Способ получения производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Способ получения производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗС)БРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

Ь;»

Сь ,(З бд (21) 4742391/04 (86) РСТ/US 88/00733 (08.03.88) (22) 04.11.89 (46) 30.09.92. Бюл, N 36 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Дэвид Алан Кларк, Стивен Вэйн Голдстейн (US) и Бернард Хулин (FR) (56) Патент СССР М. 1556540, кл. С 07 0 417/06, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНДИОНА-2,4 ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Использование: для лечения гипергликемии в медицине. Сущность изобретения; продукт; производные тиазолидиндиона2,4 общей формуль, R2 0 н NH з я„

Изобретение отноеится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных тиазолидиндиона-2,4 формулы i

R 0

N NH я,+ (сн,)„-ъ -(-";" .)=о

Х R3R, где Х вЂ” кислород или сера:

R1 — водород или метил;

Rz — фенил, метоксифенил, тиенил, фурил или циклогексил;

W =CHOH,-ÑO, C=NOH или.С=МОСНз и п =2 или W — -СН=СН- и и = 1;

Y — -CH=CH-, -CH=N- или -S-;

Вз и R4 оба — водород или R„R4 вместе— простая химическая связь, (s1) s С 07 0 417/10, 417/14//

А 61 К 31/ 425 (С 07 D 417/10, 263:32, 277:34) (С 07 0 417/14, 213:04, 263:32, 277:34) (С 07 D

417/14, 263 .32, 277;34, 333:24) где Х = О или S; В1 = Н или СНЗ; R2 — СлНз, СНЗОСбН4, тиенигi, фурил или цикло Сэ; W—

СН ОН, -CO, C=-NOH или С=Ь О СНЗ и n = 2, или W — -СН=СН- и n = 1; Y — -CH=CH-СН= 1- vlrlM -S- г(з=В4= — Н )4 )4 Вз+Е4.= x 4!44олеская связь, или их соли с щелочными металлами. Реагент 1:

R т

R,,4 p lcm,) - w i cH= a

2 / 1

Реагент 2; тиазолидиндион-2,4. Условия реакции: в среде абсолютного этанолэ в г;рисутствии пиперидина при кипячении.

Реагент 3: Hg + Pd/С Условия реакци. в среде ТГФ при 3,5 атм, Превращение. при необходимости, W — СО в другие продукты

2 табл. или их рармэцевтически приемлемь х со ей с щелоччыми металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами и мсгут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии.

Известны производные тиазолидиндиона-2,4 или их соли с 1целочными металлами, обладающие гипогликемическими свойствами. Они в дозе 10-50 мг/кг вызывают нормализацию глюкозы в крови на 33-100,.

Целью изобретения является пслучение новых и ро из вод н ых тиа зол иди н диона-2,4 или их солей с щелочными металлами, вызывающих глюкозонормализующую активность в низких дозах, Это достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей с ще1766260 лочными металлами, который заключается в том, что соединение формулы II

R

Й -Д-(сн,)„-w «ceo х где В1, Rz, Х, W, и и Y имеют указанные значения, при условии, что в случае, если

W — СНОН, то гидроксигруппа может быть защищена в виде силильного эфира, подвергают взаимодействию с тиазолидин-2,4дианам с получением целевого продукта, в котором Вз и R4 вместе образуют простую химическую связь, с последующим, в случае необходимости, его переводом в целевой продукт, где Кз и R4 оба — атомы водорода, и, в случае наличия, удаляют силильную защитную группу и целевой продукт, где R„= и

R4 имеют любые указанные значения, получают в свободном виде или его превращают в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлам, или целевой продукт, где W — группа СО, подвергают восстановлению с получением целевого продукта, где

W — группа.СНОН, или целевой продукт, где

W — группа.СНОН, подвергают окислению с получением целевого продукта, где W— группа СО, или целевой продукт, где W— группа-.СНОН и n = 2, подвергают дегидратации с получением целевого продукта, где

