Способ получения стероидных полупродуктов или их 22r/s стереоизомеров

Способ получения стероидных полупродуктов или их 22r/s стереоизомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению стероидных полупродуктов формулы I CH2-OR2 «------ jTir Q«k#4 или их 22R/S стереоизомеров, где символ - - - - одинарная или двойная углерод-углеродная связь Xi - H,F; X2 - Н или F; RI - линейный или разветвленный Ci - Сю -элкил; R2 - Н или линейный Сч - Сю-ацил, которые обладают противовоспалительными свойствами. Цель - разработка способа получения промежуточных продуктов для синтеза новых стероидных соединений. Получение ведут из соединения формулы Ни --Н альдегида фор-лы О С , где RI указано ЧК, выше, в присутствии кислотного катализатора такого, как хлорная кислота, с последующим выделеним целевых продуктов или разделением на отдельные 22R/S стереоизомеры. 7 табл. to С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 J 5/00

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сн;од, l

НО 3 --»-- C

0 —.- -0 р

0 (21) 4027897/04 (62) 4027252/04 (03,04.86) (22) 31.07.86 (46) 30.11,92. Бюл. hh 44 (31) 8501693-9 (32) 04.04.85 (33) SE (71) Актиеболагет Драко (SE) (72) Пол Хакан Андерссон, Пер Тур Андерссон, Бенгт Ингемар Аксельссон, Брор Арне

Тален и Ян Вилльям Трофаст (SE) (56) Dahlberg E., Thalen А., Brattsand R„

Gustafsson I.À — Mol. Pharmacol. 25 (1984.70.).

Акцептованная заявка ФРГ N. 2323215, кл. С 07 J 71/100, 1973, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ

ПОЛУПРОДУКТОВ ИЛИ ИХ 22R/$ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение относится к стероидам, в частности к пэлучению стероидных полупродуктов формулы !

Изобретение относится к способу получения, новых стероидных промежуточных продуктов общей формулы

СН2-0й2,, ----0 C,R

О или их 22 R/Sñòåðåîèçîìåðîâ,ãäå символ означает одинарную или двойную углеродуглеродную связь;

Х1 — атом водорода или фтора;

„„Я3„„1779257 АЗ или их 22R/S стереоизомеров, где символ—

- - — одинарная или двойная углерод-углероднаЯ свЯзь X> — Н,F; Хр — Н или F; R>— линейный или разветвленный C> — Сю -алкил; Rz — Н или линейный С1 — С1о-ацил, которые обладают противовоспалительными свойствами. Цель — разработка способа получения промежуточных продуктов для синтеза новых стероидных соединений.

Получение ведут из соединения формулы !!и

Н альдегида фор-лы О = С, где R> указано

Nil выше, в присутствии кислотного катализатора такого, как хлорная кислота, с последующим выделеним целевых продуктов или разделением на отдельные 22R/S стереоизомеры. 7 табл, Хг — атом водорода или фтора;

R1 — линейный или разветвленный С1—

С10 алкил; н2 — атом водорода или линейный С1—

С1в ацил, пригодных для получения новых фармакологически активных стероидных сложных эфиров, обладающих высоким связующим средством относительно глюкокортикостераидного рецептора, что обуславливает противовоспалительные свойства.

Цель изобретения — создание промежуточных продуктов для синтеза новых стероидных соединений, а обладающих

1779257 преимуществами в фармакологическом отношении перед известными аналогами, В нижеприведенных примерах, при проведении опытов препаративной хроматографии применя1от объемную скорость

2. -1 движения потока 2,5 мл/см ч . Во всех примерах молекулярные веса определены посредством электронной ударной .массспектрометрии, Точки плавления измерены на микроскопе с обогреваемым столиком фирмы "Leitz", Ветцлар, ФРГ. Все анализы

НР1 С (НР1 С=высокоэффективная жидкостная хроматография) проведены с колонкой Waters p Bor1dapak С1в (300 х 3,9 мм внутренний диаметр) при обьемной скорости потока 1,0 мл/мин и смесью этанола с водой в соотношении от 50: 50 до 60 .40 в качестве подвижной фазы, Пример 1. Получение (22RS)-, (22R)и (22RS)-11Р-16 а-17 а-,21-тетраоксипрегна1,4-диен-3,20-дион-16 а,17 а ацеталей, Приготовление (22RS)-, (22R)- и (22S)-16 а, 17 а-бутилидендиокси-6 а, 9 а-дифтор-11

Р 21-диоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона.

А. К суспензии 1,0 г 6 а, 9 а-дифтор-11

j9, 16 а, 17 ц, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен3,20-диона в 500 мл метиленхлорида добавляют 0,32 мл свеже-перегнанного н-бутанола и 2 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь. оставляют стоять при комнатной температуре и при перемешивании на 24 ч. Реакционную смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток растворяют в этилацетате и осаждают петролейным эфиром. Остается 883 мг (22RS)16 а 17 а-бутилидендиокси-6 а, 9 а-дифтор-11 Р, 21-диоксипрегна 1,4-диен3,20-диона. HPLC-анализ показал 99%-ную частоту и соотношение 16:.84 у 22S и 22R— эпимеров. Молекулярный Вес; 466. (Вычислено 466,5) (22R/S) эпимерную смесь хроматографируют на колонке "Сефадекс Н-20" (76 х 6,3 см) с применением гептан:хлороформ;этанол, 20:20:1 в качестве подвижной фазы, Фракции 12315-13425 мл (А) и 1374015690 мл(В) собирают, выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром, Фракция (А) дает 62 мг (22S)-и фракция В 687 мг(228) — 16 а, 17 а-бутилидендиокси-6 а, 9 а-дифтор-11 р, 21диокиспрегна-1,4-диен-3,20-диона (22S)эпимер:молекулярный вес 466 (вычислено

