Способ получения производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами

Способ получения производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагулирующей активностью в медпрепаратах. Сущность изобретения: Продукт общей ф-лы I: R1CHa-chr,L-chr3-NRJjRs, где Р нафтил. С -алкоксинафтил; .C-O-CHr-Q ск е-сн сиCeHs: RT-0-CeHs: Rs-04RgO)C6H4 (при Ci-4-алкил. тригалоидметил, фенил); Предложен способ получения замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоимисвойствами. Соединения, обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоваться в ряде клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда , эмболии легкого, цереброваскулярного (при или R и R .Ci-4-алкил); , Ci-4-алкил, Сз-б-Ц-алкил/(СН2)т; ; С1-4-алкил-С М; S(ObQ; 4CH2)rrZ /при , , Ra R Ci-4-afl- кил; Q-фенил или Ct-4-алкил; Z NRtoR11 или Сз-6-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил фенил или его галоид, тригалоидометил или Ci-4-алкокси замещенные/; Rg C3-6-unKfloanKHfl-(CH2)(n; С1-4-алкил; , См-алкил, фенил, галоидфенил, бифенил, нафтил, пиридинил, R R RicCeHa; -C6H4-n-CH/CH2-n-C6H4-Rl7/-CH2-NH2 . Ci-4-алкоксил; Р1т С5-в-алкоксил; Ci-a-алкил; тригалоидметил; цик- floreKCHfl;-{CH2)m-NR до -морфолинил; NR Rr-имидазолил или морфолинил или его моноили ди-Сь4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 - Соединение ф-лы II: , где R8 и R6 - простая связь; или C(0)R. или и (0)Rj. Реагент 2 - соединение ф-лы 111: .Условия реакции :в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl - Ренея и безв. NHs в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200°С и 0,35-14 МПа. Продукт свертывает кровь при 300°С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК - до 20 мг/мл. Степень подавления грибков до 100%. 2 табл. заболевания и тому подобных. Некоторые антикоагуляторы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - изыскание способа получения новых соединений в ряду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагулянты. у Ё V| V| а ю 00 GJ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (s1)s С 07 С 211/27

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (J

cß

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613901/04 (22) 24.04.89 (31) 185675; 313571 (32) 25.04.88; 22.02.89 (33) US . (46) 23.1.1.92. Бюл. М 43 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джек Бьюфорд Кемпбелл, Джеральд

Флойд Смит и Вилльям Вильсон Тернер, мл. . (US) (56) Патент США .. N. 4742084, кл. С 07 С 87/28, опубл. 1988.

Патент США

М 3719712, кл. 564 374, опубл. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПРОПАНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫМИ

КИСЛОТАМИ (57) Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагулирующей активностью в медпрепаратах. Сущность изобретен ия: П роду кт

ОбщЕй ф-лы I: R,CH2-СНй2-СНй -NOR где Я1-нафтил. С1. -алкоксинафтйл; Г.а gg=ааЦ а-а-аа,1

СвНа: R< О-Свнв: R -O-(R90)CSH4 (при Q-Н;

С1-4-алкил, тригалоидметил, фенил); йй„: й11

Предложен способ получения замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоими свойствами. Соединения, обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоваться в ряде клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда, эмболии легкого, цереброваскулярного (при R =R

/при m= 3, n=1-4,Х=> О)$; й,(=й4 =С1-4-алкил; Q-фенил или С1-4-алкил; Z=NR

Сз-в-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил фенил или его галоид, тригалоидометил или С1-4-алкокси эамещенные/;

R®=Ca-6-циклоалкил-(СН2)л, R -C<-4-алкил; и =Н. С1-4-алкил, фенил, галоидфенил, бифенил, нафтил, пиридинил, R<

-C6H4-П-CH/ÑÍ2-П-С6Н4"R„>/-СН2-(ч Н2

R >(,=R> H, С1-4-алкоксил; й1т=СБ-в-алкоксил; R3=H; С1-а-алкил; тригалоидметил;. цикло гексил;-(СН2)п1-й и 4 Й 1. NR40R 11-морфолинил; Мй1,й -имидазолил или морфолинил или его моно- йли ди-С1-4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 — Соединение:ф-лы И: й„ СНй -Сй и У-, где R и R6 — простая связь; Y=C или C(O)R . или RS=R6=Í и У=С(0)йЗ. Реагент 2 — соединение ф-лы ill:

NHR>R Условия реакции:в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl — Ренея и беэв. МНз в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200 С и 0,35-14 МПа.

Продукт свертывает кровь при > 3000С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК вЂ” до

20 мг/мл. Степень подавления грибков до

100 . 2 табл. заболевания и тому подобных. Некоторые антикоагуляторы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Од

Цель изобретения — изыскание способа, получения новых соединений в ряду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагулянты.

1777598

25 где значения Я1 и Ri определены в формуле

1, выше. е, Реакцию вышеуказанного альдегида с и- 30 нитрилом обычно осуществляют s эквимоли лярных количествах, хотя возможны и ото- личные от эквимолярных количества.

Указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе, предпочти- .

