Способ получения карбостириловых производных (его вариант)

Способ получения карбостириловых производных (его вариант)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбостириловых производных ф-лы I кл кл A-(B)t-N()N-R 3 где RI - Н, низшая алкильная группа А - группа СО-ОН или группа или -СН2-СН2-, где R2 - Н или низшая алкильная группа , B-CHj-rpynna, , когда А группа С О или СН-ОН, или I 0 или 1, когда А - группа - CH-CR2- или -СН2-СН2-; R.4 - замещенная фенильная группа, содержащая от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы , состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, символ . одинарная или двойная углерод-углеродная связь при условии , что когда RI - Н. то А - группа С О или СН-ОН, В-СН2, группа: I 1 остаток А присоединен в 6 позиции в карбостириловой структуре, то двойная связь в 3. 4 положениях и его вариант, обладающих антигистаминным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего 4-галоиддиэтиламино-производного ф-лы I и HsN-Ra в инертном органическом растворителе или в отсутствии растворителя при 40-120°С в течение 5-30 ч. или при 100-350°С в течение 3-10 ч возможно в присутствии дегидроконденсирующего агента или реакцией 4-аминопроизводного ф-лы с соединением ф-лы II Y-Ra. где Ra указана выше, Y - группа ф-лы III N (СН2СН2Х-,ХСН.2СН2Х2). где Xi и X указаны выше в указанных условиях 2 с п. флы.9 табл. СП с о Ю 1Јь 10 Сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

>s С 07 D 295/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТАНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3406699/04 (62) 3257001/04 (22) 18.03.82 (23) 04.03,81 (31) 28805/80; 115022/80 (32) 06.03.80; 20.08.80 (33) JP (46) 30.11,92, Бюл. N 44 (71) Оцука Фармасьютикал Ко„Лтд (JP) (72) Казуо Банно, Такафуми Фудзиока, Масааки Осаки и Казуюки Накагва (J P) (56) Патент США ¹ 3994900. кл. 260 — 286, 1975.

Патент США N. 4147869. кл, 544 — 363, 1977, Патент ФРГ № 2711719, кл. С 07 D 215/26, 1978.

Shin-Jaku to Rlnsho. J. of New Remediee

К Clinic, vol. 20. ¹ 11, р. 129-133, (1971). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (ЕГО ВАРИАНТ) (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбостириловых производных ф-лы I

А ® -Н /Н- ъ °

Rg где RI — Н, низшая алкильная группа С1 — С4;

А — группа > СΠ— ОН или группа — CH=CRz

И зобретение относитс к способу получения новых карбостириловых производных общей формулы 1: в, ., . Ы«, 1779249 АЗ или — CHz — CHz —, где Rz — Н или низшая алкильная группа CI-С4,  — CHz-группа, l = 1, когда А группа > С = О или > СН вЂ” ОН, или I

= 0 или 1, когда А — группа — СН вЂ” СВ2- или

-CHz ÑÍz —, Вз — замещенная фенильная группа. содержащая от 1 до 3 заместителей. на фенильном кольце, выбранных из группы. состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, символ .=-- одинарная и ли двойная углерод-углеродная связь при условии, что когда Rt — Н, то А — группа > С = О или> СН вЂ” ОН,  — СН2, группа; = 1 остаток А присоединен в 6 позиции в карбостириловой структуре, то =-двойная связь в 3, 4 положениях и его вариант, обладающих антигистаминным действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего 4-галоиддиэтиламино-производного ф-лы и HzN — Вз в инертном органическоМ растворителе или в отсутствии растворителя при 40 — 120 С в течение

5-30 ч. или при 100 — 350 С в течение 3-10 ч возможно в присутствии дегидроконденсирующего агента или реакцией 4-аминопро-, О изводного ф-лы I с соединением ф-лы II ЬЭ

Y-Rg. где Йз указана выше, Y — группа ф-лы фЬ

III N (CHzCHzX;)(CHzCHzXz). где Х1 и Х ука- 1К.) заны выше в указанных условиях. 2 с и. флы. 9 табл. Ю где Rt — этом водорода. низшая алкильная группа С>-С4, А — группа > C=O или > СН вЂ” ОН. или группа — CH=CRz или -СН2-СНЯ2. где Rz— этом водорода или низшая алкильнзя гру1 па Ci — С4,  — CHz-группа; I =

1779249 когда А — группа > С=О или > СН-ОН; или

I = 0 или 1, когда А — группа — СН-CR2 или

-CHzCHRg-; Вз — замещенная фенильная . группа, содержащая от 1.до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы низшей алкоксигруппы; символ — — одинарная или двойная углерод-углеродная связь, Соединения I обладают антигистаминным действием и регулируют центральную нервную систему.

