Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы

Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: при лечении диабетических заболеваний. Сущность изобретения: продукт общей формулы I, где X - фтор или хлор, Q - метил или атом азота, Y - метилен или атом кислорода . Реагент 1: рацемическое соединение общей формулы I. Изобретение относится к новому способу разделения рацемического спирогидамтоиновогш соединения общей ФОРМУЛЫQ N.. оо Q Y где X - атом фтора или хлора; О - метил или атом азота, а NH X HN Q Y Реагент 2: изоцианат формулы RNCO, где R - это (S) или (К)-1-фенилэтил. Условия: инертный полярный органический растворитель в присутствии основания: при комнатной температуре. Реагент 3: продукт обшей формулы: О «-Y r N-C-NHR О Ч Q Y где X, Q, Y и R имеют вышеуказанные значения, с последующими хроматографированием на двуокиси кремния, обработкой низшим алкоксидом (.) щелочного металла в апротонном органическом растворителе и окислением. 4 пр. Y - метилен или атом кислорода, на его оптические антиподы. Полученные оптически активные ассиметричные спирогидантоиновые соединения могут найти применение при медицинском контроле некоторых хронических диабетических осложнений, которые возникают из-за диабетического меллитуса. Известен способ получения оптически активных спиро-гидантоинов, заXI 3 СЛ ю Ю см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО ЦИАЛ ИСТИЧ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 D 491/107/A 61 K 31/415, I,C 07 D 491/10, 233:72, 215:48, 3»: 04) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ {-

К ПАТЕНТУ (54) СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО

СПИРОГИДАНТОИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ НА ЕГО

ОПТИ4ЕСКИЕ АНТИПОДЫ

-С-NHR, II

О (57) Использование: при лечении диабетических заболеваний. Сущность изббретения: продукт общей формулы I, где Х - фтор или хлор, Q — метил или атом азота, Y — - метилен или атом кислорода. Реагент 1: рацемическое соединение общей формулы I.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21) 4614599/04 (22) 26.07.89 (46) 23. » .92. Бюл. N 43 (31) 224966 (32) 27.07.88 (33) vs (71) Пфайзер Инк (vS) (72) Маркус Брэкин и Гарри Ральф

Говард (vS) (56) Патент США Ю 4130714, кл. 548-309, опублик. 19. 12. 78.

Патент США ег 4716113, кл. 435-125, опублик. 29.12.87.

Изобретение относится к новому способу разделения рацемического спирогидантоиновогп соединения общей формулы

Им

Х, « — Т.

Q где X - атом фтора или хлора;

0 — - метил или атом азота, а

ЯЛ 1777599 А 5

Реагент 2: изоцианат формулы RNCO, где R — это (S) или (R)-1-фенилэтил.

Условия: инертный полярный органический растворитель в присутствии основания: при комнатной температуре.

Реагент 3: продукт общей формулы:

Y где Х, Q, Y u R имеют вышеуказанные значения, с последующими хроматографированием на двуокиси кремния, обработкой низшим алкоксидом (С{-С ) щелочного металла в апротонном органи-, ъ ческом растворителе и окислением.

4 пр. 1 !. в

1,0

1 0

Y — метилен или атом кислорода, на его оптические антиподы, Полученные оптически активные ассиметричные спирогидантоиновые соединения могут найти применение при медицинском контроле некоторых хронических диабетических осложнений, которые возникают из-за диабетического меллитуса.

Известен способ получения оптически активных спиро-гидантоинов, за77599

Q Y

Q Y

3 17 ключающийся в расщеплении соответствующего dl-соединения 1-бруцином (1).

Известен также многостадийный способ получения оптически активного спирогидантоина,, исходя из 2-(4 фторфенокси)этилбромида, в котором фермент альфа-химотрипсин используется для расщепления промежуточного вещества, известного как метиловый эфир 4-амино-6-фторхроман-4-карбоновой кислоты на соответствующие оптические антиподы до превращения в целевое спирогидантоиновое циклическое соединение путем обработки цианатом щелочного металла в кислой среде (2J

Недостатком этих способов является недостаточно высокий выход целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов " оптически активных спирогидантоиновых соеди" нений.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом разделения рацемического спирогидантоинового сое" динения на его оптические антиподы, заключающимся в том, что рацемическое соединение общей формулы I где Х - атом, фтора или хлора, Q является метином или атомом азота, и

