Способ получения ацилоксипропаноламинов

Способ получения ацилоксипропаноламинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ к,соотг" ым з

Он Н

4сн„ц (21) 4742927/04 (22) 14.12.89 (31) 285008 (32) 15.12.88 (33) US (46) 15.11,92. Бюл. N. 42 (71) Е,И.Дюпон Де Немур Энд Компани (US) (72) Ганшиам Патил (СА) и Куонг Х.Кс.Май (VN) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. M.: изд. Медицина. 1986, т.1, с. 295, 281. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ацилоксипропаноламинов ф-лы 1 я,соо у ыкз,-(=),„

OH Н i,,ÑHÄ„Ó

l ..

Изобретение относится к способу получения новых производных ацилоксипропиламинов общей формулы где Rg — разветвленный или неразветвленный С1-Св алкил, стирил или группа формулы где m — целое число, равное 0 или 1, à n— целое число, равное 2,3 или 4, при условии, „„ Ц „„1776257 А3 (я>з С 07 0 211/60, 295/10, 307/24//

//А 61 К 31/34, 31/445. 31/535 где R> — разветвленный или неразветвленный С<-Св-алкил, стирил или группа ф-лы П, где m=0 или 1, n=2,3,4 при условии, что, если

m равно О, то n — целое число, равное 2 или

3, а если m=1, то п=3 или 4; B=H, МНСОЯ2 группа или — NHC(O)NRGR4 группа, где Rz—

С1-С4 алкил или тетрагидрофурил или

R4RgN(execute} образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, которые обладают активностью по блокированию Р-адренергических рецепторов, Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией производного глицидола с хлорангидридом карбоновой кислоты ф-лы

R>C(0)Cl, где R> — указано выше. Полученный продукт обрабатывают аминопроизводным ф-лы Н ЙХгВ, полученного из диамина и производного ангидрида кислоты, где B— указано выше, 1 табл. что если mравно О,,то n — целое число, 4 равное 2 или 3, а если m — целое число, равное 1, то n — целое число, равное 3 или 4,  — NHCORz группа или -NHCONRzR4 группа, где Rz — С1-С4 алкил или тетрагидрофу- (Л рил, и Вз и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое ипи ыорфопиновое кольцо, которые обладают активностью по блокированию Радренергических рецепторов.

Указанное свойство дает возможность предложить использование их в медицине в качестве агентов, селективно блокиру ощих, P-адренергических рецепторов, Известен целый ряд Р-адренергических блокирующих агентов - структурных анало1776257

10

20 у ю

55 гов 1-амино-З-арилокси-2-пропанола, как например наприлин (1). Однако этот препарат действует как на /31:, òàê è ô:рецепторы, т.е. является препаратом неизбирательного действия.

Целью данного изобретения является получение новых производных ацилоксипропаноламинов. обладающих кардиоселективной активностью.

Способ получения соединения I заключается в том, что глицидол подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты формулы II

R ) COCI. где Й1 имеет вышеуказанные значения, и полученный продуктобрабатывают аминопроизводным формулы III полученного взаимодействием диамина с производным ангйдридом кислоты, где В имеет указан н ые значения.

Пример 1. К холодному раствору (от

0 до 5 С) глицидола (7,4 r, 0,1 моля) триэтиламина (12,0 г, 0,12 моля) в эфире (400 мл) добавляют по каплям хлорид циклопропилкарбоновой кислоты (10,5 r, 0,1 моля). Затем полученную смесь перемешивают в течение часа,.промывают водой, 5% HCI, 5% йэНСОз. рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и выпаривают при пониженном давлении до масла (13 г, 91%).

Данные ЯМР и ИК соответствуют предполагаемой структуре. Этот сырой продукт оказывается достаточно чистым для того, чтобы использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. . Используя соответствующие хлориды алкил-и циклоалкилкарбоновых кислот вместо хлорида циклопропилкарбоновой кислоты в вышеуказанной процедуре, можно получить следующие эпоксипроизводные I:

Пример 2. К охлаждаемому на льду раствора 1,2-диамино-2-метилпропана (88,16 г, 1 моль от Алдрич Кемикал Компани) в 300 мл эфира медленно прикапывают изомасляный ангидрид. Перемешивают в течение часа при 0 С, а затем реакционную смесь фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до прозрачного масла. Его откачивают при

75 С в высоком вакууме (для удаления избы30

45 точного диамина). Получают 36 г, 91%. Используют без дополнительной очистки на следующей стадии, Пример 3 (соединение 6) (Я =циклопропил). Смесь глицидолциклопропилкарбоксилата 14 (7 r, 0,05 моль).