Цель изобретения — получение новых производных карбостирила, обладающих преимуществами в фармакологических отношениях перед известными структурными аналогами подобного действия, Пример 1. (а) 2,8 г 6-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,0 г иодида натрия смешивают в 50 мл диметилформамида и перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затем 5,0 г диэтаноламида добавляют к реакционной смеси и перемешивают при

70-80 С в течение 5 часов. Реакционную . смесь концентрируют и ри пониженном давлении, и к полученному таким образом остатку добавляют 50 мл 5 ), водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают. Органический слой экстрагируют хлороформом, и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой до получения 2,5 г сырого 6-(1-оксо-4-диэтанол-аминобу гил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде пасты. (Ь) К 2.5 г 6-(1-оксо-4-диэтаноламинобутил)-3,4-дигидрока рбостирила доба вля ют

30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов.

Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. и 50 мл бенэола добавляют к остатку. Процедуру концентрирования при пониженном давлении повторяют трижды до получения

6-(1-оксо-4-(ди)2-дихлорэтил-(амино)бутил}3,4

-дигидрокарбостирила. К этому соединению добавляют 1,5 г анилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола, и полученную смесь кипятят+78 С с обратным холодильником в течение 24 часов, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Полученный таким образом остаток чистят с помощью препаративной тонкослой ной хроматографии, затем добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют досуха, Остаток перекристаллизуют из смеси этанол-вода

30. разложением).

Пример 6. 6-(1-Оксо-3-(4-фенил-1-пи35 перазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостир5

55 до получения 2,0 г 6-(1-оксо-4-)-4-фенил-1пиперазинил(бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорид в виде желтого кристаллического порошка. Т. плавления 195196 С.

По способу, аналогичному описанному в примере 1 (76), используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения примеров;

Пример 2. 6-(1-Оксо-3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 233 — 234 С (с разложением).

Пример 3. 6-(1-Оксо-4-(4-(2-хлорофен ил)-1-и и и е разин ил)бутил }-3,4-ди гид ро к а рбостирил-моногидрохлорид-моногидрат.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды). T. плавления 266-268 C (с раэложением).

Пример 4. 6-(1-Оксо-4-(4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанолвода). Т. плавления 240-241 С (с разло:кение м).

Пример 5, 6-(1-Оксо-(3-(4-метилфенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (иэ смеси этанол/вода). Т. плавления 224-226"С (с ил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления

196-197 С.

Пример 7. 6-(1-.Оксо-3-(4(2-фторфен ил)-1-и и пе разин ил)п ро пил}-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветный кристаллическии порошок (иэ смеси диметилформамид-вода). Т. плавления 200 — 201 С.

Пример 8, 6-(1-Оксо-4-(4-(4-бромфенил)-1-пипе разинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления

184 — 185 С.

Пример 9. 6-(1-Оксо-4-(4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы

{из смеси диметилформамид-вода). Т, плавления 255 — 256 С (с разложением).

Пример 10. 6-(1-Оксо-4-(4-(4-этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил)бутил}3,4дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы(из этанола). Т. плавления

191 — 192 С, Пример 11, 6(1-Оксо-3-(4-(2,3-диметил фенил)-1-и и пе разин ил)п роп ил }-3,4-ди г1779249 идрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смеси концентрированная соляная кислота — этанол-вода). Т. плавления 273-274 С (с разложением). 5

Пример 12. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т. плавления

194 †1 С. 10

Пример 13. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пипераэинил)этил}-3,4-дигидрок" арбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан-вода), T. плавления 214 — 215 С. 15

Пример 14. 6-{1-Оксо-2-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)атил}-карбости рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ смеси метанол-хлороформ). Т. плавле- ния 199 — 200 С (с разложением). 20

Пример 15. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-карбостирил.-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т, плавления 209 — 210 С (с разложением). 25

Пример 16. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофе н ил)-1-и и пе рази н ил)бутил }-3,4-ди гидрокарбостирил-монооксэлат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола).