35 тельно в спиртовом растворителе„таком как о- метанол в присутствии основания. В качестл,: ве основания могут использоваться как органические, так и неорганические соединения и предпочтительно гидроокиси

40 щелочных металлов. Реакционную смесь обычно перемешивают, и температуру поддерживают в интервале примерно 20-40 С в течение примерно 4-18 ч, что достаточно для получения указанного промежуточного нит45 рила(4).

После завершения реакции и добавления воды отделяют твердый промежуточный нитрил 4, промывают и восстанавливают до первичного амина (то есть до того соедине50 ния формулы 1. в котором R4 u Rs — атомы водорода). Восстановление осуществляют каталитически на платине, палладии или предпочтительно на никеле Ренея в атмосфере водорода в присутствии безводного

55 аммиака. В качестве растворителя применяют нереакционно-способное соединение. такое квк тетрвгидрофурвн или спирт, такой как метанол или этанол. Реакцию осуществляют при повышенных температурах примерно от 50 до 200 С и при давлении el 17

Изобретение описывает способ получе.ния соединений формулы:

R -6Н - Н-3H MRS)

Rg Rg -(,) или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами; где R1 — нафтил, С1-С4-алкоксинафтил, (> 4Q где Я6 — водород, С1-C4"àëêèë, тригалоидометил, фенил или R oR», где R>o и Я» каждый независимо могут быть атомом водорода или С>-С4-алкилом:

R7 водород. С1-С 14-влкил, Сз-Св-циклоалкил-(СНг)>п. -Яц-Х-Rg, -(С1-C4-anw)C=N

О=S=0 или, (СН2)>>-2

/ где tn — целое число от О до 3, n.— целое число от 1 до 4; Х представляет собой -О-. или -S-;

R12 и R1a каждый представляет собой

C>-C4-алкил, Q — фенил или С1-С4-алкил;

Z — МЯ1оЯ11, где R» определен выш или Z есть Сз-Св циклоэлкил, нафтил, и ридинил, имидазолил, триазолил, фенил и фенил. замещенный галоидом, тригалоид метилом или С>-С4-алкоксилом;

Re — Сз-С6-цикл оалкил-(СНг)п>-, Rg — С1-С4-алкил;

Яг — водород. С1-С4-алкил, фенил, гал идозвмещенный фенил бифенил, нафти где Яд, R

Яз — водород, С1-Сз-алкил, или Сз-Сэциклоалкил;, Я4 и Яв каждый независимо представляет собой водород, С1-Сз-алкил, тригалоидометил циклогексил, -(СНг)»Я1оЯ», где Я1о и

Я» определены выше, или дополнительно

Я1о и R17 вместе с атомом азота. к которому они присоединены, образуют морфолинил, или

R4 и Яв вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, имидэзолил или морфолинил, причем укаэанная морфолинил-группа мо5 жет быть замещена одной или двумя Ci-C4алкильными группами.

Соединения могут быть получены известными способами с использованием в качестве исходных реагентов коммерчески

10 доступных или получаемых стандартных способов соединения, Например, соединения формулы 1, в которых Яз представляет собой водород (например бета - эамещенные пропанамины), могут быть получены пу15 тем конденсации R1-замещенного альдегида формулы:

Rt-CHO (2) с подходящим Яг-замещенным нитрилом формулы:

20, R2-CH2-CN (3) с получением промежуточного нитрила фор

1777598

;ше, и приводят к получению целевого .30 амина.

Те соединения формулы 1,.в которых К2 — водород(т.е. альфа-замещенные пропанамины), легко получают. восстановительным

35 (6)

50 (где R4и Rsопределены выше в формуле!) в нереакционноспособном, спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол.

Восстановление осуществляют каталитически на платине или палладии в атмосфере 55 водорода в присутствии амина (7). Реакцию ведут при повышенных температурах примерно 50-200 С при давлениях 0.35-14 МПа (50-2000 фунт/ка.дюйм). Обработку целевопримерно 0 35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Реакцию ведут до ее полного завершения, обычно в течение 5-15 ч;

Такиеусловия проведения процесса вполне удовлетворительны, но их не следует рассматривать как единственно возможные для осуществления восстановления промежуточного нитрила 4, причем восстановление само относится к числу известных в технике реакций.

Выделение и обработку получаемого продукта также осуществляют известными способами, например удалением катализатора и растворителя, повторным суспендироаанием и фильтрованием через магнезиальный силикагель и последующей перекристаллизацией, если необходимо, из подходящего органического растворителя.

Те соединения формулы I, в которых R4 и Яв не являются атомами водорода (Язв водород), удобно получать каталитически путем восстановления промежуточного нитрила (4), как описано выше, в присутствии амина формулы:

NHR4Rs (5) где R4 и Rs определены выше, а не безводного аммиака.

Последующие условия реакции и обработка существенно те же, что описаны аыаминированием кетона формулы

R -1н 1н -3-II. где R> и Вз определены выше.

Указанные кетоны либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соответствии с приведенным ниже описанием.

Восстановительное аминирование осуществляют аналогично стандартными методами, путем обработки указанного кетона соответственно замещенным амином формулы:

NHR4Rs (7) 5

25 го продукта осуществляют аналогично тому, как описано ниже, Соединения формулы I, которые являются альфа, бета-замещенными, получают путем конденсации R>-содержащего альдегида по формуле И с R2R3-замещенным кетоном в соответствии со следующей реакционной схемой:

H1CH0+Rg-CH)-С -В К1 — СН=

=с-с-ц

NNRvRs б4/R11m.l

Н, Н, R1 CHg-CÍ вЂ” СН вЂ” NR Rg где каждый иэ радикалов Й1-Rg имеет указанные значения.