466,5), т,пл. 196 — 200 С, (22R)-эп имер;молекулярный вес 466 (вычислено 466,5), т.пл,:

169 — 172 С, В, К раствору 1,0 г 6 а, 9 а-дифтор-11 Р, 21-диокси-16 а; 17 а-/(1-метилэтилиден)бис окси)/прегна-1,4-диен-3,20-диона в 500 мл метиленхлорида добавляют 0,30 мл свежеперегнанного н-бутанала и 2 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь ос5 тавляют стоять 24 ч при 33 С перемешивании, экстрагируют водным раствором карбаната калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают

10 петролейным эфиром. Выход 848 мг(22RS)16 а, 17 а-бутилендендиокси-ба, 9 а-дифтор-11 j3, диоксипрегна-1,4-диен-3 20диона, HPLC-анализ показал 93%-ную ступень чистоты и отношение 12/88 между 22S—

15 и 22R-эпимерами, В1. К суспензии 4,0 г б а, 9 а-дифтор-11

Р, 21-диокси-16 а, 17 а-/(1-метилэтилиден)бис (окси)/и регна-1,4-диен-3,20-диона, в 100 мл гептана добавляют 1,2 мл свежепе20 регнанного н-бутанала и 3,8 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 5 ч при интенсивном перемешивании, экстрагируют водным карбонатом калия и

25 водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Выход: 4,0 r (22RS) — 16 а, 17 а-бутилидендиокси-6 Q, 9 Q-дифтор-11 Р, 21диокси прегна-1,4-диен-3,20-диона. HPLCанализ показал 98,5%-ную чистоту и отношение между 22S и 22R-эпимерами

3/97. После 2 перекристаллизацией из хлороформа с петролейным эфиром получено

3,1 г 22R-эпимера, содержащего всего лишь

1,1% 22S-эпимера и 1,3% других загрязня-

35 ющих примесей.

С. Подобным же образом, следуя процедуре, изложенной в примере 1В, замещением 6 а, 9 а-дифтор-11 р, 16 а,, 17а, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона 11

40 Р, 16 а, 17 а, 21-тетраоксипрегна-1.4-диен3,20-дион получают 9 а-фтор- и 6 а-фтор-11 р, 16 а, 17 а, 21-тетраокси- прегна-1,4-диен3,20 дион или соответствующие 16 а, 17

Q-ацетониды нефторированных и фториро45 ванных несимметричных (22RS) — (22R)- и (22S)-11 Р, 16 а, 17 а. 21-тетраоксипрегна1,4-диен-3,20-дион 16 а, 17 а-ацетали из ацетальдегида, пропанала, бутанала, изобутанала, пентанала, 3-метилбутанала, 2,2-диметилпропанала, гексанала, гептанала, октанала, нонанала и додеканала.

Пример 2. А. Преднизолон 16 а, 17 а-ацетонид (250 мг; 0,6 ммоля) растворяют в

75 метиленхлорида, Добавляют н-бутанал (130 мг 1,8 ммоля) и 70%-ную хлорную кислоту (0,025 мл), Раствор перемешивают при

ЗЗ С 15 ч, Желтый раствор промывают 2 х

10 мл 10%-ного раствора карбоната калия и

4 х 10 мл воды, высушивают и выпаривают, 1779257

Выход, (22RS)-16 а, 17 а-бутиледендиокси

1 1 Р, 21-дигидрокси-прегна-1,4-диен-3,20диона 257 мг (97,7%). НР(С показал 91,1%ную чистоту. Содержание непрореагиро-. вашего ацетонидэ составило 7,4% загрязнений, Соотношение для S/R эпимера 14,6/85,4.

В.Триамцинолон 16 а, 17 а-ацетонид (0,5 r, 1,1 ммоль) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют н-бутанал (260 мг, 3,6 ммоля) и 70%-ную хлорную кислоту (0,22 .мл), Смесь перемешивают при 33 С 16 ч, В делительную воронку наслаивают поверх метиленхлорид. Колбу, в которой проводили реакцию, промывают несколько раз 10 мл карбоната калия и метиленхлоридом соответственно. Затем раствор промывают 2 х

10 Мл 10%-ного КрСОз и 4 х 10 мл воды, высушивают и выпаривают, Выход; (22RS)16 а 17 а-бутилидендиокси-9 а-фтор-11Р, 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20 диона

438 мл (84,9%), НР1 С показала 80,2%-ную степень чистоты. Соотношение для S/8 эпимера 19/81, С,Флюоцинолон 16а, 17а-ацетонид(0,5 г, 1 ммоль) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют н-бутанал (260 мг, 3,6 ммоля) и 70% ную хлорную кислоту (0,22 мл).