Т. плавления 135-136 С. 30

Пример 17, 6-{1-Оксо-4-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавления 158159 С. 35

Пример 18. 6-{1-Оксо-(4-(4-метилфенил)-1-пиперази нил)бутил}-3..4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые кристаллы (из этанола). Т. плавления 200-201,С.

Пример 19. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,4,5-три- 40 метоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4дигидрокарбостирил-дигидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанол-вода). Т. плавления 261-263 С (c разложением). 45

Пример 20. 6-{1-Оксо-3-(4-(4-цианофенил)-1-пиперазинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т. плавления 206207 С. 50

Пример 21. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода), Т. плавления 218 — 219 С. 55

Пример 22. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-метилтиофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этаноля). T. плавления

187 — 188 С.

Пример 23. 6-{1-Оксо-3-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбости рил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан-вода). Т. плавления 212,5-213 С, Пример 24. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-карбоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3.4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола).

T. плавления 264-265 С.

Пример 25. 6-{1-Оксо-4(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола), T. плавления 192194 С.

Пример 26. 1-Метил-6-(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 164-165 С.

Пример 27. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,4-метилендиоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3, 4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид.

Бесцветный кристаллический порошок (из смеси этанол-вода). Т. плавления 246 — 248 C (разложение).

Пример 28. 1-Аллил-6-(1-оксо-3-(4-фен ил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из этанола). Т. плавления 169 — 170 С.

Пример 29. 1-Бензил-6-(1-оксо-3-(4фенил-1-пиперазинил) пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 171-172 С.

6-Р-Оксо-3-(4-бензил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 177 — 178 С.

6-(1-0 ксо-3-(4-1-тетрал и н ил-1-и и пера з и нил)-и ро пил)-3,4-ди гидрокарбостирил.

Бесцветные призмообранные кристаллы (из смеси этанол/метанол). Т, плавления 187188 С.

5-(1-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)атил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т. плавления 195 — 198 С (с разложением).

5-(1-Оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-метанол). Т. плавления 180 — 182 С.

5-{1-Оксо-3-(4-(2-это ксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3.4-дигидрокарбостирил

-моногидрохлорид. Белые кристаллы (изсмеси метанол-вода). T.ïëàâëåíèÿ 223—

235 С (с разложением).

5-{1-Оксо-3-(4-(2-оксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, 1779249 раствора устанавливают 6-7, добавив 2 н. 30

40

Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанолхлороформа). Т, плавления 215-218oС.

5-{1-Оксо-3-(4-(4-н-бутил фен ил)-1-и и и еразийил)пропокси}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 218 — 222 С (с разложением).

5-{1-Оксо-3-(4-(2-хл арфе мил)-1-и и пе разинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид. Бесцветные кристаллы (из воды), Т. плавления 259 — 263 С, 5-{1-Оксо-3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол-вода), Т. плавления 231—

234 С.

Пример 30, а) 2,5 г 6-{1-Оксо-4-(ди-(2хлорэтил)амино)бутил}-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 80 мл метанола, затем при перемешивании при комнатной температуре постепенно добавляют 1,6 г борогидрида натрия за промежуток времени 15 минут, и далее продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов, К реакционной смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток растворяют в 10 мл воды. рН водный раствор гидроокиси натрия, и перемешивают до осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1,4 г 6-{1-гидрокси-4(бис-(2-хлороэтил)амино)бутил}-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного порошка, Ь) 2,5 г 6-(1-окси-4-бисхлорэтил-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила. 1,5 r анилина и 2,2 г карбоната калия смешивают в

150 мл этанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный при этом остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный таким образом остаток выделяют и чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, и перекристаллизуют из изопропанола до получения

0,2 г 6-(1-гидрокси -4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Т, плавления 167-168 Ñ.

По способу, аналогичному описанному в примере 30, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения примеров 31-41 (106-116);

Пример 31. 6-(1-Окси-4-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси хлороформ-этил). Т, плавления 156,5- 157 С.

Пример 32. 6-{1-Окси-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ), Т. плавления 215 — 216 С.

Пример 33, 6-{1-Окси-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ), Т. плавления 243 — 244 С (с разложением).

Пример 34. 6-{1-0кси-2-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)-атил}-карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ). Т. плавления 245-246 С (с разложением), Пример 35. 6-{1-Окси-3-(4-фенил-1пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т, плавления 147 — 148 С.