К нереакционноспособному органическому растворителю, предпочтительно толуолу, в присутствии небольшого количества катализатора, такого как пиперидин, добавляют примерно эквимолярные количества альдегида и кетона, Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обрат ным холодильником в течение времени. достаточного для протекания конденсации, обычно в течение примерно 4-12 ч. Восстановительное аминирование получаемого кетона достигается, как описано выше, с соответству1ощим образом замещенным кетоном формулы 7 с получением целевых альфа, бета-замещенных соединений формулы

1.

Таким образом, соединения формулы! получают из соединения R>CHR -CRIER" Y, где R u R вместе образуют простую связь, 1И

R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, Y-C¹ или СОЯз-группа, где Вз имеет вышеуказанные значения, либо R =R и означа11 111 ют водород, а У вЂ” СОВз-группа, которое подвергают восстановительному аминированию соединением формулы ИНЯ485, где

R4 и Rg имеют указанные значения, с после-. дующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармацеатически приемлемой соли с галоидводородными кислотами.

Пример 1. 4-(Гексилокси)-бета-фенилбензолпропанамин.

При комнатной температуре перемешивали раствор 103 r 4-гексилоксибензальдегида и 58,5 г фенилацетонитрила в зтаноле; и к нему по каплям добавляют водную 50 ю гидроокись натрия. Добавление основания прекращали после образования осадка, и полученную смесь перемешивали а тече1777598 нис восьми часов при комнатной температуре. Осадок затем отделяют фильтрованием и промывают водой, получая 135 r (88% выход) промежуточного соединения, а-{(4(гексилокси)фенил)метилен} бензацетонитрила, который восстанавливали следующим образом, Смесь 43 r указанного промежуточного нитрила, 10 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофурана перемешивали при 140 С в течение 10 ч при давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Ка. тализатор и растворитель затем отделяли, и остаток промывали серным эфиром и затем . фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавлением безводной хлористоводородной кислоты к фильтрату получали соль хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из этанола отделяли соль хлористоводородной кислоты — хлоргидрат

4-(гексилокси)- Р -фенилбензолпропанамина (35%-ный выход) с т.пл. 144-1450С. Элементный анализ: C21H29NO НС!

Вычислено, %: С 72,49; Н 8,69; N 4,03; . С! 10,19.

Найдено, %: С 72,69; Н 8,54; N 4,23; С!

10,38.

Пример 2. 4-,(ОктилоксиЩфенилбен-. золпропанамин.

При комнатной температуре перемешивают раствор 117 r 4-октилоксибензальдегида и 68,6 r фенилацетойитрила в метаноле, и к нему по каплям добавляют 60%-ный водный раствор едкого натра. Добавление основания прекращают при выделении осадка, и полученную смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. Затем смесь выливают в большое количество воды, и раствор фильтруют, отделяя твердый продукт, который промывают водой и получают промежуточный а-{(4-(октилокси)фенил)метилен}бензолацетонитрил. 101,5 г этого промежуточного нитрила, 26 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 200 мл тетрагидро. фурана перемешиваютпри140 Свтечение

10 ч при давлении 14 МПа (2000 фунтов/кв,дюйм). Катализатор и растворитель затем удаляют, и остаток промывают сер., ным эфиром и затем фильтруют через магнезиальный силикагель. Добавляя безводную хлористоводородную кислоту к фильтрату получают хлористоводородную соль целевого соединения. Эту соль !извлекают путем перекристаллизации в этаноле.

Выход 4-(октилокси)р -фенилбензолпропанамина хлоргидрата 18, т.пл. 127 С. с разложением, Элементный анализ СгзНззйО»

«HCI.

Вычислено. %: С 73,43; Н 9,12; N 3,73; О

4,26, CI 9,43.

Найдено, %: С 73,38; Н 8,76; N 4,09; О

4,53; С! 9,49.

5 Пример 3. Хлоргидрат 4-((2-этилгек. сил)оксиЩфенилбензолпропанамина.

К 150 мл диметилформамида, содержащего 138 г карбоната калия, добавляют 61 r

4-оксибензальдегида и 106 г 2-этилгексиб10 ромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение восьми часов и затей выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, выпаривают и перегоняют при 0,1 мм рт.ст„получая 4 .

15 ((2-этилгексил)окси)бензальдегид с т.кип.

118-121 С.

70,2 г полученного 4-f(2-этилгексил)окси)бензальдегида и 38,6 г фенилацетонитрила добавляют к 800 мл метанола и

20 перемешивают при охлаждении (10-150С), К смеси по каплям добавляют 125 мл 60%-ного водного едкого натра, продолжая перемешивание при 10-15 С в течение последующих двух часов. Затем смесь пере25 мешивают в течение восьми часов при комнатной температуре, вливают в холодную, воду и экстрагируют этилацетатом. Экс тракт сушат и выпаривают, получая a. {(4-1!-этилгексилокси)фенил)метилен)бенэола- .

30 цетонитрил, который каталитически восстанавливают следующим образом.