W — группа -СН=СН- и п = 1, или целевой продукт, где W — группа:СО, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или метоксиламином с получением целевого продукта, где В/ — группа C- NOH или С=КОСНз соответственно.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, Пример 1. 5-{4-(3-(5-Метил-2-фенил4-оксазолил)пропионил)фенилметилен)- тиазол иди н-2,4-дион, 4-(3-(5-Метил-2-фен ил-4-окса зол ил) и ропионил)бензальдегид (16 г, 0,05 моль), тиазолидин-2,4-дион (11,7 г, 0,10 моль) и пиперидин (0,85 г, 0,01 моль) помещают в 300 мп абсолютного этанола и смесь кипятят 24 ч с обратным холодильником, охлаждают до

0 С, медленно разбавляют 600 мл эфира и после перемешивания 1 ч при 00С сырой продукт собирают фильтрованием, Сырой продукт растирают с 150 мл теплой уксусной кислоты (40-50 С). Результирующую суспензию охлаждают до комнатной температуры. разбавляют 300 мл эфира и фильтрованием выделяют 14,2 г (71%) очищенного указанного соединения, т,пл, 224-225 С.

Заменяя указанный альдегид на эквимолярное количество 4-(3-(1-метил-2-пирролил)пропионил)бензапьдегида или

4-(3-(2-имидазолил) проп ион ил)бен зал ьдегида, этим способом получают 5-{4-(3-(1-метил-2-пирролил)пропионил)фенилметилен)тиазолидин-2,4-дион и 5-{4-(3-(2-имидазопил)пропионил)фе —:èëìàòèëåí)òèàçoëèäèí2,4-дион.

Пример ы 2-8, 5-{4-(3-(Замещенныйй)пропионил)фенилметилен)тиазолидин2,4-ди о н ы.

Заменяя замещенный бензап дегид из примера 1 на эквимольные количества соответственно замещенных бензапьдегидов, тиазолидин-2,4-дион превращают в следующие дополнитель ые продукты (см, табл,1).

Г1 р и м е р 9. 5-{4-(3-(5-Метил-2-фенил4-оксазолил) пропионил)бензил)тиазолидин-2,4-дион, Продукт по примеру 1 (14,2 г) гидрируют в 800 мп ТГФ в присутствии ".0 г Pd/С во встряхивател Парра при 3,5 атм и комнатной температуре 24 ч. Катализатор отделяют фильтрованием через кизепьгур с промывкой ТГО, Соединенные фильтрат и промывочную жидкость вь паривают до смолы, кристалпизующейся при растирании с

250 мл смеси t:1 гексан — этилацетата, и получают 1,,4 перекрис аппизованного целевого продукта, т.пп. 145-146 С.

Рассчитано для (2зН1а Uz04S, %:

С 65,70; Н 4,79;:i 6.66.

Найдено, ",-,: С 65,67 H 4,76; М 6,59.

Зтим спосооом другие продукты по примеру 1 превращают в 5- 4-(3-,,1-метил-2-пирp G ll l4 ) и р 0 fl N Q rl liJ ) 6 1-: з t f! ) I M F з о и и д и н -2, 4дион и 5-{4-(3-(2-им и.,аз ол ип) и ро и и онип)бензип)тиаз:;лидин-2,4-дион и 5-{(5-(1о к си-3)-2-фен ил-5-метил-4-о кса зол ип"„:п родил)-1-бензип-2- пирролил)метилен)тиазолидин-2,4-дион из примера 23 превращают в

5-({5-(1-о кси-3-(2-фен ил-5-ме-ил-4-оксазол ип)-пропил1-2-пирропип) метил)тиазопидин2,4-дион.

Пример ы 10-16ñ. 5-{4-(3-(Замещенн ый)п роп ион ил)бензил) тиа зол иди н-2,4-дионы.

Способом по примеру 9 продукты по примерам 2-8 превращают в следующие дополнительные продукты (см.табл,2), Пример 17. 5-{4-(3-(2-Фенил-5-метил4-оксазолил)-1- оксипропил)бензил)тиазолидин-2,4-дион.