Пример 36, 6-{1-Окси-4-(4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ изопропанола). Т. плавления

163-164 С, Пример 37. 6-{1-Окси-3(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления

145 — 147 С.

П р и м. е р 38, 6-{1-0кси-3--(4-(2,3-диметилфенил)1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраз-. ные кристаллы (из этанола). Т. плавления

173-175 С (e разложением).

Пример 39. 6-{1-Окси-3-(4 (4-метилфенил)-1-пиперазинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления

171 — 172 С, Пример 40, 1-Метил-6-(1-окси-3-(4-фенил-1-пиперазинил)п ропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 156-155 С.

Пример 41. 1-Бензил-6-(1-окси-3-(4фенил-1-пипераэинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 161 — 162 С.

Пример 41а. 5-(1-Окси-3-(4-фенил-1пипераэинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т, плавления 158160 C.

1779249

Используя методику примера 1(б) (76-б) и примера 30(б) (105-б) получают следующие соединения примеров 41-69:

6-{3(4-2-Метоксифенил-1-пиперазинил!

-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил в ви- 5 де бесцветных иглообразных кристаллов (из этанол/хлороформ/ацетона). Т, плавления

174 — 175ОС.

Пример 42. 6-{4-(4-(2,3-Диметилфенил)пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидро- 10 карбостирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол/ацетон/хлороформа, Т. плавления 175-176 С, Пример 43. 6-{4-(4-(3-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-бутенил)3,4-дигидрокарбо- 15 стирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол-хлороформа, Т. плавления 175-176 С, Пример 44, 6-{3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостир- 20 ил. Бесцветные призмообразные кристаллы (их этанола). Т, плавления 186 — 187 С.

Пример 45, 6-(4-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы (из 25 смеси этанол-хлороформ). Т. плавления

187 — 188 С, Пример 46. 6-{3-(4-(2-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 30 кристаллы (их смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 151.5-152,5 С.

Пример 47. 6-{3-(4-(3-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные 35 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 163-164 С.

Пример 48. 6-{3-(4-(4-Хлорфенил)-1пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 40 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, павления 224,5-225,5 С.

Пример 49. 6-{3-(4-(2-Фторфенил)-1пиперазинил)-1-и ропе н ил)-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 45 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 188.5-190 С.

Пример 50. 6-{3-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кри- 50 сталлы (из смеси метанол-хлороформ). Т. плавления 203--204 С.

Пример 51, 6-{4-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-бутен ил }-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кри- 55 сталлы (из смеси этанол-ллороформ). Т. плавления 205-206 С.

Пример 52. 6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-и ропенил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола), Т. плавления 167168 С.

Пример 53, 6-{-(4-(3-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (иэ этанола). Т, плавления 171,5172,5 С.

Пример 54, 6-{4-(4-(4-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообраэные кристаллы (иэ смеси этанол-хлороформ). T. плавления 202 — 203 С.

Пример 55. 6-{3-(4-(2-Метоксифенил)1-и ипе раз и н ил)-1-п ропен ил}-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ). Т. плавления 174 — 175ОС, Пример 56. 6-{4-(4-(2.3-Диметилфенил)-1-пипераэинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ), Т, плавления 175-176 С.

Пример 57, 6-{4-(4-(2-Хлор-6-метилфе н ил)-1-и и и е разин ил)-1-буте н ил)-3,4-ди г. идрокарбостирил. Бесцветные . призмообразные кристаллы (иэ смеси этанол-ацетонхлороформ), T. плавления 179 — 180 С.

Пример 58, 6-{3 (4-(4-Этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 190 — 192 С.

Пример 59, 6-{4-(4-(4-Метилтиофенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 175.5 — 177 С.

Пример 60, 6-{4-(4-(4-Ацетилфенил)1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрока рбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 213 — 215 С.

Пример 61. 6-{3-(4-(4-Цианофенил}-1пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокабостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 196 — 198 С, Пример 62. 6-{3-(4-(2-Оксифенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 192-194 С.

Пример 63. 1-Метил-6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (иэ зтанола). Т, плавления 178 — 179 С.

Пример 64. 1-Бензил-6-{3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил)-3.4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет1779249

12 ные иглообразные кристаллы (из этанола), ропиловый эфир), Т. плавления 128,5T. плавления 175 — 179 С. 129,5 С.