95 6 г указанного нитрила, 25 r никеля

Ренея, 160 мл безводного аммиака и 225 мл тетрагидрофурвна перемешивают при

35 140 С в теченйе 12 часов при давлении 10,5

МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель отгоняют, и остаток подвергают вакуумной перегонке, получая 4-((2-этилгекси)окси)- Р -фенилбензолпропанамин

40 (60%-ный выход) с т.пл. 180-1850С.

Элементный анализ соединения

С зНззйО:

Вычислено, %: С 81,37; Н 9,80; и 4.13.

Найдено, %: С 81.18; Н 9.61;.N 4,00.

45 Солянокислую соль целевого соединения получали с помощью безводной хлористоводородной кислоты в виде белого осадка, который после перекристаллизации из этанола давал 4-((2-этилгексил)окси)- Р60 фенилбензолпропанамин хлоргидрат с т.пл.

112-113 С.

Элементный анализ соединения

С2зНззйО. НС!:

Вычислено, %: С 73,47; Н 9, 12; N 3,73.

Найдено, : С 73;72; Н 9,40; N 3,95, Используя процедуры. описанные в . примерах 1-3. получают следующие соединения:

1777598

Пример 4. 4-(Пентилокси)-Р-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ СгоНг7ИО HCI

Вычислено, : С 71,94; Н 8,45: N 4,19.

Найдено, %: С 71,86; Н 8.21; N 4,09.

Т.пл. 153-154 С.

Пример 5. 4-(Гептилокси)- Р-фенилбенэолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения

СггНз1ИО HCI

Вычислено. %: С 73,00; Н 8,91; N 3.87.

Найдено, : С 73.18; Н 9,08; N 3,99.

Т,пл. 130-132 С;

Пример 6. 4-(Бутилокси)р-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С19Нг5МО HCI

Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19; N 4,38; О

5,00; С! 11,08.

Найдено, %: С 71,11; Н 7,99: N 4,52; О

5.22; Cl 11,38.

Т.пл. 169 С, с разложением.

Пример 7.P-Фенил(1,1-бифенил)-4пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ Сг1Нг1М НС!

Вычислено, %: С 77,88; Н 6,85; N 4,32;

Cl 10,95.

Найдено, %: С 77,71; Н 6,82; N 4,01; Cl

10,93.

Т.пл. 219-221ОС.

Пример 8. ХлоргидратP (3,4-диметокси)фенил-(1,1-бифенил)-4-пропанамина. .Элементный анализ C23H25N02. HCI

Вычислено, : С 71,96; Н 6,83; N 3,65.

Найдено, %: С 71,77; Н 6,92; N 3,64.

Т.пл. 265-267 С.

Пример 9Р -(4-Метокси)фенил(1,1бифенил)-4-пропанамин..

Элементный анализ СггНгзйО.

Вычислено, %: С 83,24; Н 7,30; N 4,41.:

Найдено, o . С 83.08, Н 7,24; N 4,20.

Т,пл. 108-109 С.

П р и и е р 10. Р -Ц4-(Гексилокси)фенил)метил)-2-нафталинэтанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения

СгбНз1МО НО

Вычислено. %: С 75,45: Н 8,10; N 3.52;

CI 8;91.

Найдено, %; С 75,30; Н 8,29; N 3;48; Cl

8,94.

Т,пл. 123 С с разложением. . Пример 11. Хлоргидрат(«+) - P

-Д4-(октилокси)фенил)метил) (1.1-бифенил)4-этанамина.

Элементный анализ СгвНз7ЙО HCI.

Вычислено, : С 77,05; Н 8,47; N 3,10; О

3,54; CI 7,84.

10

Найдено, .%: С 76,84; H 8,2 1; N 3,07; О

3,69; С! 7,68.

Т.пл. 151-153 С.

Пример 12. Хлоргидрат Р -((4-(пентилокси)фенил)метил) (1,1-бифенил)-4-этанамина.

Элементный анализ Сг6Нз1ИО НС!

Вычислено, : С 76,17; Н 7,84; N 3,42;

О 3,90; CI 8,65.

Найдено, : С 76,10; Н 8,09; N 3,42; О

4,84; CI 8,91.

Т.пл. 189-191 С.

Пример 13. P,P, -бис(4-(Гептилокси)фенил)-1,4-бензолдиэтанамин дихлор15 гидрат.

Элементнъ!й анализ СзаН55йгОг НС!

Вычислено, %: С 70.67; Н 9,05; N 4,34, CI

10,98.

Найдено, %: С 70,46; Н 8,79; N 4,59; С!

20 11,00.

Т.пл. выше 260 С.

Пример 14. Хлоргидрат 4-(1-метилэтил)-Р -фенилбензолпропанамина, Элементный анализ С13Нгзй. HCI

25 Вычислено, : С 74,59: Н 8,35; N 4.83;

Ci 12,23.

Найдено, : С 74,83; Н 8,63; N 5,16; Cl

12,43.

Т.пл. 185-187 С.

30 Пример 15. 4-(ПентилоксиЩ3,4-(диметокси)фенилбензолпропанамин.