Смесь перемешивают при 33 С 24 ч, Метиленхлоридную фазу переносят в делительную воронку, Колбу для проведения реакции промывают несколько раз 15 мл

10%-ного К2СОз и метиленхлорида. соответственно. Раствор промывают 2 х 15 мл 10%ного К2СОз и 4 х 15 мл воды, высушивают и выпаривают, Выход: (22RS)-16 а, 17 а-бутилидендиокси-6 а, 9 а-дифтор-11 Р, 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20 диона 513 мг (100%) HPLC показала 97,4%-ную степень чистоты. Соотношение для S/R эпимера:

8,6/91,4.

Пример 3, Получение 11 Р-окси-16 а, 17 а-/(метилэтилден)бис(окси)/-и{20ВЯ),. (20R)- и (20$) — 11 ф-окси-16 а, 17 а-алкилметилен-диоксинандроста-1,4-диен-Зон-17,8карбоновой и -4-окси-3-он-17 Р карбоновой кислот.

ПоЛучение б а, 9 а-дифтор-11 Р-окси-16 а, 17 а-/(1-метилэтилиден)-бис(окси)андроста-1,4-диен-З-он-17 Р-карбоновой кислоты.

А. К раствору 1,99 г флюоцинолон 16 а, 17 а-ацетонида в 120 мл метанола добавляют 40 мл 20%-ного водного раствора карбоната калия. Через этот раствор барботируют струю воздуха примерно 20 ч.при перемешивании при комнатной температуре. Метанол выпаривают и к остатку добавляют 200 мл воды

Раствор экстрагируют метиленхлоридом.

Водную фазу подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. ОбразовавшийС, Аналогичным образом, путем замещения флюоцинолон 16 а, 17 а-ацетонида посредством 11Р 16 а, 17 а, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен-3,20 диона, 6 а-фтор-11/3, 16 а, 17 а, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен-3,20 диона и получают триамцинолон 16 а, 17 а— ацетонид 11 Р-окси-16а, 17 а-/(1-метили- ден)бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-он-17 /3карбоновые кислоты. В результате

40 замещения 16 а, 17 а-ацетонидной группы на 16 а, 17 а ацетали, между 16 а-оксипреднизолоном, 6 а-фтор-16 а-оксипреднизолоном, триамциклоном и Флюоцинолоном иацетальдегидом, пропанолом, бутанолом, изобутаналом, пентаналом, 3-метилбута нолом, 2,2-ди метил и ро па чалом, гексаналом, гептаналом, октаналом, нонаналом и додеканалом получают их 2",-слож50 ные эфиры (20RS)-(20R) и (20S)-11 f?-окси-16 а, 17 а-алкил-метилендиоксиандроста-1,4диен-и 4-ен-3-он-17Р-карбоновые кислоты.

П р.и м е р 4. Осуществляют тщательное перемешивание 21-ацетокси-6 а, 9 а-дифтор-11,8-окси-16 а, 17 а (/1-метилэтилиден/бис/окси1-прегна-1,4-диен-3,20-диона (500 мг), 10 граммов тонкого песка (SION) и

20 мл бутанала. Добавляют бутанал (0,15 мл) и 70% ную хлорную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре

30 ся осадок собирают фильтрованием и высушивают, что дает 1,34 г б v., 9 а-дифтор-11

Р-окси-16 а, 17 а/(1-метилэтилиден)-бис(окси)/андроста-1,4-диен-З-он-17 /3-карбоновой кислоты, точка плавления 264-268 С, молекулярный вес 438. Степень чистоты, определенная посредством HPLC, составляет

94,0%. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. После высушивания растворитель выпаривают, что оставляет дополнительно

0,26 г порцию кислоты. Чистота: 93,7%.

В.Йодную кислоту(15,1 r) в 16,5 мл воды добавляют к раствору флюоцинолон 16 а, 17 а-ацетонида (5,0 г) в 55 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают

8 х 100 Мп 10%-ного карбоната калия. Водную фазу подкисляют конц. хлористоводородной кислотой и экстрагируют 6 х 100 мл этилацетата. После высушивания растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата и осаждают петролейным эфиром, что дает 3,96 r б6 а, 9 а-дифтор-11Pокси-16а, 17 а/(1-метилэтилиден)бис{окси)/андростата-1,4-диен-3-он-17 j3-карбоновой кислоты. Степень чистоты, определенная HPLC, составила 99,5%

1779257 в течение пяти часов. Каждый час вводят дополнительные 0,05 миллилитровые порции 70%-ной хлорной кислоты, Реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают смесью 10 мл хлористого метилена и 20 мл насыщенного водного раствора

КаНСОз четыре раза. Органическую фазу отделяют от соединенных промывок, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаточный продукт очищают методом хроматографии в колонке с Sephadex LH-20 (71 х 6,3 см) хлороформом, служащим в качестве подвижной фазы. Фракцию 1965—

2280 мл собирают, выпаривают и остаток растворяют в хлористом метилене и осаждают петролейным эфиром, так что остается

163 "мг (22RS)-21-ацетокси-16 а, 17 Q-бутилидендиокси-6 а, 9 а-дифтор-11 j3-оксипрегна1,4-диен-3,20-диона, Анализ методом жидкостной хроматографии высокого разрешения показал степень чистоты 95,7% и отношение между эпимерами (22S)- и (22R)

18: 22. Молекулярный вес, 508 (рассчитанный молекулярный вес 508,6).

