Способ получения производных бета-лактама

Способ получения производных бета-лактама

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЕОЗ СОВЕТСКИХ

СООИА)"!ИС l iECKInX

Р ЕСПУБ.гl!il е

1А1 Е1-1 Г)

С,1

S е,«:!в

i ll, г!

1 е (Q. ф е О!, и

ГОСУЦДРСТБЕННЫ1е1 KQiVil!!TET

ПО И 3 О БР ЕТЕ11;",Я: е И О 1 КР Б11 ИЯЬ1

ПРеи !КНТ ГССР

i 1 n) д 43427/04 б2, 46 13328 04 2..",.В9 ее 2В 1 ОР

""1 ЕВОЕ 01.0

,32) 1":.04.8!3, 331 еЗ 4В1 30 09 о2 (7 i ) ее а,, м ита л и а К а р л1 с Э р с а С . о, . 1, I IT) "7 о

) : :! -.во УИд. К1 Ге1iо"-Гi ИНО ."):- pКО AЛЬПЕ1— жани Этторе i l 3pÃО -1е, 11.."-,.д;е:.узег;пе

ОРЕ in И Д>КОВа; -1Л З РанЧЕС Кеn Il !,i =6) в ропе!лс Kin;n i",á 1 —.". -, т J. 0, 7,4 ,"е-е е ) Ä е 0 I !i! к 1ОД е

4 I-;X — Е--.-.-;.Д,(1Д;Л 1 (57 алсос;ьзование; в качестве nl„-ивирующ;1х "»)iãñjàçó человеческих ле:. кa ö„è-.ов.

Сугцность nçñápñjå":.;ÿ: . оо:",укт: прои"-вод14зобретение отHñcèjñÿ к получению cG в:; 1H е 1111й ф - Р м. л ь; где А - водород, С;-С4-алкил, С:-С4-аггкени".. фЕНИ!)1. 4-.-F36, 3 тИ (3 i n, ИЛИ ОЕНЗИi"!&rid% гру":па;

R — метильная или аце"оксиметильная

Соединение гьор n,,-;«I I получаес- реа:— цией II

Н I=IB Овта,я а K аМа цв. 1 Е! *С ВО С О е..". Г 14 .:«1 е °, ;=ъ г -11 —-1К АМ

Q l ф

Гт . -, a !. где A = - С"- . -алки л ."."„,- -а! КE I.-. I> ф, !.

r н ь,ri -явь,—,1 I jiаОЛ где R имеет указаннь е значе",ия. ад о1cлотой

„-и е1е -ои —,емператусее -, 0 С вс кс,;.,;,-НО1". тЕМПЕРатУ Ь:, О-УЧЕНО С =,а..ь"=, !

Фор 1уль ц!

Еее

Ы г. е (1 е е

CO, I-l гдЕ R ИМЕЕТ уКаааНН |Е ЗНаЧЕНИя.

17(6626":

С1,ъ

О О е

А Mg Hai. (С4Н9)ЗАЛПА

a i I h -1 Ы _#_

Cr ос

Ь: м ГОК лк э=,; |, Г .Ю П Р, Г!

0.1" с галогенирующим агентом в органи.е.::,:: растворителе. Полученное соеди е;:; формулы IV где R; H a I — гал оген, обрабатывают соединением формулы Ч где А — C >-С4-ал кил, бензил ил и фен ил; Н а1 имеет указанное значение, в присутствии иодистой меди в органическом растворителе при температуре от -78 до -50 С или соединением формулы И где А — водород или Cz С4-алкенильная

II группа, в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта.