Продукт по примеру 9(0,,7 г) суспендируют в 50 мл изопропанопа при комнатной температуре. Прибавляют МаВН4 (0,15 г) смесь перемешивают 2 ч, концентрируют под вакуумом и экстрагируют 2х 200 мл этилацетата. Органические соли соединяют, промывают раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом, остаток хроматографируют с ис1766260

55 пользованием смеси 1:1 этилацетат:гексан и 1)(, уксусной кислоты и получают 0,32 г целевого продукта, т.пл. 50-55 С; TCX, Rf =

0,40 (1:1 = гексан:этилацетат и 2,5/ уксусная кислота), 0,28 (2:1 = СНгС! :эфир), Пример 18, 5-((5-(3-(2-Фенил-5-метил4-оксазолил) пропионил)-2-пиридил)метилен)тиазолидин-2,4-дион.

К продукту по препаративному примеру

17(0,42 r, 1,35 ммоль) в 2 мл этанола прибавляют тиазолидин-2,4-дион (0,315 г, 2,7 ммоль) и 0,03 мл пиперидина. Смесь кипятят

18 ч с обратным холодильником, охлаждают и выделяют 0,14 г (25 /) целевого соединения фильтрованием, т,пл. 228-230 С.

Пример 19. 5-((5-(3-(2-Фенил-5-метил4-оксазолил)-1- оксипропил)-2-пиридил)метил)тиазолидин-2,4-дион.

К продукту по примеру 18(0,14 r) в 20 мл

СНзОН прибавляют амальгаму 1 g, Na/Hg (10 г) и смесь перемешивают 3 ч, Органическую фазу декантируют. выпаривают растворитель под вакуумом и остаток(130 мг) помещают в смесь 3:17 =- СНзОН:СНС!з, фильтруют через силикагель, элюируя той же системой растворителей, и получают 92 мг целевого продукта в виде пены, Н-ЯМР (СЭС!з), дельта (ч/млн): 8,53 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,74 (дд, J = 2,2, 8,1 Гц, 1 Н), 7,42 (м, 3 Н), 7,18 (д, = 8,0 Гц, 1 Н), 4,91 (дд, J = 3,9, 8,3 Гц, 1 Н). 4,83 (ддд, J = 1,4, 3,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,77 (ддд, J = 3,5, 3,5, 16 Гц, 1H), 3,34 (ддд, J = 1,6, 9,8, 16 Гц, 1Н), 2,69 (м, 2Н), 2,33 (c, ЗН), 2,08 (м, 2Н), Пример 20. 5-((5-(1-(Диметил-т-бутилсилиокси)-3-(2-фенил-5- метил-4-оксазолил)пропил)-2-тиенил}метилен)тиазолидин2,4-дион, Целевое соединение препаративного примера 23 (1,81 г, 4,1 ммол ь), тиазолидин-2,4дион (0,96 г, 8,2 ммоль) и пиперидин (0,1 мл, 0,82 ммоль) помещают в 40 мл этанола и кипятят 4 ч с обратным холодильником, Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток помещают в 40 мл этилацетата, промывают

2 х 25 мл 0,5 í. HCI и 3 х 25 мл водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают и получают 2,17 г целевого продукта B виде МВс ла; TCX, Rf = 0,35 (СНС!з).

Аналогичным способом другие продукты по препаративному примеру 23 превращают в 5-((5-(1-диметил-т-бутилсилилокси)-3-(2-фенил-5-метил- 4-оксазолил)пропил)-1-(метилили бензил)}метилен)-тиазолидин-2,4-дион.

Пример 21. 5-{(5-(1-(Диметил-т-бутилсилилокси)-3-(2-фенил-5- метил-4-оксазолил)пропил)-2-тиенил)метил)тиазолидин-2,4-ди он, 5

Продукт по примеру 20 (2,17 г, 4,0 ммоль) и 1,2 $ Na/Hg-амальгаму(40 г) помещают в метанол (100 мл) и смесь перемешиBBloT 3,5 ч при комнатной температуре.

Органическу,о фазу декантируют, выпаривают под вакуумом до масла и суспендируют в 50 мл воды, подкисляют до рН = 2,6 н.

