО.., KI! c,1,;;;.-;F "яр О с 1Г, 1 мсль--cbвиF-:— ле-;:. 3 геа«,1Г нную сме.:. -:3FPPFЯю::Со .С 1З. 0 Л i Ч Я и. » 1 Я

«

i C -23i1IЕ, ь сс.iBi1P. -,0F:-; су

Говда,:,;ар 3;;< да,-,,в;

Производствен с изд ;тьльск». комбина "П-,1р т у с«Г; p, уЛ 1 3! 20 ;"На 101

Заказ 3391 1 н. -, (1"

BHI«cIIc1I"1с«1 босударствснного «0:1 1те:2 по рзобррт ...;.:,,и;лт, рь,т,-.я,1 (-. 1, KH ((, Р