На стадии окисления соединения ок;сляют в соответствующие сульфоны. Пре,— почтительными окислительными агентами являются надкислоты в инертном органическом растворителе или в смеси воды и орга нического растворителя, Приемлемыми надкислотами являются, например, наду";сусная кислота, Måòàõëорнадоксибензойная кислота (МХНБК), мононадфталевэ; кислота: приемлемыми растворителями являются хлороформ, дихлорметан, тетраг .дрофуран (ТГcD) и этанол, На второй стадии карбоксильный ".статок обычно превращают в ацилгалоген,;д э затем осуществляют взаимодейс-вие с си:тетическим эквивалентом А . где А им ;--л указанные значения. Пригодными синтетическими эквивалентами А являются следующие металлоорганические и роизводные А;

А-Mg Hal (реагенты Гриньяра):

А-ЯпХз (оловоорганические реагенты: где Хз — С1-С4-anкил).

Следует иметь в виду, что в данном способе при необходимости или желании любую реакционноспособную группу можно эащ;— тить с помощью известных методов r снять эту защиту в конце синтеза или когда это удобно

Соединения 11-11!-IV являю Гся известными соединениями или могут быть получены ш- poKQa в -. и,"э.- l(-. !: -:. -„,, (;;;;ii,,(i oài

lb КО ГОРЭЯ;,--,", Е: -: ОС ЭЭ аГЕНтaig ;, ЭИ 1-rl,,1"., М,,,(,,;.,(Ь ., л--ГЧ участзует э пес ..: е.: .ах. Г (. о! с, ".а к . 1, Bl" (ато;::дн —,I Y:::и- = х

, КазаЛОСЬ .1 . - iiь ".: t l(", ) .-:, -;

f,I.1 I:4ÐÑ; Б i.o ." В :- (1 ::;: .",",. ; : ь Ь (О

1 ( (1

rVn l- (.(,ТИ ., ";,:ыг -= Е Ь r(i .".,. ., ": и Oai

P= Зова 1ИЯ КС!1ПЛ.= КСЗ, i,: о. i ОЛ".Е

i(. I :

Ваний, БЬ!ЗВВ-i :-!Ь!}лх Г ОГ.. ; ТИЧ СKtj г1И ЗНЗИМВГЛИ у глЛВКСГ!И 13!}031!ЛХ, БК/I/ОЧВЯ -!Е tQB»K3

Соединения изобре!е-;и., K!Qãjiò сь.ть ис

ПОЛЬЗОВВНЬ! ДЛЯ П!З УЧ»!1;ti, ПРЕП303T;jа

П РИМЕ Н Я â€” i" Ь! Х лi Л. - Л } Е " " .i a Ра !. . —. Н tI Я пр Kpat » иЯ;рас il-О ..".--:- -н 1Я заболее ний. Вь! В=ннь,:} Г1р/Рте ::::::,:ч»с:,и!; расГ1ГДОМ Лaj I .ИХ 1 :.Q8 ;.Н".; 8.:;i:} }-. ;, К ВН8,1, a> снАжениЯ - Оспа !8!- .:1Я и }кг. р . 11 снЯ ИЯ боЛВЙ Га!

Ф!1ЗЕМа. ;Н„РСМ ОС рого Оесг!Иоатб)РНСГС

ЗВООЛЕВаг:ИЯ, В. С -,=Л: н; —:=:;:-;Н -,;, P .В}13—,Оиa}! l 30-,.;,: — ".!.; О, -1-. 1,!т }1 !;, Е,;tj!,,-1,.

Н Ь! .K 3 Р Т Р И, С 8 3 i a Т . —::. С -: г, . Л И < С Р а Д К 3, Т,П, 1: и м 8- : . -/- .. Окси!1;-тил-:-ip»-.5V. г1лхаобОНИ/1-,/ я )-, ; !Ор-3-цест»! i- 1-ди-!

ОКСИ (СОЕД,,лн-; -I!;C ."

Ра"! 20р I . I /,:ОЦЕс}ai/:QCI; 103; ОГСС}! !