НС! и экстрагируют 3 х 50 мл СН2С!;, Органические слои соединяют, сушат ьад безводным сульфатом магния, выпаривают получают 1,56 г целевого соединения в виде масла; TCX:Rf = 0,60(1:19 = СНзОН:СНС!з).

Пример 22. 5-((5-(1-Окси-3-(2-фенил5-метил-4-тиа зол ил)п ро пил)- 2-тиен ил}метил)тиаз ол иди н-2,4-дион.

Целевой продукт по примеру 21 (1,28 г), 6 н. НС! (50 мл) и ТГФ (50 мл) перемешивают

1 ч при комнатной температуре, рН доводят до 3 насыщенным КаНСОз и смесь экстрагируют 3 х 75 мл этилацетата. Соединенные органические слои промывают 75 мл воды, сушат над сульфатом магния, выпаривают под вакуумом, остаток хроматографируют на 4 мм пластинке из силикагеля, используя в качестве элюента 1:9 = этилацетат:гексан и элюируя продукт с Rf = 0,1, получают 0,51 г целевого соединения в виде масла; ТСХ;Rf =

= 0,2 (1:19 = СНЗОН:СНС!3).

Аналогичным способом другие продукты по примеру 20 превращают в 5-((5-(1-окси-3-(2-фечил-5-метил-4-оксазолил)п ропил}-2тиенил} метилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-((5(1-окси-3-(2-фен ил-5-метил-4-оксазолил)пропил)-1-метил-2- пирролил)метилен)тиазолидин-2,4-дион и 5-((5-(1-окси-3-(2-фенил5.-метил-4-о кc2 зол ил) и роп ил)-1-бе нзил-2пир ролил)метилен)тиазолидин-2,4-дион.

Пример 23. Натриевая соль 5-(5-(1о кси-3-(2-фен ил-5-метил-4-тиазолил) пропил)2-тиенил) метил)тиаэолидин-2,4-дион.

Целевое соединение предыдущего примера (169 мг, 0,40 ммоль) растворяют в 5 мл эфира. Прибавляют 2-этилгексаноат натрия (69 мг, 0,41 ммоль). Результирующую суспензию перемешивают и прибавляют этилацетат (5 мл) для растворения. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре целевой продукт выделяют фильтрованием (63 мг), т.пл. 206-210 С.

Пример 24. 5-((5-(3-(2-Фенил-5-метил4-тиазолил)пропионил) тиенил}метил)-тиазолидин-2,4-дион.

Целевой продукт примера 22 (0,16 гЯ37 ммоль) растворяют в CHzClz (10 мл) и прибавляют дихромат пиридиния (281 мг, 0,75 ммоль). После перемешивания втечение ночи прибавляют кизельгур (3 г) и эфир (40 мл), и смесь фильтруют через кизельгур с промывкой эфиром. Соединенные фильтрат и промывные воды выпаривают под вакуу1766260 мом, остаток хроматографируют на 2 мм силикагелевой пластине с использованием градиентного элюирования от 1:19 до 1;1 = этилацетат:гексан, где четвертой элюируемой полосой является целевой продукт, 5

Целевой продукт (110 мг) выделяют в виде белого твердого соединения, перекристаллиэовывают из смеси этилацетат:циклогексан и. получают 88 мг чистого целевого продукта, т,пл. 164-166 С, 10

Рассчитано для Cz>H

С 59,14; Н 4,25; N 6,57.

Найдено, : С 58,89; Н 4,23; N 6,30.

Пример 25, 5-{4-(3-(5-Метил-2-фенил4-оксазолил)-1- пропенил)бензил тиазоли- 15 дин-2,4-дион.

Раствор целевого соединения примера

17 (0,25 г) и в 3 мл РзССООН кипятят 5 ч с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают и остаток хроматографируют на 20 силикагеле с использованием 30:1

CHzCI2:СНзОН в качестве элюента и получают 225 мг (94 ) целевого продукта, т.пл.

55-57 С.