Y — это метилен или атом кислорода, подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимолярным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO где R это (s) или (R)-1-фенилэтил, в среде реакционно-инертного, полярного органического растворителя в присутствии основания при комнаткой температуре с образованием диастереомерного уреидного соединения формулы II

:где Х, Q, Y u R имеют указанные значения, которые разделяют с помощью хроматографирования на двуокиси кремния и превращают выделенные уреидные диастереомеры в соответствующие оптические активные гидантоиновые соединения путем обработки их молярным избытком низшего алкоксида (С -С ) щелочного металла в апротонном органическом растворителе, при температуре кипения реакционной смеси с последующим подкислением, преимущественно, рацемическое соединение общей формулы I и ассиметричный изоцианат используют в эквимолярных количествах в качестве органического растворителя используют при этом диметилформамид,а в качестве основания " гидрид натрия, при превращении же уреидных диастереомеров в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединения в качестве апротонного органического растворителя используют тетрагидрофуран, а в качестве алкоксида щелочного металла - метоксид натрия.

Пример 7. 8 атмосфере азота

25 в реакционной колбе, высушенной над . пламенем, промывают 271 мг (0,00679 моль)

603"ного гидрида натрия (диспергированного в минеральном масле) гексаном, чтобы удалить масло и после этого

3р суспендируют в 15 мл сухого диметилформамида при постоянном перемешивании. В образовавшуюся перемешанную суспензию затем добавляют за один при. ем 1,61 г (0,00679 моль) рацемического 6-фтор-2 3-дигидроспиро- 4Н-1-бен1 зопи ран-4,4 -имидазолидин -2, 5 -диона после чего добавляют еще 5 мл осушенного диметилформамида, чтобы облегчить перемешивание. После перемешивания образовавшейся суспензии при комнатной температуре (около

20 С) в течение 35 мин ее последовао

; тельно обрабатывают 1,0 r (0,00679 моль) (R) - (+) -альфа - метилбензилизоцианата ф5 и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После за» вершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до 0 С и выливают на о

100 мл смеси воды со льдом, после че50 го экстрагируют водную смесь тремя порциями (по 50 мп) диэтилового эфира. Объединенные органические слои з атем суша т над без водным сульфатом магния и фильтруют, причем, образовавшийся Фильтрат затем концентриру" ют в вакууме, получая 1,52 г (58ф) сырого продукта, который, как оказалось, является смесью диастереометрических уреидов, состоящих из (4R)1777599

5 (4S)-6-фтор-2,3-дигидро-3 - ((R)-1фенилэтилкарбамоил) -спиро (4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин(-2,5 -ди1 1 } онов. Затем эту диастереомерную смесь хроматографируют на силикагеле (230400 меш) используя в качестве элюента смесь (7:3 по объему) гексана и этилацетата. Таким образом, окончательно получают 592 мг (45".,) чистого (2) (R) - диастереомера (T.пл. 227-229 С) и 637 мг (49Ж) чистого (R) (5) - ди— о астереомера (Т.пл. 222-225 С), а также 267 мг смеси изомеров.

Чистый (S) (R) — диастереоизомер, а именно (48)-6-фтор-3 - DR)-1-фенилэтилкарбамоил)спиро(4Н-1-бензопиI ран-4,4 -имидазолидин -2,5-дион (Т.пл. 227-229 С) был охарактеризован дополнительно с помощью данных ядерного (протонного) магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр

ПМР (300 МГц, в пердейтеродиметилсульфоксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет, ЗН), 2,26 (дублет, 1Н) 2,75 (мультиплет, 1Н), 4,30 (мультиплет, 1Н), 4,45 (триплет, 1Н), 4,77 (триплет, 1Н), 6,85 (мультиплет, 1Н), 7,03 мультиплет, !Н), 7,11 (пара дублетов, 1Н), 2-7,4 (мультиплет, 5H), 8,40 .(дублет, 1Н).