Эпимерную смесь (22RS) разделяют в колонке с Sephadex Н-20 (76 х 6,3 см) с использованием в качестве подвижной фазы смеси гептан: хлороформ:этанол в соотношении 20:20::1, Фракции 2100 — 2475 мл (A) и 2475 — 2910 мл (В) собирают и выпаривают и остаток растворяют в хлористом метилене и осаждают петролейным: эфиром.

Фракция А дает 22 мг(223) и фракция В дает

119 мг (22R)-21-ацетокси-16 а, 17 а-бутилидендиокси-6 и, 9 а-дифтор-11Р оксипрегна1,4-диен-3,20-диона. (22S)-Эпимер, Молекулярный вес 508 (рассчитано 508,6). температура плавления

185 — 189 С. (22R)-эпимер: Молекулярный вес 508 (рассчитано 508,6), температура плавления

280 — 284 С /а/р = + 88,4 / с = 0,2, CH2Cl2/, Аналогично этому, осуществляя процедуру, изложенную в примере 4, получали соединения 2а-14а, перечисленные в таблице 7.

Пример 5. 1 -Этоксикарбонилоксиэтил

6 а, 9 а-дифтор-11 Р-окси-16 а; 17 а-/(1-метилэтилиден)бис (окси)/андроста-1,4-диен3-он-17 Р-карбоксилат.

А, 6 а, 9 а-Дифтор-11 Р-окси-16 а, 17а (1-метилэтилиден)бис(окси)/-андроста-1,4

-диен-3-oí-17Р-карбоновую кислоту {600 мг) и бикарбонат калия (684 мг) растворяют в 45 мл диметилформамида. Добавляют 1-бромэтил этилкарбонат (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Обьединенные экстракты промывают 5 /-ным водным бикарбонатом и водой, Остаток очищают хроматографией на колонке "Сефадекс LH-20" (72 х 6,3 см) используя хлороформ в качестве подвижной фазы

Собирают фракцию 1515 — 2250 мл и выпаривают, что дает 480 мг 1 -этоксикарI бонилокси-этил6 а, 9 а-дифтор-11 Р-окса 16а, 10 17 с-/(1-метилэтилиден)бис(окси)/-андроста-1.4-диен-З-он-17-карбоксилат.. Степень чистоты, определенная посредством HPLC, составляет 98,1%, а отношение эпимера

А/В, 48/52. Точка плавления: 218 — 27 С

15 (el р25+ 63,2 (с = 0,214; СН2С!2), Молекулярный вес 554.

1 -Этокси ка рбон илоксиэтил 6 а, 9 а1 дифтор-11 Р-окси-16 а, 17й -/(1-метилэтилиден)бис(окси)/а ндроста-1,4-диен-3-он-17-к20 арбоксилат (480 мг) хроматографируют на колонке "Сефадекс LH-20" (76 х 6,3 см) с применением гептан:хлороформ:этанол, 20:20:1 как подвижной фазы. Собирают фракцию 2325 — 2715 мл, выпаривают и ос25 таток растворяют в метиленхлориде, осаждают петролейным эфиром, что дает 200 мг соединения (А), имеющего степень чистоты

97,3% (определено НР! С-анализом). Точка плавления, 246 — 250 С. 1а1р =+ 100,5 (С

30 = 0,214; CHzClz). Молекулярный вес: 554, Фракция 4140 — 5100 мл дала 250 мл соединения (В), степень чистоты на 99,0, Точка плавления 250 — 255 С, (lal D

=+ 28,5ОC = 0,246, СНС1 ). Молекулярный вес: 554, В, 6 а, 9 а-Дифтор-11 ф-окси-16 а, 17а/(1-метил цтил иден) бис(окси)/андроста-1,4

-диен-3-он-17ф-карбоновую кислоту (200 мг) растворяют в 25 мл диметилформамида.

40 Добавляют 1-хлорэтилэтилкарбонат (100 мг), бикарбонат калия (70 мг) и 18-краун-6простой эфир. Реакционную смесь перемешивают при 80 С 3 ч;, охлаждают, после добавления 150 мл воды экстрагируют мети- .

45 ленхлоридом, высушивают и выпаривают, Неочищенный продукт очищают, как указано в процедуре А, причем остается 207 мг

1 -этоксикарбонилоксиэтил 6а, 9 а-дифторI

11 Р-окси-16 й, 17 й/(1-метилэтили50. ден)бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-он-17-карбоксилат. Чистота (НР С) составляет

98,4% и отношение эпимера А/В = 54/46.

С. 6 а, 9 а-Дифтор-11 Р- окси-16 а, 17 а-/(1-метилэтил иден)бис(окси)/андроста1,4-диев-3-он-17 Р-карбоновую кислоту (200 мг) и 1,5-диазабицикло /5.4.0/ундекан-5 (140 мг) суспендируют в 25 мл бензола и нагревают до действия обратного холодильника. Добавляют раствор 1-бромэтил-этил1779257

10 карбоната (175 мг) и 5 мл бензола и смесь нагревают 2,5 ч, После охлаждения добавляют 50 мл мтиленхлорида и раствор промывают водой, высушивают и упаривают.

Неочищенный продукт очищают таким же образом, как в процедуре А. Выход 207 мг

1 -этоксикарбонилоксиэтил ба, 9 а-дифтор1

11 р-окси-16 а, 17 а-/(метлзтилиден)бис (окси)/анд роста-1,4-диен-3-он-17 ф-карбоксилата. Чистота (НР1 С) 96,4 . Отношение эпимера А/В = 44/56.