Пример 26. 5-(4-(3-(5-Метил-2-фенил- 25

4-оксазолил)-1- оксиминопропил)бензил)тиазолидин-2,4-дион, Целевое соединение по примеру 9 (0,10 r, 0,238 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (0,041 г, 0,595 ммоль) и 2 мл пиридина поме- 30 щают в 3 мл этанола и смесь перемешивают

18 ч при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают и остаток помещают в 7,5 мл этилацетата, промывают 5 мл холодной 18 HCI и затем раствором соли, сушат 35 над сульфатом магния, выпаривают и получают 0,086 r целевого соединения в виде белого твердого соединения, т.п. 202-205 С;

TCX, Rf = 0,53 (1:1 = гексан:этилацетат).

Пример 27. 5-(4-(3-(5-Метил-2-фенил- 40

4-оксазолил)-1- метоксииминопропил)-бен.зил)тиа зол иди н-2,4-дион.

Способом по предыдущему примеру, используя 0,05 r глдрохлорида метоксиламина вместо гидрохлорида гидроксиламина, 45 целевое соединение по примеру 9 {0,100 г, 0,238 ммоль) превращают в 0,09г целевого продукта, который дополнительно очищают перекристаллизацией из этилацетата и гексана, т.пл. 138-140 С. 50

Испытания на гипогликемическое действие на мышах проводили по следующей методике.

C57BL(6J-Ob)Ob-мышей возрастом 5-8 недель (полученных от Jackson Laboratory, 55

Bar Harbor, Maine) содержат по 5 особей в клетке, в чормальных условиях содержания животных, После 1 недели аклиматизации животных взвешивают и по 25 мкл крови отбирают через глазной кровоток перед обработкой, Образец крови сразу разбавляют

1:5 раствором соли, содержащим 2,5 мг/мл фторида натрия t 2% гепарината натрия, и держат на льду для метаболитного анализа.

Затем животным вводят ежедневно в течение 5 дней дозу лекарства (5-50 мг/к ) с положительным контролем (50 мг/кг) циглитазоном (2) или носитель. Все лекарства вводят в носителе, состоящем из 0,25 вес/об, / метилцеллюлозы. На пятый день животных снова взвешивают и отворяют им кровь(через глаз) для определения метабалитов крови. Свежие образцы центрифугируют 2 мин при 10000 g и комнатной температуре. Супернатант анализируют на глюкозу, например, с помощью АВА 200 Bichromatic

Analyzer, с использованием А-gent глю тм тм козной УФ-реагентной системы — модификация способа Рихтериха и Даувальдера (гексокиназный способ) с лспользованиам стандартов 20; 60 и 100 мг/дл, Содер: ание глюкозы в плазме рассчитывают затем по уравнению: содержание глюкозы (г г/дл) =объем образца х5х 1,67 = 8,35х объем образца, где 5 — фактор разбавления; 1,67— плазменный гематокритн ый корректировочный коэффициент (в предположении, что гематокрит равен 40 ). "ТМ" — это горгоьая марка АЬЬоп Laboratories, Diagnostic

Division, 820 Mission Street, So Pasenda СА

91030.

У животных с введebMLIM носителем поддерживаю г практически:;еизменный гипергллкемический уровень глюкозы (например, 250 мг/дл), у животных с положительным контролем наблюдается снижение уровня глюкозы (например, 130 мг/дл), Действие испытуемых соедлнений выражают в нормализ-ции глюкозы. Например, концентрация глюкозы такая же, как в положительном контроле, зто 100%.

Описываемые исследования показывают, что соединения формулы (l) снижают уоовень сывороточного холестерина у млекопитающих, Самок мышей (линия C57Br/CdJ), полученных из Jackson Laboratories, Bar

Harbor, Maine, используют в возрасте 8-12 недель, после 2-4 недель аклиматизации при свободном доступе к воде и стандартном лабораторном уходе. Животных случайным образом разделяют на 3 группы по 6-" животных, Все три группы подвергают диете, содержащей 0,75% холестерина, 31 /o сахарозы, 15,5 крахмала, 20% казвина, 17/, целлюлозы,4,5% кукурузногомасла,5 кокосового масла, 0,25 / холиевой кислоты.