ТЕ;ЕНИЕ }10ЧИ -!01, ГГ i!Л:. Те !Е -;И-; -" Ч;-РИ комHa-..но . темге! 3 I ", . P»i= ц .0

;-,МЕСЬ -!Ро:4Ь Л: Б.- ..-I,,;;.; .:.;ТБС:-.О: i;I,,,-„! г

ВОН Б } ууМ } С. \ .. 0= Г П!. г1 ! г (г!ОД "«/j) и г;.т: ЛИГ I KP -a, —,.-,-.; В-j —.. I9

IQ } -;П/ ", 1 !ЬЧИ :8 = РЕЗУЛЬ IFTi= -;=}

l! ° 1! с:1 !,Г Р (9 Г! t;iÄ Ц, С О С Я::1 2. С Я (3 }-, . S;i, 3, 9 C (2Н. АВГ/ = ".8 Г.:l, 4.85 (! v = !.5 гц1, 4,93 — С

5су}цестаи-и Бзаи; одел; ptK!8 полученH0t, t Ip0a$K t 3, . мГ, сухо .: ., / 2ü via с оксал:лл!лор дои (/3. l5 мл е,присут-теии .;ИМетИЛЧ10 р! !ВМИд, (// Ь1 =!i .-, »СКОЛ ЬКО саv8nI:, iI0t1 7 С год =T-.;.tocA»p0.1 a30 а

Реакциоit!ii ". с/Iеcã Остаеи I1:тОЯ I=

П jp !М:-13, НQ! i, 8-I —,:.pa- /!18 И ч»" Е

I миг!. Леремец/иезниЯ вЂ” 2}с1 зфионь!и 03: Б01 хлориДБ Tp»òáóòü 1аГниЯ (?.5 м, 1, 8- .1;;»p;=;г

Т/Ре ДВЛИ ПОДИ;" СЯ ДС О С. I1 083 ÊÖã СН!

- j(0 СМВСЬ ВЬ /1И,:. . В itе.г/ ., i ° 1 БОД} ф г1 Л Ь Т 0 О 3 3 }: .1 7 !" Q Л /с = -; =- Й 0 3 С Т В О О П 3 3 Д 8—

Г!И:!И М»ХК!})/" И iiiЦ1 .: a оМ 1л В, 1ЬГИ О В

Бь.:п;:риии. 10-3!е:,рок .ат-: О.:-зии Остатка на

СИ/1 ИКВ Геле ПОГ", " ИЛИ уK3 jàí -08 Б Н -", 33 НИИ

ГГГ Л

008ДИ, -8 -!И:" I,!5!. МГ В ЬИД8 0:= ЛО!0 ПОООШК3.

T.ïë. i. á8 Ñ, И}; (!(БГ1"!,:àK- / 5 173",09}/ см

5 .

-3 тег1 Га, С- ;,;: 33 — !; г К! З g.1q

Г - 3!-, 5 3t;/ 3.,,;, l-,;. --1 / Г,!,!,1л} 1 сух .-. Т: 3 !, 13 мn) обрабо-.ал," при -2г t о::,СВГ!!:Л ллар 1aQI . (СЛ i, л МЛ, Б ПОИС Ta!1! лЬ.С.. 1 -;:-.—;Л>., Н-еаК.: СН, У-О CI1 СЬ QCтаБИг

Я:1,:- i-г1, = I q,г,л 1 -.=, 1 - " 1/ г

; б

::Л, О: =" С:1T(" - iññï8,,"=. 1Ьi.— НQ QKГ

1 «

1 J J ° ЗГг10l Г . %1}г 8, !с,— О,- - =бо! }!1 t K -;0!83 —,ОГQ 3 "«!" и

1! !ВГ38 г. !08 008,".,1 Н8 1!8 Б Б. :!Д; г!

5 -! ia,: .гл -! дол»", 1

1766261 ли стоять при комнатной емпературе, -1ерез 1 ч летучие материалы удалил1 " остаток обработали смесью дихлорметана (2 мл) бензола (6 мл) и добавили гидрид трибуг;— лолова (0,269 мл), После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь сконцентрировали и остаток обработали ацетонитрилом и н-гексаном. Нижний слой отделили и выпарили, в результате чего получили остаток, которь и очистили на хроматографической колонке с силикагелем и получили указанное в нгзв1нии соединение (200 мг) в виде сиропа.