Д, К раствору б а, 9 а-дифтор-11 Р-окси16 а, 17 а-/(1-метилиден)бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-îí- 17 Р-карбоновой кислоты

100 мг) в 25 мл ацетона добавляют 175 мг а

-бромдиэтилкарбоната и 45 мг безводного карбоната калия. Смесь нагревают 6 ч с обратным холодильником, Охлажденную реакционную смесь выливают в 150 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Выход 65 мг твердого 1-этоксикарбонилоксиэтил б а, 9

I а-дифтор — 11 /3-окси-16 а, 17 a/(1-метилиден)бис(окси)/адроста-1,4-диен-3-он-17 Ркарбоксилата. Чистота. определенная

HPLC, составила 97,6 / и отношение эпимера А/В =- 49/51, E. 6 а, 9 а-Дифтор-11 Р-окси-16 а, 17 а/(1-метил атил иден) бис(окси) /а н дроста-1, 4-диен-3-он-17Р -карбоновую кислоту (500 мг) и кислый тетрабутиламмонийсульфат (577 мг) добавляют к 3 мл 1-м гидроокиси натрия. Добавляют также раствор 435 мг

1-бромэтилкарбоната в 50 мл метиленхлорида, Смесь нагревают с обратным холодильником, Происходит разделение на 2 слоя, Органический слой промывают 2 х 10 мл воды, высушивают и выпаривают, "сырой" продукт очищают хроматографией на колонке "Сефадекс 1Н-20" (72 х 6,3 см) с применением хлороформа, как подвижной фазы. Собирают фракцию 1545 — 1950 мл, выпаривают и остаток осаждают из смеси метиленхлорида с петролейным эфиром, Остается 341 мг 1 -этоксикарбонилоксиэ

1 тил 6 а, 9 а-дифтор-11Д -окси-16 а, 17а-/(1метил этил иден) бис-(о к си) /а нд роста-1,4-диен-3-он-17 Р-карбоксилат, Степень чистоты, определенная посредством HPLC: 99,2/, Отношение эпимера А/В = 56/44.

F, ба, 9 а-Дифтор-11 /3-окси-16 а, 17 а/(1-метил иден)-бис-(о кс и) /а н дроста-1,4-диен-3-он-17 Р-карбоновую кислоту (200 мг) и трикаприлметиламмоний хлорид (200 мг) добавляют к 5 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Добавляют 100 мг 1бромметилэтилкарбоната в 10 мл

10, тиламин (275 мг) растворяют в 200 мл диме15 тилформамида. Смесь перемешивают при

8 С з ч., разбавляют 200 мл метиленхлори20

55 мЕтилЕнхларида. СмЕСь пЕрЕмЕшиваЮ1 при

45 С 20 ч разбавляют 10 мл метиленхлорида, выделяют и очищают, как указано в процедуре "Е". Выход 254 мг 1-этокси1 карбонилоксиэтил б а, 9 а-дифтор-11/3-окси16 а, 17 а-/(1-метилэтилиден)бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-он-17 /3-карбоксилата.

Чистота (HPLC); 97,4. Отношение зпимера

А/В = 60/40;

G. б а, 9 а-Дифтор-11 Р-окси-16 а, 17 а-/(1-метил атил иден) бис(о кси)/а ндроста1,4-диен-3-он-17Р-карбоновую кислоту (200 мг) 1-бромэтилэтилкарбонат (135 мг) B триэда, промывают водой, высушивают и выпаривают. "Сырой" продукт очищают, как указано в процедуре А. Получают 69 мг 1I этоксикарбонилоксиэтил ба, 9 Q-дифтор-11

P-îêñè 16 а, 17 а-/(1-метилэтилиден)бис(окси)андроста-1,4-диен-3-он-17 Р-карбоксилат, Чистота (HPLC) 97,8 /, и отношение эпимера А/В = 48/52.

Пример б. 1-Ацетоксиэтил б а, 9

I а-дифтор-11,8-окси-16 а, 17а-/(1-метилиден/бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-он-17 / карбоксилат.

6 а, 9 а-Дифтор-1 1р. окси-16 а, 17 а-/(1метилэтилиден)бис(окси)/андроста-1,4-диен-3-он-17/3-карбоновую кислоту (500 мг) и бикарбонат калия (575 мг) растворяют в 40 мл диметилформамида. Добавляют 1-хлорэтилацетат (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 ч.

Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и зкстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным бикарбонатом натрия и водой, высушивают и выпаривают, Остаток хроматографируют на колонке "Сефадекс

LH-20" (72 х 6,3 см), применяя хлороформ как подвижную фазу. Ф ра кции 1755 — 2025 и 2026 — 2325 мл собирают и выпаривают.

Твердый продукт после фракции 1755—

2025 мл дополнительно очищают хроматографией на колонке "Сефадекс Н-20" (76 х

6,3 см — внутренний диаметр). используя смесь гептан-хлороформ-этанол, 20: 20: 1 в качестве подвижной фазы, Фракцию 2505—

2880 мл собирают и выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром, причем остается 167 мг твердого продукта (А). Чистота, определенная HPLC = 99,1 /. Точка плавления 238 — 259 С. (а(о =+ 94 (С = 0,192; СНрС1 ).