Раствор 19,2 r 4-пентоксибензальдегида и 17,7 г 3,4-диметоксибензонитрила в метаноле перемешивали при комнатной

35 температуре, добавляя при этом 50 мл 50%ro водного едкого натра. Смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду, и выделившийся твердый осадок отфильтро40 вали, промывали водой и сушили, получая и ром ежу.то ч н ы и а-((4-(пентилокси)фенил)метилен}-3,4-ацетонитрил. 33,6 г полученного нитрила, 8 r никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофу45 рана перемешивали при 150 С двенадцать часов при давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удаляли и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через

50 магнезиальный силикагель . Серный эфир отгоняли, остаток помещали в ацетон (рН доводили до 12,0), рН регулировали до 6,9, используя концентрированную соляную кислоту, и получаемый осадок кристаллизовали в течение примерно одного часа. Твердый продукт отфильтровывали, и перекристаллизацией в этаноле получали целевое соединение с точкой плавления

227-228 С, 1777598

Элементный анализ C22H31N03.

Вычислено, : С 67,07; Н 8,19; N 3,59.

Найдено, : С66.88; Н 8,15; N3,33.

Следуя процедуре, описанной в предшествующих примерах. получали следующие дополнительные соединения.

Пример 16. Хлоргидрат 4-(гексилокси) Р -(3,4-диметокси)фенилбензолпропанамина.

Элементный анализ С2зНззйОз HCI

Вычислено, : С 67,71; Н 8,40; N 3,46;

О 8,69.

Найдено, : С 67,79; Н 8,12; и 3,61; О

8,48.

Т,пл; 219-221ОС.

Пример 17. Хлоргидрат 4-(октилокси)Я3,4-диметокси)фенилбенэолпропанаминв-.

Элементный анализ С25Нз7ИОз НО

Вычислено, : С 68,86; Н 8,78; N 3,21;

CI 8,13.

Найдено, : С 68,66; H 9,02; N3,43; Cl

8,15.

Т.пл. 209-211 С.

Пример 18. Хлоргидрат 4-(октилокси)Р (3,4,5-триметокси)фенилбензолпропанамина.

Элементный анализ Сг6Нз9й04 Н Cl.

Вычислено, g . С 67.01; Н 8,65; N3,01; 0 . 13,73; Cl 7,61.

Найдено, : С 66,90; Н 8,40; N 2,96; О

13,63; С! 7,65. Т.пл. 173-174ОС.

Пример 19. Хлоргидрат 4-(пентилокси)-ф -(2,3,4-триметокси)фенилбенэолпропанамина.

Элементный анализ С2зНззй04 HCI

Вычислено. >. С 65,16; Н 8,08; N 3,30;

Cl 8,36.

Найдено, о : С 65,39; Н 7,82; N 3.09; CI

8,57, Т.пл. 182-184 С.

Пример 20. 4-(Гептилокси)р-(3,4-диметокси)-фенилбензолпропанамин.

Элементный анализ Cz4HzgNQ.

Вычислено, : С 68,31; Н 8,60; N 3,32.

Найдено, : С 68,36; Н 8,54; N 3,06.

Т. пл. 215-217ОС.

Пример 21. 4-(Гептилокси) Р -(4-мвтокси)фенилбензолпрапанамин.

Элементный анализ показал,-что в соединении С2зНззй02 содержание

Вычислено, 7: С 77,70; Н 9,36; N 3,94.

Найдено, : С 77,63; Н 9,10; N 3,72.

Т.пл. 144 С с разложением.

Пример 22. Р-Фенил-1-нафталинпропанамин хлоргидрат.

При комнатной температуре перемешивали раствор 46.8 г 1-нафталинальдегида и

35,1 г фенилацетонитрила в 500 мл метано55 ла, и добавляли 75 мл. водной гидроокиси калия (25 -ой). Выделялся осадок, и полученную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение

5 часа. Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая промежуточный а-(1-нафтил)-метиле убенэолацетонитрил, который в дальнейшем подвергали перекристаллиэации иэ этанола, получая длинные

10 желтые кристаллы (точка плавления 1101110C);

Смесь 68 г полученного промежуточного нитрила, 10 r никеля Ренея, 15 мл безводного аммиака и 270 мл тетрагидрофурана

15 перемешивали при 140 С в течение 12 часов при давлении 10.5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Затем удаляли катализатор и растворитель, и остаток промывали серным эфиром и фильтровали через магнезиаль20 ный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали хлористоводородную соль. Соль выделяли перекристаллиэацией из.этанола, получая Р -фенил-1-нафталинпропана25 мин хлоргидрат (выход 71 ) с точкой плавления 201-203 С.

Элементный анализ C1gHigN HCI.

Вычислено, : С 76,62; Н 6,77; N 4,70;С1 11,90.

30 Найдено, : С 76;43: Н 6,90; N 4,98; Cl

11,60.

Следуя описанной выше процедуре, получали следующие дополнительные соединения.

35 Пример 23ф -(3,4-Диметокси)фенил1-(4-метокси)нафталинпропанамин хлор.гидрат.

Элементный анализ CzzHzgNOr HCI.

Вычислено, : С 68,12; Н 6,76; N 3,61;

40 О 9,14, Найдено, : С 68,38; Н 6.67; N 3,84: О

9,10.

Т.пл. 256 С с разложением.

Пример 24. Р-(4-Метокси)фенил-145 нафталинпропанамин.