Пример 65, 1-Аллил-6-{3-(4-(3-метил- Пример 76. 6-(4-(4-(3-Хлорфенил)-1фенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-ди- пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбости.гидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет- 5 рил. Бесцветные пластинчатые кристаллы ные кристаллы (из этанола). Т. плавления (из смеси изопропиловый спирт-диизопро167-168 С. пиловый эфир), Т. плавления 149-150 С.

Пример 66, 1-(2-Пропинил)-6-(3-(4-(3- Пример 77, 6-{3-(4-(3-Хлорофенил)-1метилфенил)-1-пипераэинил)-1-пропенил}- пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбос-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 10 тирил, Бесцветные пластинчатые кристаллы

Бесцветный кристаллический порошок (из (из смеси изопропиловый спирт-дииэопроэтанола). Т. плавления 158 — 160 С. пиловый эфир). T. плавления 141,4 — 142,5 С.

Пример 67, 6-{3-(4(3-Карбоксифенил)- Пример 78, 6-{3-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрок- 1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбоарбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные 15 стирил. Бесцветные призмообразные крииглообразные кристаллы (иэ смеси этанол- сталлы (из диэтилового эфира). Т, плавления вода). Т, плавления 264-266 С, 122-123 С.

Пример 68. 6-{4(4-(3,4-Метилендиок- Пример 79, 6-{4-(4-(2-Этоксифенил)сифенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-д- 1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Вес- 20 ирил. Бесцветные призмообразные крицветные иглообразные кристаллы (из мета- сталлы (из смеси иэопропиловый спирт-динола). Т. плавления 226 — 228 С. изопропиловый эфир). T. плавления

Пример 69. 6-(3-Метил-3-(4-фенил-1- 131,5 — 132.5 С. пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокар- Пример 80, 6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1бостирил. Бесцветные и ризмообразные 25 пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбосткристаллы (из меси этанол-хлороформ), T. ирил. Бесцветныеиглообразныекристаллы, плавления 172-173 С. T. плавления 116-117 С, 5-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропе- ll р и м е р 81, 6-{4-(4-(4-Метилфенил)-1нил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные пиперазинил)бутил}3.4-дигидрокарбостир. дризмообразные кристаллы (из метанола). 30 ил.,Бесцветные и ризмообразные кристаллы

Т. плавления 177-180 С, (из смеси изопропиловый спирт-диизопроПример 70. 6-{4-(4-(3-Метилфенил)-1- пиловый эфир). Т. плавления 160-161 С. пипераэинил)-1-бутенил}-карбостирил мо- Пример 82, 6-{3-(4-(2-Метоксифенил)ногидрохлорид. Бесцветные игольчатые 1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбокристаллы (из метанола), Т. плавления 233- 35 стирил. Бесцветные призмообразные кри235 С. сталлы (из смеси изопропиловый спирт-диПример 71, 6-(4-(4-Фенил-1-пипера- изопропиловый эфир). Т, плавления зинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил, бес- 145 — 146 С. цветные призмообразные кристаллы, из П ример 83.1-(З-Фенилпропил)-6-(3-(4изопропанол дииэопропилового эфира. Т. 40 (2-Этоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4 плавления 151--152 С, -дигидрокарбостирил-монооксалат. БесцветПример 72. 6-{4{4-3-Метилфенил)-1- ные пластинчатые кристаллы (иэ смеси ацепиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостир- тон-вода). Т. плавления 117 —.118 C. ил, Бесцветные хлопьеобразные кристаллы Пример 84. 1-Иэопентил-6-{3- 4(2(иэ смеси изопропиловый спирт-дииэопропи- 45 этоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3.4 ловый эфир), Т, плавления 138,5 — 139,5 С. -дигидрокарбостирил-монооксалат, БесПример 73. 6-{4-(4-(2,3-Диметилфе- цветные лепешкообразные кристаллы из нил)-1-пипераэинил)бутил}-3,4-дигидрокар- смеси ацетон-вода. Т. плавления 150бостирил-моногидрохлорид. Бесцветные 151 С. лепешкообразные кристаллы (иэ метанола). 50 Пример 85. 6-(4(4-(2-Оксифенил)-1Температура плавления 234-235 С. пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостиПример 74. 6-{4-(4-Фенил-1-пипера- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы зинил)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. (из этанола). Т. плавления 167 — 169 С.