Молекулярный вес = 254, Твердый продукт из указанной выше фракции 2026 — 2325 мл дополнительно очищают хроматографией так же, как указано

1779257

45

50 леродная связь, 55 выше. Фракцию 5100 — 5670 мл собирают и выпаривают, Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают посредством петролейного эфира, что дает 165 мг твердого продукта "В". Чистота, определенная путем

HPLC, составляет 99,4 . Точка плавления

261 — 265 С lrzlD =34 (С =0,262, СН2С!2).

Молекулярный вес = 524.

Н-ЯМР спектры А и В являются почти тождественными, за исключением того, что метиновый квартет от сложноэфирной группы, который сдвинут на 0,16 в нижнюю область соединения. В в сравнении с соединением А. Характеристики диспергирования А и B в масс-спектре соударения электронов являются идентичными, исключая интенсивности масспиков. Такие спектроскопические характеристики А и В показывают, что они являются эпимерами вследствие хирального центра в сложноэфирной группе.

Пример ы 7 — 8, Вещества, приведенные в табл.1 — 3, приготовлены, выделены и очищены по способу, аналогичному описанному в примерах 4 и 5.

Фармакология, Средство новых сложных эфиров андростан-17 Р-карбоновой кислоты по отношению к рецептору глюкокортикоида.

Все стероиды, приведенные в табл. 1—

3 являются физиологически-активными соединениями. Средство новых сложных эфиров андростан-17 Р-карбоновой кислоты к глюкокортикоидному рецептору использовано в качестве модели для определения способности к противовоспалительному действию. Их средства к рецептору сравнивают по отношению к буденоэид (/22R/$/16 Q, 17 й-бутилидендиокси-11 ф 21-диоксипрегна-1,4-диен-З;20-диану), глюкокортикоиду повышенной активности, с благоприятным соотношением между локальным действием, и действием, относящимся к организму в целом:

Во время всех исследований используют крыс-самцов "Sprague Dawley" . в возрасте 1 — 2 мес. Зобную железу удаляют и помещают в физиологический раствор поваренной соли, охлаждаемый льдом.

Ткань гомогенизируют в гомогенизаторе Potter Elvehjem" в 10 мл буферного рас- твора, содержащего 20 ммоль Трис, рН 7,4

10 (вес/объем) глицерина, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 20 ммоль NaMo04, 10 моль меркаптоэтанола. Гомогенат концентрируют 15 мин, при

20000х1 g. Доли слоя, всплывшего при 2000 х 1 g (230 мкл) инкубируют около 24 ч при

0 С с 100 мкл фенилметилсульфонилфторида (ингибитор эстеразы. конечная

35 концентрация 0,5 ммолф 20 мкл намеченного-соперника" и 50 мкл H-меченного дексаметазона (конечная концентрация 3 HMollb).

Связанный и свободный стероиды разделяют инкубированием смесь с бО мкл 2,5% (вес/объем) активированного угля и 0,25 (вес/объем) суспензии декстрана 170 в 20 ммоль Трис, рН 7,4,1 моль ЭДТА и 20 ммоль

NaMo04 10 мин при 0 С. После этого центрифугируют при 500 х 1 g 10 мин и 230 мкл всплывшего слоя сосчитывают в 10 мл InstaGeI в сцинтилляционном спектрофотометре

"Packard".

Всплывшие соли инкубиоуют с а) / Н/ с одним дексаметазоном, б) / Н/ дексаметаэоном вместе с 1000-кратным избытком намеченного дексаметаэона и в) / Н/ дексаметазона вместе с 0,03 — 300-кратным избытком соперника. Неспецифическую связь определяют, когда 1000-кратный избыток намеченного дексаметазона добавляют к / Н/-меченому деоксаметазону. з

Радиоактивность, связанная с рецептором в присутствии "соперника", разделенная на радиоактивность, связанную с рецептором

s отсутствии "соперника" и умноженная на

100 дает выраженную в % специфическую связь для меченого дексаметаэона, Для каждой концентрации "соперника", специфически связанная с радиоактивностью, выраженная в %, наносится на график по отношению к логарифму концентрации "соперника". Кривые сравнивают при 50%-ном уровне специфической связи; в сравнении с будеэонидом, который относят как единицу относительно средства связуемости (RBA) (см. табл.4 — 7), Формула изобретения

Способ получения стероидных полупродуктов общей формулы I

CH -OP

СН или их 22 R/S стереоизомеров, где одинарная или двойная углерод-угX> — водород или фтор;

Хг — водород или фтар;

R> — линейный или разветвленный C>—

С1а-ал кил;

Rz — этом водорода или линейный С1

С1о-ацил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1719257

О=С

К

Я1

ce;oR, 1 с=о

-О С.- 3

--- -O --CH

3 где R1 имеет указанные значения. в присутствии кислотного катализатора такого, как хлорная кислота с последующим выделением целевых продуктов или разделением на отдельные 22 R/S стереоизомеры.