Пример 2. В атмосфере азота в реакционной колбе, высушенной над пламенем, промывают гексаном 820 мг (0,02 моль) 603-ного гидрида натрия (диспергирован в минеральном масле) чтобы удалить масло и после этого суспендируют его в 60 мл осушенного диметилформамида при постоянном перемешивании. К образовавшейся перемешивающейся суспензии затем добавляют 5,13 г (0,02 моль) рацемического

3 -хлор-5, 6, 7,8 -тетрагидроспиро (имидазолидин-4,5 -хинолиíj-2,5-дио15 на (продукт препаративного примера

Е). Образовавшуюся белую суспензию затем перемешивают при комнатной температуре (около 20 С) в течение

30 мин, после чего туда же добавляют

20 3,0 г (0,02 моль) (R)-(+)-альфа-метилбензилицзоцианата. Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

18 ч. В этот момент анализ методом

2 тонкослойной хроматографии (с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан=1:1 по объему (показал наличие только пары диастереомеров. После завершения этой отадии

30 реакционную смесь выливают в 300 мл воды со льдом, затем перемешивают и подкисляют до рН 4 однонормально" соНайдено, 3: С 62,69; Н 4,63;

N 10,54

С20 H FN O 1.

Вычислено, : С 62,66; Н 4,73;

N !0,93

Чистый (R) (R)- - диастереомер, а именно (4Г)-6-фтор-3 - ((. )-1-фенил этилкарбамоил спироГ4Н-1-бензопиран4,4 -имидазолидин1-2,5 -дион. Т.пл.

222-225 С также был дополнительно охарактеризован с помощью данных ядерного магнитного резонанса и элементарного анализа: ПМР-спектр (300 МГц, в пердейтеродиметилсульфоксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет, 3Н), 2,28 (дублет, 1Н), 2,86 (триплет, 1Н), 4,32 (мультиплет, 1H), 4,47 (триплет, 1Н), 4,76 (триплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, !Н), 6,95 (триплет, 1Н), 7,06 (пара дублетов, 1Н) 7,12-7,45 (мультиплет, 5H),8,36 (дублет, 1Н).

Найдено, 3: С 62,80; Н 4,43;

N 10,91

C Zo H,8 FN O

Вычислено, 3: С 62,66; Н 4,73;

N 10,93 ляной кислотой, причем выпавший осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и сушат на воздухе. до постоянного веса. Выход полученного таким образом диастеремерного продукта составил. до 8,03 (983). Показано, что продукт является смесью

4р диастереомерных уреидов, состоящих из (5 R)- и (5 S)-3 -хлор-5,6,7

8 -тетрагидро-3- (В.) - 1-фенилэтилкарf бамоил1-спирт имидазолидин-4,5 -хинолин1-2,5-дионов, плавящихся при

45 140-1600С. Затем эту смесь хроматографируют, сначала растворяя 6,6 г указанного продукта в минимальном количестве этилацетата и добавляя раствор в колонку с силикагелем щп (230-400 меш) используют в качестве элюента смесь этилацетат:гексан=1:3 (по объему). Таким образом, окончательно получают 1,84 г (563) чистого (S) (R) - диастереомера (т.пл. 95у; 100 C), 1,50 г (453) чистого (R), (R) — диастереомера (Т.пл. 80-!00 С) и 2,04 г смеси изомеров. Чистый (S)

1 (R) — диастереомер. а именно (5, S)—

-3 -хлор"5,6,7,8 -тетрагидро-3777599

1

p(R) -1-фенилэтилкарбамоил1-спиро имидазолидин-4, 5 ""--хинолин) 2, 5-дион (в виде геми-гексаната) Т.пл. 95100 С, был дополнительно охарактеризован методами протонного магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр ilMP (300 ИГц, ДМСО-пердейтеро) хим. сдвиг: 1,42 (дублет, 3Н), 1,95 (ш.с, 1Н), 2,22 (мультиплет, 2Н), 2,50 (мультиплет, 2Н), 2,85 (мультиплет, 2Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,36 (мультиплет, 5Н), 7,95 (синглет, 1Н), 8,38 (дублет, 1Н), 8,41 (синглет, 1H).

Найдено, : С 62,27; Н 5,68;

N 12,41

C 20EI <> C J N x0, 506Н 1. (гексан)

Вычислено, 3: С 62,51; Н 5,93;

N 12,28 . Цистый (R) (Rj — диастереомер, а именно (5В,) — 3 -хлор-5, 6, 7,8 тетрагидро"3-f(R)-1-фенилэтилкарбамоил)-спиро имидазолилин-4,5 -хинолин -2,5-дион (в виде геми-гексаната), Т.пл. 80"100 С, также был дополнительно охарактеризован с помощью элементарного анализа.