ИК (CHCla) т макс,2800, 1810 ",7 - 0 шир.см

Я М Р (90 М Гц, C D C I g) д 2, 10 (3 Н, S)I —., (2 Н, А В с, J = 18 Гц), 4,90 (1 Н, о, = 2 Гo) 5. 0 . (2Н, S), 5,40 (1 Н, d, J = 2 Гц). 10,00 (1 Н, S) мл н долей.

MC (FD) 307 мlz (iM ).

Пример 5, 7а-Хлор-З-метиг,-4-фен1,лкарбонил-3-цефем- 1,1-диоксид, соедине ние 148), Раствор 7 а-хлор-З-метил-Ç-цефе. -4карбоновой кислоты 1,1-диоксида (1.6 rj в

ТГФ обработали при 5-10 С оксалил хлор: дом (0,52 мл1ДМФ (2 капли). Через 1 .. ре.:.„ ционную смесь охладили до -70 C добавили иодид меди (I) (1,24 г), а зате1. бромид фенилмагния (2M растьср в ТГсмл) при перемешивании. Через 0 7

-70 С реакционную смесь выл 1л.:э ел, воду. После зкстракции этилацетатом мывания органическо о слоя водны, . а.: твором МаНСОз, высушивания Ма;:.=:.".;; удаления растворителя остался сырой 1р.; дуKT, указанный в HB3BBHvlln, который 3с

ПОЛУЧИЛИ В ЧИСТОМ ВИДЕ (150 Мг)I В ВИДЕ 6ЕЛ:—

Io порошка после флэш-хромагографи.. т.пл. 184-186 С, ИК (Квг) У л1акс. 1780. 1677 cI".

RMP (200 МГц) д 1.67 (ЗН. 8), 3.661 I -, J = 18,3 Гц) 4.03 (1H, d1, J = 18,".. :::. .",43 Г,, 4,91 (1Н, dd, J = 1,87 и 1.43 Гц). 5 33 ; I -. ,3 = 1,87 Гц), 7,48-7,94 (5Н и 1:1: I:,onàH

Пример 6. 3-Ацетоксиметил-7;.—;.;,.

4-фенилкарбонил-3- цефем-1.1-диокэид, сс еди не н ие 38).

Используя в качестве исходных материалов 3-ацетоксиметил-7 а -хлор-3-цефем-4карбоновой кислоты 1,1-диокс lд,500 4i следуя методике. описанной в прим-. получили указанный в названии продух. виде желтоватого порошка60 мг;.

ИК(СНС!з)и макс. 1790, 1735. 1670 cì

ЯМР (200 МГц, СЭС!з)д1,97 (ÇH, д). 3.80 (1Н, d, J = 18,4 Гц), 4,11 (1H, dd- =- 18,4 и

=1 Гц), 4,42 (2Н, АВс1,,! =- 13 5 ГI., 4 96 (1!

7,4i -, 5г), 1т млн. 1ог1.

- Г. l

Пример 7. 3-Аце-1лси- .етил- ч:.-хлор5-((Я-1-oKoo- --;17TQHi!n)-3- цефем- ., -диок; и (с0ел i1HеH "Iе I 49

Раствор 7 (к - .лорцефа ...oiiñ;oü - .ово кислсты 1 1-диоксида,32:1 .:;) а Т1ГФ обраи — аЛ(1  —.Рцо Н, Е Ч; Гiii,.!, г,«.:

11

iРОО01аННЫ ° „1,, 1 7, ...,!I. ,v мг), i ол. I I- I24

ИК (i Вг) т "a .с, 181 . 1 . 1 :-:.

1 с(; .аждый d... — К, i I ц). 4.=

5.35 (1 К о . J —; 9, 1., 6 3.;i" д

;.: е ил I;,oá,, :IH.-, х л. . ; . ел.