Элементный анализ CzoHz

Вычислено, : С 73,27; Н 6,76; N 4,27.

Найдено, : С 73,01; Н 6,91: N 4,44.

Т.пл. 206-208 С.

50 ll р и м е р 25. ф -(2,3-Диметоксифенил)2-нафталинпропанамин.

Элементйый анализ Cz>HuNOz.

Вычислено, : С 70,48; Н 6,76; N 3,91.

Найдено, : С 70,60: Н 6,73; N 3.93.

Т.пл. 233-234ОС.

Пример 26. 4-(Гексилокси)-Я4-фторфенил)бензолпропанамин.

При комнатной температуре перемешивали раствор 51,5 r 4-гексилоксибензальде13

1777598

14 гида и 33,8 r 4-фторфенилацетонитрила в метаноле и по каплям добавляли водный

50ф,-ный едкий натр до появления осадка.

Затем добавляли воду, и отфильтровывали о садо к. получая а -((4-(гексилокси)фенил)метилен}-4-фторфенилацетонитрил.

40,2 r укаэанного нитрила восстанавливали в присутствии 10 г никеля Ренея и 150 мл безводного аммиака в 300 мл тетрагидрофурана при перемешивании при 110 С в течение 12 ч под давлением 14 Mila (2000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и в фильтрате добавлением безводной хлористоводородной кислоты получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из метанола получали целевой продукт (с выходом 20о ).

Элементный анализ С21Н2вРИО.

Вычислено, : С 68,93; Н 7,99; N 3,83; F

5;19.

Найдено, %: С 68,80; H 8,19: N 3,83; F

5,38.

Т.пл. 138-139 С.

Пример 27. Р-{4-Гексилокси(фенил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргидрат.

К перемешиваемому раствору 20,6 г 4гексилоксибензальдегида и 11,8 r 3-пиридилацетонитрила s метаноле добавляли 25 мл водного 25 -ного едкого калия. Получали осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих двух часов. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали перекристаллизации из этанола, получая промежуточное соединение а-((4(гексилокси)фенил)метилен}-3-пиридилацетонитрил с точкой плавления 67-68 С, 46 r полученного нитрила, 10 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагид рофурана перемешивали при 100 С в течение 10 часов под давлением 10 5 МПа (1 500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали Р -((4-(гексилокси)фенил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргидрат.

Элементный анализ CQQH7gNg О 2НС! °

Вычислено, : С 62,33; Н 7,85; N 7,27;

Cl 18,40.

Найдено, : С 62.06; Н 7,58; N 7,25; Cl

18,40.

Пример 28. N-Этил-4-(гексилокси)ффенилбензолпропанамин.

В этаноле при комнатной температуре перемешивали раствор 103 r 4-гексилоксибензальдегида и 58,5 г фенилацетонитрила при добавлении по каплям раствора водно5 го едкого натра (507,)..При образовании осадка прекращали добавление основания, и полученную смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре. Твердый осадок отделяли и промывали

10 водой, получая 135 r (88 ) целевого промежуточного продукта а-((4-(гексилокси)фен ил)мети лен} бе н зол а цетон итрила. 43 г этого натрия, 10 г палладйевого катализатора (5 ), 150 мл безводного.этиламина в 300

15 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и этанола перемешивался при 120 С в течение 12 часов при давлении 10,5 Mila (1500 фунтов/кв.дюйм), Затем удаляли катализатор и растворитель, и остаток растворяли в сер20 ном эфире и фильтровали через магнезиальн ый сил икагел ь. Добавляя к фил ьтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали целевое сое25 динение с точкой плавления 153-154ОС, Элементный анализ С2зНззйО.

Вычислено, : С 73,47; Н 9,12; N 3,73.

Найдено, : С 73,24; Н 8 87; N 3,84.

Следуя описанной выше процедуре, 30 получали дополнительные соединения.

Пример 29. N-Метил-4 -(гексилокси))З-фенилбензолпропанамин.

Элементный анализ CnHa>NO

Вычислено, : С 73,00; Н 8,91; N3,87.

35 Найдено, : С 72,82: Н 9,12; N 3,89.

Т.пл. 143-145 С.

Пример 30. N-Изопропил-4-(гексилокси) j3-фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С2дНззйО HCI.

40 Вычислено, : С 73;91; Н 9,30; N 3,59;

С! 9,09.

Найдено, : С 73,62; Н 9,10; N 3,86; С!

9.09.

П.р и м е р 31. N-3-(4-(Гексилокси)фе45 нил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)-пропил-N, N-диметил- 1,2-эта ндиамин дихлоргидрат.

Элементный анализ С2вН44йрО г2НС!.

Вычислено, o : С 61.64; Н 8,50; N 5,13;

CI 13,00, 50 Найдено, : С 61,40; Н 8,33; N5,12; CI

13,99.

Т.пл. 179-181ОС.