Найдено, 3: С 62,67; Н 5,49;

N 12,26

С Н C1N O >х 0,5C6H «(гексан)

Вычислено, 3: С 62,51; Н 5,93;

N 12,28

Пример 3. В атмосфере сухого азота смесь, содержащую 200 мг (0,00054 моль) диастереомерно чистого (4S)-6-фтор-2,3-дигидро-3 - p(R)—, t-фенилэтилкарбамоил) спиро(4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин)-2,5t диона (S) (R) — (диастереомерный продукт примера 1 (и 1, О г (О, 0185 моль) метоксида натрия в 10 мл осушенного тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры (примерно 20 C), после чего выпаривают при пониженном давлении почти сухого состояния. Получаемый таким образом остаток затем обрабатывают однонормальной соляной кислотой в количестве, достаточном для доведения рН конечного раствора до значения примерно 7,5. Образовавшееся твердое вещество последовательно собирают с помощью фильтрации с отсасыванием. Затем его сушат на воздухе до постоянного веса, получая выход твердого продукта 392 мг. Затем этот материал хроматографируют на си5

55 ликагеле, используя смесь этилацетат:гексан=l: 1 (по объему) в качестве подвижной фазы, и таким образом, окончательно получают 104 мг (811) чистого (4S) †(+)-6-фтор-2,3-дигидроспиро(4Н-l-бензопиран-4,4 -имидазолидин) -2,5 -диона (сорбинил) в виде белых кристаллов, плавящихся при

237-240 С. М) ф + 54,8 град. (концентрация

С=l моль/л в метаноле) ПИР-спектр (300 ИГц, пердейтеро-ДМСО, хим. сдвиг: 2,15 (мультиплет, 1Н), 2,30 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,50 (мультиплет, 1Н), 6,90 (мультиплет, 2Н), 7,10 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 1Н). Этот продукт был практически идентичен во всех отношениях соответствующему продукту, который сначала описан как

d-6 -фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазопидин -2,5 -дион !Т.пп. 241-243оС)

Pg>J + 54,0 град. (C=l в метаноле)

Аналогичным образом, когда чистый (4К) -б-фтор-2, 3-ди гидро-3- 5(R) - l -фенилэтилкарбамоил спиро 4Н-1 - бензопиран-4, 4-имидазолидин)-2, 5 -дион (К) (R) — диастереомерный продукт примера 1 и метоксид натрия взаимодействуют между собой по то" же самой методике, с использованием указанных выше тех же молярных соотношений, в конце концов получают (после обработки) с выходом 363 чистый (4R) †(-)-б-фтор-2,3-дигидро-спиро

$4Н-1-бензопиран-4,4-димидазолидин)2,5 -дион в виде белого кристаллического твердого вещества, плавящегося при 235-237 C (М) - 54,1 (C=l, в метаноле) . Этот продукт также был практически идентичен во всех отношениях соответствующему конечному продукту, который сначала был описан как 1-6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин -2,5 -дион (Т.пл. 241—

243 С(.М - - 54,8 град. C=l в метаноле).

Пример 4. В атмосфере сухого азота, в сухой реакционной колбе кипятят с обратным холодильником смесь, состоящую из 1,73 г (0,00434 моль) диастереомерно чистого геми-гексаната (9 S } -3"-хлор-5,6, 7, Я -тетра гидро-3- $(R) -1-фенилэтилкарбамоил спиро (имидазолиидин-4,5 -хинолин)-2,5-ди-! она (S) (R) — диастереомерный продук! примера 2) и 4,68 г (0, 086 моль) метоксида натрия в 50 мл осушенного

Π— Ф

О х ..