Бесцветные призмообразные кристаллы (из Пример 86, 6-{3-(4-Фенил-1-пиперасмеси изопропиловый спирт-диизопропи- 55 зинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, ловый эфир). Т плавления 150 5-151,5 С. Бесцветные пластинчатые кристаллы (иэ

Пример 75, 6-{4-(4-(2-Хлорофенил)-1- смеси изопропиловый спирт-дииэопропипиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбости - ловый эфир). Т, плавления 136,5 — 137,5 С. рил. Бесцветные призмообразные кристал- Пример 87, 6-{3-(4-(4-Нитрофенил)-1лы (из смеси изопропиловый спирт-диизоп- пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбост13

1779249

5

10 ирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (иэизопропилового спирта). Т, плавления

189 — 192" С, Пример 88. 6-(4-(4-Фенил-1-пиперазинил)бутил}-карбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола), Т. плавления 233-235 С.

5-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил-пропил)3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 230233 С.

Пример 89. 1,8 r 6-(1-Оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,9 r N,Nди-(2-хлорэтил)анилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола дефлегмируют нагревом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при низком давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют испарением. Таким образом полученный остаток разделяют и чистят при помощи препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь концентрируют до сухости. Остаток повторно кристаллизуют из этанол-воды и получа от 1,8 r 6-(1-оксо-4-(4фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрок . арбостирилмоногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195-196 С.

Пример 90. Смесь 3.87 r 6-(1-оксо-4аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г

N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85 /,фосфорной кислоты подвергают реакции при температуре 165-175 С в течение 4,5 часов при перемешивании, После охлаждения реакционной смеси, к ней по каплям добавляют 50 мл воды для растворения этой смеси, Этот раствор нейтрализуют водным раствором 48 / едкого натра и экстрагируют хлороформом. После сушки этого экстракта над карбонатом калия. хлороформ удаляют испарением, Затем к экстракту добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллиэуют остаток из этанола-воды и получают 5,3 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3.4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообраэные кристаллы. Точка плавления 195-196 С.

Пример 91. Смесь 11.5 г 6-(1-Оксо-4бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрока рбостирила, 2,8 r анилина и 7.6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при температуре 160 — 170 С в течение б часов. После охлаждения, для растворения реакционной

55 смеси s нее по каплям добавляют 50 мл воды, Раствор нейтрализуют водным раствором 48 едкого натра и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляют испарением, Затем добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллируют остаток из этанола-воды и получают 8,3 г 6-(1-оксо4-(4-фен ил-1-и и и е рази н ил)-бутил)-3,4-ди гидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 †1 С.

Пример 92, Используя операции, аналогичные операциям, которые описаны в примерах 1(б) и 30(б), получены следующие соединения, 6-(4-{4-Фен ил-1-и иперазин ил)-(Е)-метил -бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Точка плавления: 187 — 187,5 С.

6-(4-(4-Фенил-1-пипераэинил)-2-метил-бутил)-3.4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Точка плавления: 167,5 — 167,7 С.

Пример 93. Применяя процедуры, описанные в дополнительных примерах 89 и 90, получают следующие соединения;

Ге ксил-6-(1-оксо-3-(4-фен ил-1-и и пе разинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола-воды). Температура плавления: 142 — 144 С.

Пример 94. 6-(1-Окси-2-(4-(4-нитрофе н ил)-1- и и и е рази н ил)-бутил }-3, 4-ди гидрокарбостирил. Желтые порошкообразные кристаллы, Температура плавления: 249251 С.

fl р и м е р 95. 6-(1-Окси-4-(4-(4-аминофе н ил)-1-и и и е рази н ил)-бутил }-3,4-ди гидрокарбостирил. Коричневатые порошкообразные кристаллы (из метанола). Температура плавления: 243-245 С.

Пример 96. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэтиламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре

5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к этому остатку добавляют 50 мл бензола. Для получения 6-(1-оксо-4-(ди-(2-хлор-этил)амино)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирила операции концентрирования при пониженном давлении повторяют 3 раза, К этому соединению добавляют 0,73 г анилина; 2,2 г карбоната натрия и 150 мл бензола и смесь подвергают реакции при 40 С 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким путем остаток экстрагируют хлороформом. Хлоро16

1779249

15 формный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой.