Х2 где, X>, Xz u Rz имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы ill 10

Таблица1

R4O

3 //

СООСОСЯ

ГСНЭ

R5

-О СН

R4O

1 И

СООСО CR

- - О..с. СНэ

---О

Rg0

СООСОС)

R5

О..с..СН, --О сн

Э

Эпимер 0

Эпимер A

I 33 ач)D Нолекуллрный вес Обьем фракции, мл (C0,2

Вычислено Найдено сн,с3;

JC, Эпи-. t пл С мер из 1ь/МХВ

Прииер Х г Х г

Вч

Л 242 (разл)

В 221 (разл)

A сн, сн

СН3 снг сн сн с (сн3) с(сн„)3

Фенил

Фенил

Фенил

7 N

8 Н

Фенил сн(сн сн(сн

Фенил

)г

), н

Н

9 P

10 F

ll Р

12 Р

13 Р.

14 F

15 Р

16 Р

17 F

18 P

249

238

262-70

268-77

224-30

259-67

130-42

184-37

F сн3

19 P

20 Н

>300.

250-53

230-35

235-42

225-33

224-31

227-30

205-28

210-25

242-47

226-28

183-97

21/-21

207-10

170-78

177-79

190-92

208-36

248 56

226-28

Н о+В

+100

+27

+60 о

+98

+28

СН колонка (76x6,3 см) с использованием в качестве элюента смеси хлороформа /гептан/ этанол колонка (87,5х2,5 см) хлороформ/гептан/этамол (20:20-1) е качестве элюента колонка (85x2,5 см) хлороформ в качестве элюентв копенка (12х6,3 см) хлороформ в качестве элюента колонка,(71,5х6,3 см) хлороформ в качестве элюента

1) Sephedex ЬН-20, 2) Sephedex Ь1-20, 3) Sephedex Lll-20, 4) Sephedex LII-20, 5) Sephadex UI-20, 21 Н

22 Р

23 Р 24 Р

25 Р

26 Р

27 Р

28 Р

29 P

30 Р

31

32 P

33

34 Р

35 P

36 Р

37 Р

38 P

39 F, фвнил сн

СН

СН3 сн сн) СН3 сн, сн

3 сн, сн, СН3 сн, сн, сн сн, .Сн 3

СН3

СН3

СН3

СН3

СН3 сн, CH3 сн, 3

СН3 ас(сн ) ос(сн ) осн(сн,), ОСН(СН )

ОСН1

ОСН3 о(снг )3 СН3 о(сн,) сн3 осн(сн,}, осн(сн,), асн(сн,), асн(сн,сн„), осн(сн.сн ) осн,сн(сн,сн,), ОСН СН(СН Снг/а ос(сн ) ос(сн ) ос(сн„), осн,с(сн,)3 осн„с(сн„), ОСН,С(СН3), ОСН СН3

+79

+89

+102

+40

+73

+75

+87

+50

+96"

+48

+61

+98

30 О

+1а9

+58"

+102

+31

+106

+28

+59

+95

+31

+95

+30 о

+89 ь

+30о

+65"

550,7

550,7

53416

534 6

568,6

56816

566.6

566.6

586.6

58616

538,6

564;7

564,7

550,6

550,6

540,6

540 6

568,6

568,6

568,6

568,6

568,6

596,7

596,7

610,7

610,7

582,6

582,6

582,6

596,7

596,7

596,7

568.6

534

534

568

568

566

566

586

586

538

564

564

550 :-

568

568

568

568

568

596

596

582

582

582

596

596

596

568

1665-189 0

1891-2175

2325-2580

3 165-3555

2040-2355

2895-3285

2190-2505

3525-3990

2325-2625

4350-4815

1965-2220

235т280 3

525-630

1530-1770

2295-2850

590-690 i

395-430

410-495

690-900

Х

1365-1560

400-475

625-780

1185-2о85

3150-3600 т

1725-1980 .(3120-3480 i

1290-1920

255-3lo

650-800

1605-1995

1845-2130

3270-3750

405-460 д

t779257

16 Ъ Ъ а ь цъ т Ь «J! со м

1 I 1

Ъ)Ъ С! Ъ CD сО с) С»4 П Р4 ь ъо

«4

1 ь

lA ъО

"О ! ь

C7)

СЧ

Ъ)Ъ л»

« 4

I ь

« ъО

С> 0 \

Ь OO

- Ф СЧ ! 1

О ССЪ

СЧ СМ м N

П) 1 )S 1

1 П) 1

CO ъО

СГЪ

"О с со ъО

LA !

1 сс»

CD

ЪО

П »

CC

)X I Х 1

2i 1 .1 т t 1 а о! л С .

° Ю

Ь СО О м

Ъ)Ъ LR )4Ъ ъО л

«4

С)

ЪГ\

ЪО

Ф» ъО СМ м е а

ЪО СО

С, С)Ъ О ! I

«М --П I

С )СЪ С:)

° N

СО ССЪ

LA )

l l

С)Ъ М

ЪО!

I м .О

)- 1т z

8 Я

«)) Ct)

С 1 !

1 1 I

Э Ю

m П!

1- )o o

П) ttt

J З"

Y Y

СП П) ) т

С) t«) «» "Ъ,«С т о о о о о с

Е

a a а а о о

1 х х

Е Е о о

«Ъ х о

-4

X: о ь

«) х

z o о ч

Д о о о о

» х

1) хС

Ю хо р» х о

z:

С.)

«) х о м lA л л

cO N. х х

N t«t

Г со

«) х

«-) ч л« х

С.) «) т х х о о «) .4 к

nt М К х x x

o o o

«Ч \ т х

o o

4 ч

«4 «L

x: х о

" » 1

Х 1

О I

С«!