Q Y где X - атом фтора или хлора;

Q. — метил или атом азота.;.

30 у — метилен или атом к.слорода; подвергают взаимодействию с по крайней мере эквимолярным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO, где R — - (S)

35 или (R)-1-фенилэтил в среде реакциj анно инертного полярного органического растворителя в присутствии основания при комнатной температуре с образованием диастереомерного уреид4О ного соединения общей Формулы II

-С-NHR

9 17775 тетрагидрофуна, в течение 18 ч. После этого по данным анализа методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси 1:1 по обьему этилаце" тат:гексан) в смеси присутствует только небольшое количество реагировавшего исходного материала. В этот момент добавляют еще 2,4 r метоксида натрия (0,044 моль) и кипячение продолжают еще в течение 18 ч. После этого методом тонкослойной хроматографии показано, что в смеси присутствует только желаемый гидантоиновый конечный продукт" .После завершения 15

Э этой стадии реакционную смесь (суспен-, зию)- охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) концентрируют в вакууме и затем разбавляют 100 мл воды. Затем полученный водный раствор подкисляют до РН 5,0 однонормальной соляной кислотой и полученный таким образом белый твердый продукт последовательно собирают посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса. Затем после перекристаллизации этого материала из смеси метанол/хлороформ получают

848 мг (783) чистого (5 ь)-3 -хлор51,6,7,8 -тетрагидро-спиро(имидазолидин-4,5-хинолин)-2,5-диона в виде мелких иголок белого цвета, плавящихся при 256-258 C. (О() +

42,75 град. (С=1, в метаноле) спектр

ПМР (300 МГц, пердейтеро-ДМСО) хим„ сдвиг: 1,92 (мультиплет,, 2Н), 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,90 (триплет, 2Н), 7,62 (синглет, 1Н), 8,50 (синглет, 1Н), 8,57 (синглет, 1Н).

Найдено, ь: С 52,71; Н 4,23;

N 16,51

С „Н,СТИКСz

Вычислено, .", : С 52,50; Н 4,01;

N t6,70 4g

Аналогичным образом, когда 1,5 r (0,00375 моль) чистого (5 R)-3 -хлор5, б, 7, 8 - тетра гидро-3- ((й) -1-Фенилэтилкарбамоил) спиро(имидазолидин4, 5 -хи ноли н) -2, 5-дион — геми-гекса на- 5О та ((R) (R) диастереомерный продукт примера 2) и 5,94 г (0,110 моль) метоксида натрия (два эквивалента), в

50 мл осушенного тетрагидрофурана кипятят вместе в течение 18 ч по той же самой методике, в конце концов получают, после обработки и перекристаллизации из смеси метанол/хлороформ, 890 мг (94 ) чистого (R)-3 -хлор10

5,,6,7 8 -тетрагидро-спироГимидазолидин-3,5-хинолин -2,5-диона в виде белых иголок, плавящихся при 258259 С. (o() - 42,1 град. (С=1, в метаноле).

Найдено, 3: С 52,71; Н 3,80;

N 16,43 сlfн!ОСТ 3 Ъ

Вычислено, ь: С 52,50; Н 4,01;

N 16,70

Формула изобретения

1. Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью повышения.выхода целевого продукта, рацемическое соединение общей формулы Т

f где Х, Q, Y u R имеют указанные значения, которое разделяют с помощью хроматографирования на двуокиси кремния и превращают выделенные уреидные диастереомеры в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединения путем обработки их малярным избытком низшего алкоксида (С1-С ) щелочного металла в апротонном органическом Растворителе, при температуСоставитель Г. Жукова

Техред И.Моргентал Корректор 3,Лончакова

Редактор ю ЮМмюююююФВ ЮЮ Ю

Заказ 4131 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комнтста цо изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комГннат "Латент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

11 1777599 12 ре кипения реакционной смеси с после- нического растворителя используют дующим подкислением„ диметилформамид, а в качестве ос2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- нования - гидрид натрия. шийся тем, что рацемическое сое- < 4. Способ по и. 1, о т л и ч а.единение общей формулы I и асиммет- шийся тем, что при превращении ричный изоцианат используют при вза- уреидных диастереомеров в соответстимодействии в эквимолярных количе- вующие оптически активные гидантоиноствах. вые соединения в качестве апротонно3. Способ по и. 1, о т л и ч à" 10 го органического растворителя исполью шийся тем, что при взаимодей- зуют тетрагидрофуран, а в качестве ствии соединения формулы II с изоци- алкоксида щелочного металла " меток» анатом формулы RNCO в качестве орга- сид натрия.