Пример 32. Я1,1-Бифенил)-4-ил-1,3бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

55 К теплому раствору 45 г 1,3-бензодиоксол-5-альдегида и 58 г 4-бифенилацетонитрила в 2 л метанола при перемешивании добавляли 100 мл водного 257;-ro раствора едкого кали. В течение нескольких минут

1777598

10

30

50

55 выделялся осадок, и добавляли метанол для того, чтобы облегчить перемешивание..Перемешиваиие продолжали с нагревом. и смесь затем охлаждали, и осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате получали промежуточный а-(1,3-(бензодиоксол)метипен)-4-бифенил-ацетенитрил. Нитрил восстанавливали путем смешения 32,5 г указанного нитрила с 10 г никеля Ренея и

150 мп безводного аммиака в 300 мл этанола при перемешивании при 150 С в течение восьми часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем отделяли катализатор.и растворитель, и остаток растворяли в серном эфире. Добавляли безводную хлористоводородную кислоту, получая ее соль, которую затем перекристаппизовывапи из этанола, получая целевой продукт.

Т.пп, 192-195 С с разложением.

Элементный анализ С22Н21МО2 HCI.

Вычислено, %: С 71,83; Н 6,03; N 3,81; Cl 8,70.

Найдено, %. С 71,63; Н 5,93; N 3,79; CI

9,01.

Пример 33. N-Метил-ф-фенил-1,3бензодиоксоп-5-пропанамин хпоргидрат.

150 .г 1.3-.бензодиоксоп-5-апьдегида и

117 г фенипацетонитрипа перемешивали с 1 и метанола, добавляя при этом 150 мл водного раствора 50 /-го едкого натра. Выделялся осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих трех часов, а затем

"фильтровали. Твердый осадок отфильтровывали и подвергали-перекристаллизации из ацетона, в результате чего получали а-(1,3(бензодиоксол)метипен)фенип-ацетонитрил, с точкой плавления 122-123 С, 50 г полученного нитрила смешивали с 10 r палладиевого катализатора (5%) и 150 мл безводного метипамина в 300 мп этанопа. Смесь перемешивали при 120 С в течение 12 часов при давлении 10,5 MIla (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитепь затем отделяпи, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиапьный силикагель. Добавляя к фипьтрату безводную хпористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты — целевой продукт, который подвергали перекристаплизации из метанола с точкой плавления 223-224ОС.

Элементный анализ C17H19N02 HCI.

Вычислено; %: С 66,77; Н 6,59; N 4,58;

Cl 11,59.

Найдено, : С 66,90; Н 6,73; N 4,81; Cl

11,78.

Следуя описанной процедуре, были получены дополнительные соединения.

Пример 34.P-Фенил-1,3-бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ С16Н17М02 HCI, Вычислено, %: С 65,86; Н 6,22; N 4,80;

CI 12,15, Найдено, %: С 65,67; Н 6,15; N 4,72; Cl

11,90;

Т,пл. 196-197 С.

Пример 35. Р-Фенил-4-(трифторметил)бензолпропанамин.

Элементный анализ С16Н16Езй

Вычислено, %: С 60,86; Н 5,43; N 4,44; F

18,05.

Найдено, %: С 61,08: Н 5.34: N 4 33; F

18,32.

Т.пл. 196-198 С.

fl р и м е р 36. а-Метил-4-(пентилокси)бензолпропанамин хлоргидрат.

К перемешиваемому раствору 0,33 моля гидроокиси калия в 15 мл воды при нагревании отдельными порциями добавляли 49 г

4-(4-оксифенил)-2-бутанона, По каплям добавляли 49,8 г 1-бромпентана, и полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов. Смеси давали возможность охладиться, добавляли 500 мл 20% гидроокиси натрия, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. затем экстрагировали этипацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали, получая примерно 63 г требуемого

4-(4-пентоксифенил)-2-бутанона, который использовали для синтеза целевого продукта, осуществляемого следующим образом, 23,4 г приготовленного 4-(4-пентоксифенип)-2-бутанона и 10,7 г бензилвмина добавляли к 110 мл этанола, содержащего 6 г палладиевого катализатора (5%); Полученную смесь перемешивали при 50ОС в течение шести часов при давлении 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дюйм) и затем дополнительно перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем катализатор и растворитель отделяли, остаток растворяли в серном эфире и затем фильтровали через магнеэиальный силикагель. Серный эфир удаляли. и полученный остаток растворяли в ацетоне. Смесь доводили до рН 2,2 концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждали, и рН затем доводили до 6,8 пятинормальным едким натром и вновь охлаждали, получая требуемый целевой продукт в осадке. Осадок отделяли и получали целевое соединение (выход 51%) с точкой плавления 130-131 С, Элементный анализ С15Н25М

Вычислено, %: С 66,28; Н 9,64; N 5,15.

Найдено, %: С 66,31; H 9,67: N 4,94.

1777598

Пример 37. 4-(Циклогексилметокси)- К 1,2 л метанола добавляли 100 r 4-бена-циклопропилбензолпропанамин хлоргид- зилоксибенэальдегида и 43,2 г метилэтилкерат. тона и осуществляли перемешивание при

А. Синтез 4-циклогексилметоксибен- температуре l5-20 С, в течение которого по зал ьдегида, 5 каплям добавляли 125 мл 507-го едкого наК 1 л метанола, содержащего 414 г без- тра. После завершения добавления щелочи водного карбоната калия (3,0 М), добавляли смесь перемешивали при комнатной темпе244 г4-оксибензальдегида и 354 г циклогек- ратуре примерно в течение восьми часов. силметилбромида, Смесь нагревали до тем- Полученный твердый осадок отделяли и пературы кипения с обратным 10 промывали водой и осуществляли перекрихолодильником в течение восьми часов, по- сталлизацию иэ ацетона. В результате полсле чего выливали ее в холодную воду и учали целевой промежуточный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты 1-(4-(фенилметокси)фенил)-1-пентен-3-он с сушили и упаривали в вакууме, получая тре- точкой плавления 123-125 С, . буемое замещенное промежуточное соеди- 15 Б. Синтез 1-(4-оксифенил)-1-пентен-3нение. она.