Полученный таким путем остаток отделяют и очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрйруют досуха.

Остаток перекристаллизовывают из этанола-воды, что дает 1,9 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195 — 196 С, Пример 97. 2,5 г 6-(1-окси-4-бис-(хло.рэтиламино)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 0 65 г анилина и 2,2 г гидрокарбоната калия перемешивают в 250 мл диметилформамида, и смесь подвергают реакции при

120 С5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Остаток, полученный указанным образом, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 0,18 r 6-1-окси-4-(4-фенил-1-липеразинил/бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Точка плавления 167 — 168 С, Пример 98. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэтаноламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл хлористого тионила и перемешивают при комнатной температуре 5 ч, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл бензола. Для получения 6-(1-оксо4-(ди 2-хлорэтил)-амино)бутил )3,4-дигидрокарбостирила операции концентрирования повторяют 3 раза. К этому соединению добавляют 1,8 г анилина; 2,2 г гидрокарбоната калия и 150 мл этилацетата, и смесь нагревают 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Остаток, полученный как указано, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха.

После перекристаллизации остатка из этанола с водой получают 2,1 г б-(1-оксо-4-(4фенил-1-пиперэзинил)бутил)-3,4-дигидрок арбостирила в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195196 С, Пример 99. 1,8 г 6-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 8,5 N,N-ди(2хлорэтил)анилина; 2,2 г карбоната калия и

150 мл диметилформамида подвергают реакции при 120 С 5 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием, Полученный в итоге остаток отделяют и очищают препаративной тонко10 слойной хроматографией, далее добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола с

15 водой, Получают 1,5 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазинил)бутил-3,4-дигидрокарбостирола моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов, Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 100. 1,8 г 6-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 4,25 r N,Nди(2-хлорэтил)анилина; 1,1 r гидроокиси

20 давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой. высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный остаток отделяют и очищают преперативной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха, Остаток перекристаллизовывают иэ этанола с водой. Получает 2,0 г 6-(1-оксо-4(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195-196 С.

Пример 101, 1,8 г б-(1-оксо-4-аминобутил)-3.4-дигидрокарбостирила; 1,7 г N.Nди(2-хлорэтил)анилина; 2,2 r триэтиламина и 150 мл бензола подвергают реакции при

40 С 30 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием.

Полученный так остаток отделяют и очищают препа ративной тон кослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводороднуе кислоту и концентрируют смесь досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола с водой. Получают 1,7 r б-(1-оксо-4(4-фенил-1и ипераз и нил)бутил)-3,4-ди гидрока рбости рила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка г лавления 195-196 С.

55 натрия и 150 мл этилацетата нагревают с

25 обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном

18

17

1779249

20

30

50

Пример 102. Смесь 3,87 г б-(1-оксо4-аминобутил)-3.4-дигидрокарбостирила;

3,07 г N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г

95 -ной фосфорной кислоты подвергают реакции при 100 С 10 ч при перемешивании. Затем реакционой смеси дают остыть, и для растворения реакционной смеси добавляют к ней каплями около 50 мл воды.

Раствор нейтрализуют водным 48 -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформ. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем к экстракту добавля ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 4,9 г б-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 103. Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-окси-этил)аминобутил)-3,4-ди гидрокарбостирила; 6,7 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты подвергают реакции при 160 до 170 С около 8 ч. После остывания к реакционной смеси добавляют каплями около 500 мл для растворения. Раствор нейтрализуют водным 48 -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом натрия, хлороформ удаляют выпариванием.

Затем добавляют кноцентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,8 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазини1)бутил)-3,4-дигидрокарбостирола манохлорида.. Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 104. Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-окси-этил)а ми нобутил)-3.4-дигидрокарбостирила; 5,02 г анилина и 7,6 r полифосфорной кислоты, приготовленной из

3,8 r пятиокиси фосфора и 3.8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 350 С около 6 ч. После остывания. к реакционной смеси добавляют для растворения каплями около 500 мл воды. Раствор нейтрализуют водным 48;(,-ным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием.

Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,0 г б-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазини.1)бутил)-3.4-дигидрокарбости рила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195196 С, Пример 105, Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 3,35 г анилина; 7,6 г полифосфорной кислоы, приготовленной на 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, и 100 мл тетрагидронафталина нагревают с обратным холодиль