Способ получения n-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3- фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Способ получения n-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3- фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт: М-метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин. выход 76,5%. Реагент 1: 2-бензоил-М-бензил-М-метилэтиламин. Реагент 2 водород. Реагент 3: 1-хлор-4-трифторметилбензол. Условия процесса: гидрирование в присутствии Pd/C или Pd-Pt/C в этилацетате. этерифицируют в присутствии основания в N-метилпирролидоне. З з.п. ф-лы

союз советских социалистических

РЕСПУБЛИК

<1 )5 ?? 07 217>

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СН2-С,Н

C H CCHg СН Н-СН. (21) 4743358/04 (22) 02.03.90 (31) 891015 (32) 03,03.89 (33) F I (46) 30.11.92. Бюл. йг 44 (71) Орион Корпорейшн Формион (Fl) (72) Пекка Юхани Каирисало, Петри Юхани

Хукка и Анитта Ханнеле Ярвинен (FI) (56) Патент США N 4314081, кл. С 07 С 93/06, 1982.

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу N-метил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина, гидрохлорид которого находит применение в качестве антидепрессанта под названием флуоксетин.

Известен пособ получения N-метил-3(n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропила мина, заключающийся в том, что Р -диметиламинопропиофенонгидрохлорид переводят в основание, которое гидрируют дибораном, образующийся N,N-диметил-3фенилпропиламин хлорируют тионилхлоридом в соляной кислоте, полученный

N,N-диметил-3-фенил-3-хлорпропиламин обрабатывают и-трифторметилфенолом в присутствии щелочи при кипячении в течение 5 дней, выделенный N.N-диметил-3-пт рифто р метил фен окси-3-фенил пропил амин деметилируют бромцианом, в получаемом

N-метил-N-циано-3-и-трифторметилфенокси-3-фенилпропиламине удаляют N-цианогруппу 20 часовым кипячением при 130 в смеси едкого кали-этиленгликоля, реакци„„. Ж, 1779244 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-3-(nТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛАМИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ (57) Сущность изобретения; продукт; й-метил-3-(n-трифторметилфенокси)-3-фен ил пропиламин. выход 76,5%. Реагент 1; 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин, Реагент 2: водород. Реагент 3: 1-хлор-4-трифторметилбензол. Условия процесса; гидрирование в присутствии Pd/C или Pd-Pt/С в этилацетате: этерифицируют в присутствии основания в N-метилпирролидоне. 3 з.п. ф-лы. онную смесь экстрагируют эфиром с последующим упариванием эфира (1).

Недостатком способа является его сложность, связанная с использованием токсичного бромциана и длительностью процесса, Цель изобретения — упрощение процесса.

Это достигается способом получения Nметил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина формулы

,с ©-о-сн-сн;сн -NH-сн1 б или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, заключающимся в том, что 2-бензоил-N-бензин-N-метилэтиламин формулы 11 гидрируют в присутствии катализатор»

Pd/Ñ или Pd-Pt/С, полученный 1-фенил-3(N-метиламино)пропан-1-ол формулы I II

1779244

OH

С Н 5 — СН- I-H>— - CH>@HAH> селективно этерифицируют 1-хлор-4-трифторметилбензолом формулы IV

c -©-с, в присутствии основания в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидон, с последующим выделением целевого продукта или при необходимости переведением в соответствующую соль.

Предпочтительно проведение гидрирования в таком органическом растворителе, как этилацетат.

Предпочтительно проведение гидрирования в атмосфере водорода при давлении

1 — 20 бар и температуре 50 С.

Пример 1. 1-Фенил-3-й-метиламинопропан-1-ол.

40 г (0,158 моля) 2-бензоил-N-бензил-Nметилэтиламина гидрируют B автоклаве с

3 — 4 г Pt-Pd/Ñ и с этилацетатом в качестве растворителя. Реакция идет 2 ч при давлении водорода 5 бар при температуре 50 С.

После гидрирования катализатор отфильтровывают на фильтре под давлением.

Этилацетат отгоняют из полученного раствора при нормальном давлении таким образом, чтобы температура смеси в конце составляла 130 — 135"С. Остаток перегонки оставляют остывать до 70 С, после чего к нему прибавляют по каплям 100 мл гептана.

После этого смесь вначале охлаждают. до 25 С, а когда продукт начинает кристаллизоваться, смесь охлаждают далее до 5—

10 С, и перемешивание продолжают еще в течение часа.

И, наконец, осадок отфильтровывают и дважды промывают 30 мл холодного гептана. Осадок сушат в вакууме при 50 С, Выход

22,2 r 1-фенил-3-N-метиламинопропан-1ола (857 теор,).

flMP (СОС!з); 7,2 (м, 5Н), 4,8 (кв. 1Н), 4.0 (c. 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 1,7 (м, 2Н), Пример 2. N-Метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин. 150 Mn Nметилпирролидона и 18.5 г (0,152 моля) калий-трет.-бутилата помещают в реактор с атмосферой азота и перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси добавляют 25 г (0,152 моля) I-фенил-3-N-метиламинопропанола, 0,3 г подида калия и 36,0 г (0,199 моля) п-хлорбензотрифторида, и перемешивание продолжают в течение 6 часов при

80 С. Этот раствор охлаждают до 25 С и добавляют 300 мл воды. После этого раствор дважды экстрагируют 200 мл толуола.

Слои толуола объединяют и пять раз промывают 100 мл воды. Толуол сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, 42 г (907; теор.) очень чистого N-метил5 3-(n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина (в виде основания) получают после упаривания остатка.

Это основание превращают известным способом во флуоксетин гидрохлорид с почти

10 количественным выходом. Т. пл. 154 — 155 С.

ПМР (СРС!з); 7,4 (д, 2Н), 7,3 (м. 5Н), 6,9 (д, 2Н), 5,3 (дд, 1 Н), 2,7 (т, 2 Н), 2,4 (с, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,4 (с, 1Н).

Формула изобретения

15 1. Способ получения N-метил-3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина формулы г,С-, ., -О-СН-CH -CH -NH- СН а или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли с использованием реакции гидрирования аминокетона при по25 вышенных температуре и давлении, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве аминокетона используют 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин формулы

3О О

Il СН2-С6Н5

Qi-c-сн -сн -н

2 2 ц

Ъ который гидрируют в присутствии катализа35 тора Pd/С или Pd-Pt/Ñ, в результате чего получают 1-фенил-3-(N-метиламино)пропан-1-ол формулы ОН !

С,Н; СН-Ж; СН,ННСН,, который затем селективно этерифицируют

1-хлор-4-трифторметилбензолом формулы

20 сi б CF3

45 в присутствии основания в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидон, в результате чего получают N-метил-350 (n-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин, который при необходимости переводят в соответствующую соль.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что гидрирование ведут в присутствии

55 органического растворителя, например этилацетата.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю ь, и йс я тем, что гидрирование ведут в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар и температуре 50 С.