1,1-диметил-2-(изоп ропилкарбоксамидо)этиламина (5 r, 0,03 моль) и 30 мл ДМФ перемешивают и нагревают при 60 С в течение

6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток помещают в этилацетат (20 мл) и фильтруют. Получен.ный фильтрат подкисляют раствором щавелевой кислоты в этилацетате. Немедленно раствор мутнеет, Его отфильтровывают, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с ацетоном (10 мл) до получения твердого кристаллического вещества, Добавляют 10 мл МЕК (метилэтилкетон) и продукт выделяют фильтрованием и сушат в вакуумв (0,2 r). Т.пл, 102-1050С;

Вычислено, %: С 50,0; Н 7,89; N 6,86, С15НгвйгО4 СгНг04 НгО, Найдено, %: С 50,34; Н 7,49; N 6,91.

Соединение 12 можно получить тем же способом, что и соединение 6, заменяя циклопропилкарбоксилат глицидолкоричным сложным эфиром и 1,1-диметил-2-(изопропилкарбоксамидо)этиламин 1,1-диметил2(3-тетрагидрофуранилкарбоксэмид)-этиламином. Используя соответствующий сложный глицидоэфир и аминоамиды, вышеописанным способом получают соединения

5-11.

Методика получения соединений 1-4, Пример 4, К охлаждаемому на льду раствору аминодиола В (24,8 г, 0,168 моля от

Алдрич Кемикал Компани) в пиридине (50 мл) итолуоле(50мл) по каплям добавляютхлорангидрид кислоты А(10 г, 0,084 моля от Алдрич

Кемикал Компани) в течение 10 минут. Реакционную смесь выпаривают досуха, к смеси добавляют толуол (20 мл) и ее выпаривают опять досуха. Остаток смешивают с эфиром (S0 мл) и промывают водой, бикарбонатом натрия (5%), а затем рассолом. Органический слой отделяют. Полученное масло растворяют в этаноле (20 мл) и к нему добавляют раствор щавелевой кислоты в этаноле. Через 15 минут образуется кристаллическое твердое вещество. Последнее выделяют фильтрованием и сушат в вакууме с получением 5 г белого твердого кристаллического вещества.

Некоторые из соединений настоящего изобретения селективно блокируют )3-адренергические рецепторы в различных органах. -Ppeqemopv сердца обычно называют

1776257

Р> рецепторами. а рецепторы, связанные с расширением сосудов и бронхов j4-рецепторами. Селективные Р-блокеры предпоч-. тительны для лечения сердечных заболеваний, так как они с меньшей вероятностью могут вызвать гипертензию или сужение бронхов (спазм), Целый ряд Р< селективных адренергических блокирующих агентов был описан (Smith. l.Н,J.Àðði.

Chem. Blotechnol, 28, 201-202 (1978)), Большинство соединений являются структурными вариациями 1-амина-3-арилокси-2пропанола.

Соединения формулы l полезны также для лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления при закапывании этих

0 соединений в глаза.

Соединения формулы I можно вводить теплокровным животным орально или парентерально. Обычно их можно вводить с фармацевтическим носителем. Термин

"фармацевтический носитель" для целей настоящего изобретения, относится к любой среде, которая пригодна для получения единичной дозовой формы, и таким образом включают наполнители для таблеток или фармацевтически приемлемые носители или растворители, такие, которые обычно используют при приготовлении растворов для внутривенных или внутримышечных иньекций.

Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения можно вводить теплокровным животным в препаративных формах для парэнтерального или орального приема, Для парэнтерального введения можно использовать количества от около

0,001 до около 100 мг/кг веса пациента в 1 ч, причем общая доза может составлять вплоть до от 0,2 до 2 г в день, что является подходящим интервалом для крупных животных, включая человека, Предпочтительный интервал доз составляет от около 0,01 до около 10 мг/кг массы пациента в 1 ч. Подходящие дозы для внутривенного введения представляют собой стерильные растворы соединений I или их фармацевтически приемлемых солей, содержащие от около 0,05 /о до 2% вес/обьем активного соединения. Если соединения l предназначены для лечения сердечных заболеваний таких, как, например, стенокардия или аритмия сердца или для лечения гипертонии, предполагается, что их будут вводить в полной оральной дозе от около 25 мг до 1200 мг в день. Подходящие препаративные формы для орального приема представляют собой таблетки или капсулы, содержащие от около 25 мг до

200 мг активного соединения.

Для всех препаративных форм приведенные примеры соединений могут быть помещены в капсулы, приготовлены в виде таблеток, пилюль, облаток обычными способами вместе с фармацевтическими носителями хорошо известными специалистам.

Таблетки можно приготовить для немедленного высвобождения активного соединения, или они могут быть приготовлены для высвобождения его в желудке, то есть в таком виде, когда активный ингредиент высвобождается медленно за промежуток в несколько часов.

Бета-блокирующая активность in vitro.

Соединения формулы l тестировали на

Р-блокирующую активность in vitro используя правое предсердие и полоски трахеи морской свинки, помещенные в ванну для тканей, содержащую насыщенный кислородом физиологический раствор Кребса (95

Oz-5 С02) при 37 С. Каждую из тканей подвешивали между укрепленной стеклянной палочкой и универсальным преобразователем Статгема соединенным с самописцем Бекман. Предсердию дали возможность сокращаться спонтанно под нагрузкой приблизительно 0,5 г. Характеристическую депрессорную или стимулирующую активности определяли для каждого соединения для прогрессивно возрастающих концентраций в ванне для тканей с 60 минутными интервалами. Между инкрементами ткани не промывали. Для блокирующих экспериментов выбирали максимальную концентрацию, для которой кардиодепрессорная активность была либо незначительной, либо вовсе отсутствовала.

Изменения в скорости реакции на изопротеренол, стандартный Р-рецепторный агонист, измеряли в присутствии или без тестовых соединений..Спиральные полоски трахеи морских свинок были подвешены под напряжением 5 r и инкубировали с фентоламином, трополоном и кокаином. Активное напряжение создавали добавляя карбахол (3.0х10 M) и регистрировали снижение напряжения в ответ на изопротеренол. Кумулятивные кривые концентрация-реакция были получены для изопротеренола как до так и после 60 минутной инкубации тестового соединения для предсердия и трахеи.

Соединения с Р-блокирующей активностью сдвигают кривые концентрация-реакция вправо. Блокирующая эффективность тестовых =оединений оценивалась при вычислении рАг значений (-log Кф. Сравнение реакций блокирования правого предсердия и трахеи с изопротеренолом (2) позволяет I776257 оценить кардиоселективность тестовых соединений: то есть кардиоселективные соединения относительно более эффективны в степени блокирования предсердия нежели в силе реакции трахеи к изопротеренолу.

Степень кардиоселективности оценивали из отношения К ф трахеи/К Р предсердия

f10(pAz предсердия-рА трахеит. Отношение выше I указывает на кардиоселективность. Тестовые препараты растворяли в дистиллированной воде и добавляли в ванну(30мл) в объеме от 10до 100 мкл. Результаты тестов in vitro представлены в таблице

1. Все тестированные соединения оказались. активными Р-блокерами.

Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения ацилоксипропаноламинов общей формулы

П кгс о}-о и ; онд где R1 — разветвленный или неразветвленный С1-Св-алкил, стирил или группа формулы

5 где m — целое число, равное 0 или 1, а ив целое число, равное 2,3 или 4. при условии, что, если m равно О. то n — целое число, равное 2 или 3, а если m — целое число, равное 1, то n — целое число, равное 3 или 4; I0

 — HNHCOR-группа или -йНС(0)ййзй4группа, где йг — С1-С4-алкил или тетрагидрофурил; йз и R4 вместе с атомном азота, с которым

15 они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо. отличающийся тем, что производное глицидола подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты формулы

20 R>C0CI. где R> имеет указанные значения, и полученный продукт обрабатывают аминопроизводным формулы

Н2М Х В, полученного взаимодействием диамина с производным ангидридом кислоты, где В имеет указанные значения.