4 солей и 2% витамина; эту еду им дают в течение 18 дней, и в течение последних 5 дней им вводят через оральный зонд днев17662 б0

10 ную дозу в 9-11 утра. контрольной группе—

5 мл/кг носителя (0,1;4 водный раствор метилцеллюлозы), а испытуемой группе — исследуемое соединение в дозе 0,1-10 мг/кг/день в носителе. После 4-го дня дозирования животных пристегивают на ночь, начиная с 5 ч вечера. На следующее утро вводят пятую и последнюю дозу соединения испытуемой группе vi через 3 ч животных забивают обезглавливанием. Кровь из тела собирают и оставляют свеотываться и сыворотку анализируют ферментным способом с использованием автоматического анализатора Abbott,/Р, на НЭ -холестерин, LDL- u

VLQL-холестерин, и на общий холестерин, По параметрам уровня холестерина LDL +

VLDL общего холестерина или отношения

I DL+ И DL/HDL. соединения по изобретению обнаруживают, как правило, xopou óþ активность в снижении уровня холестерина.

Проведенные испытания показали, что соединения формуль (I) B дозе 0,25-25 мг!кг вызывают нормализацию глюкозы в крови на 25-100%.

Соединения формулы (I) клинически вводят млекопитаю цим, включая людей. орально или парантергльно, Оральное введение предпочтительно, удобно и исключает боль и раздражение при иньекции, Однако если гациент не может проглотить медикамент, если усвоение после орального введения нарушено. например, в результате болезни или других отклонений, то лекарство следует вводить парэнтерально. В любом случае доза лежит в интервале около

0,10-50 мг/

Формула изобретения

Способ получения производных тигзолидиндиона-2,4 формулы

R О 1 ы1 я Ф-1-"-Г7 " ". 4о

g Yïl

Х R-„р где X — кислород или сера;

R1 Водород или метил;

R7 фенил, метоксифенил, тиенил, фурил. или циклогексил;

10 И/ — СН ОН, СО, С=ИОН или C-=NOCH3, n = 2 или И/ — -СН=СН- и n = 1;

Y — -СН=CH-, -CH-N- или -S-:

R3 H R4 водород, или R3 и К4 Вм8ст8 образуют простую химическую связь, 15 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами, о т л и ч г ю щ и йс я тем, что соединение формулы

N гп Ri -(он„1„-в-Г„ -оно

Х где R „R>, Х, И/, и и Y имеют указанные значения, при условии, что в случае, если W означает. CHQH, то гидроксигруппа может

25 быть защищена в виде силильного эфира, подвергают взаимодействию с тиазолидин2,4-дионом с получением целевого продукта, в котором R3 и R вместе образуют простую химическую связь, с последующим, 30 в случая необходимости, его переводoli г целевой продукт, где К3 и Р, оба — водород, и, в случае наличия, удаляют силильную защитную группу и целевой продукт, где R3 и Rp имеют любые указанные значения.

35 получают в свободном :.- или его превращают в фармацевтически приемлемую соль с щелочным металлом, или целевой и роду кт, где W — груп па . СО, и одверга ат восстановлению с получением целевого

40 продукта, где W — группа.CHOH, или целевой продукт, где И/ — группа .СНОН, подвергают окислению с получением целевого продукта, где W — группа СО, или целевой продукт, где И/ — группа СНОН и n =- 2, 45 подвергают дегидратации с попучением целевого продукта, где И/ — группа -СН=-CH- u п = 1. или целевой продукт, где И/ — группа

;СО. подвергают взаимодействию с гидроксиламином или метоксиламином с пол50 учением целевого продукта, где W — группа, С= NOH или,С=ЧОСН3 соответственно.

Таблица 1

*) Н-ЯМР(ДМСО-бв), дельта (ч/млн);1,2-2,0(м. 10), 2,2(с, ЗН), 2,7(м, 3Н), 3,3(т, 2Н), 7,7 (д, 2Н), 7,8 (с, 1Н), 8,1(д, 2Н).

Таблица 2

73-174

57-158

55-156

90-195

39-142

18-120

«)

Натриевая соль, полученная описываемым способом, 10

Составитель З.Латыпова

Редактор 3.Ходакова Техред M Моргентал Корректор О.Юрковецкая

Заказ 3391 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101