Б. Синтез 3-(4-(циклогекисилметок- К 900 мл смеси тетра гидрофурана и этиси)фенил)1-циклопропил-2-пропен-1-она. лацетата (2:1) и 10 г палладиевого катализаК одному литру метанола добавляли тора (5 ) добавляли 90 г соединения, 104,6 r соединения по примеру 37А, и 42 г 20 приготовленного в соответствии с примециклопропилметилкетона. Полученную ром 38А. Полученную смесь выдерживали смесь перемешивали при 10-15 С, добавляя при комнатной температуре в течение восьпо каплям 125 мл 50; -го едкого натра. ми часов при давлении водорода 0,42 МПа

Смесь затем перемешивали на холоду в те- (60 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и раствочение2 ч, получая твердый продукт, который 25 ритель затем удаляли, в результате чего полотделяли, промывали водой и затем подвер- учали требуемое озаглавленное гали перекристаллизации в ацетоне; пол- промежуточное соединение, которое ис.учая . требуемое замещенное пользовалось в последующем без очистки, промежуточное соединение с точкой плав- В. Синтез 1(4-(циклогексилметокси)феления 59-61 С. 30 нил1-1-пентен-3-она.

В. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- . К 200 мл этанола, содержащего 69 r безциклопропилбензолпропанамина, водного карбоната калия (0,5 моля), добавК 285 мл этанола. содержащего 15 г ка- ляли 60,5 r промежуточного кетона, тализатора — сернистой платины (5 ),до- приготовленного в примере 38Б, и 63,7 г бавляли 42,6 г кетона по примеру 37Б и 150 35 циклогексилметилбромида. Полученную мл безводного NHe. Смесь нагревали дь смесьнагревалидотемпературы кипения с

150 С в течение. восьми часов при давлении обратным холодильником в течение восьми водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). За- часов. после чего добавляли к холодной воде тем катализатор и растворитель.удаляли и и экстрагировали этилацетатом. Экстракты .при последующей перегонке при понижен-. 40 сушили и упаривали в вакууме, получая ценом давлении получали требуемое заме- . левоеозаглавленноепромежуточноесоедищен ное промежуточное соединение. нение.

Г. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а - 1. Синтез 4-{циклогексилметокси)- ациклопропилбензолпропанамина хлоргид- атил-N,N-диметилбензолпропанамина. рата. 45 . К 300 мл этанола, содержащего 15 г каПромежуточное соединение по примеру тализатора — сульфидированной платины

37В растворяли в серном эфире и насыщали (5Q, добавляли 46,5 r промежуточного кетобезводной хлористоводородной кислотой, на, приготовленного в соответствии с приполучая белый осадок. который при пере- мером 38В, и 150 мл безводного кристаллизации из зтанола давал целевой 50.диметиламина. Реакцию осуществляли в атпродукт (выход 35 ) с точкой плавления мосфере водорода при 150 С в течение 12

162-164 С. часов под давлением 7 МПа (1000 фунЭлементный анализ С1зНзоС!МО. тов/кв.дюйм). Через 12 часов. удаляли катаВычислено, : С 70,45; Н 9,34; и 4,32; лиэатор и растворитель, и перегонкой

Найдено, : С 70,31; Н 9,13; N 4,30. 55 получали целевое озаглавленное промежуПример 38. 4-(Циклогексилметокси)- точное соединение. а-атил-N,N-диметилбензол пропа намин Д. Синтез 4-(циклогексилметокси)-а -. хлоргидрат. атил-N,N-диметилбензолпропанамина

А. Синтез 1-f4-(фенилметокси)фенил)-1- хлоргидрата. пента н-З-она.

1777598

19 с

Соединение, приготовленное в соответствии с примером 38Г растворяли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, в результате чего получали белый осадок, который отделяли и подвергали перекристаллизации из метанола, давая целевой продукт(выход 15 ). Точка плавления 142-143 С.

Элементный анализ СгоНмС!МО.

Вычислено, )ь: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.

Найдено, : С 70.25; Н 8,62; N 4,41.

Пример 39. 4-(2-Циклогексилэтокси)а-метил-N-(3-(трифторметил))циклогексил) бензолпропанамин хлоргидрат.

А, Синтез 4-(4-(2-циклогексилэтил)фенил)-2-бутанона.

98,4 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона и 126

r циклогексилэтилбромида добавляли к 250 мл этанола, содержащего 139 r (1,0 моль) безводного карбоната калия. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего ее выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение.

Б, Синтез 3-(трифторметил) циклогексинамина.

К 200 мл уксусной кислоты, содержащей

20 г родиевого катализатора (5 ), добавляли 80,5 г З-трифторметиланилина, и пол- ученную. смесь нагревали в течение трех час