0, ), 40 г di ".,1 со, э; ii:,а

17602 61

H6!. — Г=-ЛОГЕ;-i

I и

i 01

1 Г (.1 d к,;и

1.. -;. "9,, 1 н

Гдв,м — Вфдср .;., ИЛИ 1"..--1,. -8Г1 КЕМ; Л вЂ” 11ИЕМ Е «Яо" О"

1

КИНЕ 1л-ЕС;-;С

I ,1C . Е),1С

ЬОЕДИНЕНИ."

Хи1ли 1еская с-. бил ьност 6

:-1 р а 1 е т о 6

1-, . „ ,1

1, 2, г) Co p, I, = c6p 6, .0 ;„0

0cû 0÷ Ga, Р, =- - ) Химическую стабильность пои <1 0 0,05М,";ссфатлогс 5, пега, (53 ДМСС 6 качестве солюбилзируюцего средства, "noeAзляли по «ременной зависимоеiv "„acxopa vcxoqeoco; aTop aла,Kl.leTv!»;-: псе=-дс1 — «м острого псряpка1 10 мМ исходная ко Iц., методом .МХ (c =-ц;сна:ная фаза 1111аспап Рагс. зрпеге 5 018, 110 х ч, 7;;. ан,,р., по в ж-1ая .т-: - :А, рн 2.,5, 0 1М фосфат1ль1й буфер; подьижная фà-.à 3, о0; 9 фа",à

A/ÌåÑÜ; УФ-"етектирование при = 2 - нМ, 1, Кинети еские гараметрв H! E,all!6 io. aå-.:hot . С27Ч8) спс=-ле,-.:«ги 00,1

,7"С, О." 27М рн,,", фосеа-н1„й буфер, 1"! 1 С,,: "-С, 1-".G. (I=0,i5), по выде.пению 1-ам но-11-метигкумесина,",луспес;ент1дЕ ЕК-,ИроваНИЕ) Va,, — МЕТОКСИСУКцИ-ИЛ-а.-г НИГ-;00:. --Ba ПИ.-- -Е:"и, С5-метигкумарина а качестве субстрат 6 сс=; зе-,с- ви- -0 с.-,e;,v:

ypa6ê6ния ми; (У - — i 6)

K (?-е ) « р

Ког, . -1

Г т1

К= К 1

1, /-,. ы KI;; к 16«

1 где ;1, I, 1)S — кон центса

V6 — скорость цли продукта, 11 "51лтсра v cубс Г„ .:. з, cTaLlI.066 ðíî 00.. ся: и1" 1

6 -I : 660И М;. «Е-i HDC 1Е при I —: 0; ,".v,xàéú са A:-1«пa ü .=.нз1гм — субе; 0= мо опрелелсн1- ая 6 -еx,1е "кс ер 16 -СЛОв и Я Х,, ув - скорое- ь

".o — =-корость

Ктт — констан,а (- еза аис т а Г «Н «1 Х где и имеет указa: —,Hûe значениs;. обрабатыва1от надкисло1ои в Gp aíè÷eñK0M растворителе при температуре от О C до комнатноЙ температу, 61, полученное ссединение формулы де и имеет указанные:-на ения. обрабатыва1от гало;;„.. .р;"ощи -: а;е; том в органическом рас —,бори,:епе. и;,-. че1- ное соЕДИ Н,ЕH _#_e фО Р "4%1,0 I,I

«

-, Уо Йа1.

Гo6 /л, ",-C в, 1 хи I. бена .1 " v; Ii . фе6 -i,"",, 1:. 61 !1I ".ЕЕТ у Каза Ни 61Е ЗН: ЧЕ1 ИЯ.

Б оригi!T0 i61., и Йодистой Иед,", в орган ском растворителе при температуре от -7ь г ое дс 00 1 v пи coeä ",1- е. Iием форм 1 л61

" ИНЕ,"ТИОМ C" l а НИ -, Е О;И p60TВОрИТЕЛЕ П,"и