«,1 I

«1 I

tti ttt

М

Z X о о ч с о о

Y Y оо

С4 N ! I

Я 9« ьЛ «»

»4»4

»с» с»

«0 С!» .о .о аа

Ф ttt х

CL Z

lr о

О С»

41 !! с -u--M !» о

С«4 рс х

LF

С»

ЪО / Ъ дГ .С С»

О=О о

CC о

С» (Э

l I

1 l! !! X I t I! 1

l )у 1 т 1

1 1 -! М 1

I П) 1 а I

I 1

I Е . 1

В Э I

1 о т

O I В

Е1 Ч) 1. Пс т

I c s

1 0 t I о

П) «I I ! С J I о >

Е а 1

».

1: 1

С)) I 1 «! л!1 !

П ««! ! айса О

1«-) It Ч со

I Ъ) С„) I +

1 -1

I 1

С

1, . I 1

t 1

1 О) I

О 1«4

t ° I ОЪ о 1„1> a I 0 а ° со

« ! 1 1

a l J a

Я 1 1 03 1

С)» X 1 1

X I

1=

С)» 1 —

I I

1 1 ! 1

I 1

1 I

1 1

1 I ! )

L C I

1. O

1 «О «!

ПС 1 С.) ! — — 4

1 .!

1 I !

М х

I 1

Т

t I ! I

t I

1 I !

1 I

1 l

1 " »

С4 « l IY 1 о

1 1

I х 1 !

1 ° . 1

1 I

» 1 х 1

1 1

s a ае t «D

t: X -П

CD CO ЪО ЪО С«! м ф ) м Л ССЪ ИЪ ЪСЪ Ю

9 о о с) с -и. - ь t м .О ъО

+ + + + + +

СЧ М П. «4Ъ О

LCl

-П

Ц Ъ

«D !

CD

)4 Ъ

)4 ъО с) с)Ъ

LA

CD

О

CO м

37792 )7 (4,О

3 н (:OO(:OCR

О С..- R2

----О-" - R

Та бл н цап

R,î

l Н

СООЧОСВ6

СН RS

-«- -О-.С.--К?

---О

СООСОС 6

СР(ОС- R2

---О

О

)<Ä

Эпимер 0

Эпимер А

Оонмар Xг, О, +67

+87"

+69 "

+63

+101

+35

+104

+46

СН)

Н (сн„), сн, Н (сн ) сн

<сн ) сн

Н

392-97

196-200

261-67

255-59

226-31

232-38

376-88

214-19

133-35

210-12

235-40

157.82

140-42

160-65

173-73

161-64

CH

Н (сн, ),СНЭ

Н сн„ сн)

СНз сн, сн(сн сн(сн

Фенил

Н (сн,), сн (сн сн (сн ) сн (сн ) сн (сн, ), сн, (сн )

° Н (сн ) сн

K (сн,), сн, (сн ) сн (сн ) сн

Н (сн ), сн (CH ) (сн ) сн

Н

) н

) н

+110 ч

+114

+75 4

+75

+77

+69

+66

+72

+99

Ч

+70

+102

+33

+110

Н (сн„) сн

Н (сн ) н

Фенил н

Н

203-11

196-209

138-52

158-91

196-98

212-14

H . Н

Н (сн ),сн)

+36.

+92

+27 и

+107 4

Н (сн,),сн, (сн„), сн, Н

154-57

161-68

221-24

Н (сн ) сн

s (сн,1 сн)

<сн,), сн> (сн,), сн, Н

+39"

+1 03

+31

+95"

+18 ь

+315

+34 "

+95

+26 о

+68"

+305

+32 4

+67

6ч

+37"

212-15

168-71

174-79

220-22 н

Н с(сн ) с(сн„), Н

Н.

227-37

229-32

246-51

167-70

188-90

178-96.

237-21

211-15

198-210

232-37

225-32

Н с(сн ) с(сн ) н

Н (сн ) сн (Сн )

А

Н (сн g сн (Сн ) сн (cH ) сн (сн ) сн (сн ) сн (CH ) (сн, g сн, a+S

А+8 сн, 1) Sephedex L33-20 колонка (76x6,3 сн) гаптвн/хлороформ/зтонол (20:20:1) ° качестве злаеита

2) Sephadee LB-20 колонка (87,5х2,5 сн) гептан/хлорофпрн/зтамол (20з2011) в качестве злоента

3) Sephadea LH-20 колонка (72х6,3 см) хлорофорн ° качества э3тьонта

4) Sephedee LB-20 колонка (80,2,5 си) хлороформ в кячестае элюента

9) SephedeR LB-20 колонка (83,5s2,5 сн) хлороформ ° качестве эуванта таопица 4

Суимируюцая, относитепьиме срепства саявуемости (RRA) no отмомемию к гпокостеромдному рецептору дпя иекотормх исследованных соедииеииц

Соединение по принеру R8A

1

0i30

0.17

0,50

0,04

0,20

0,05

0,04

0,44

1,03

0,63

Будецомкд

5 эпииер 8

6 тпимер 8

28

39

56 65

68

49 Н

50 Н

51 F

52 P

53 Р

54 Р

55 P

56 P

57

58 Р

59 F;

60 P

61 Н

62 Н

63 Р

64 Р

65 Р

66 Р

67 Н

68 Н

69 Р

70 F

71 Р

72 F

73 Р

74. Р

75 F

76 F

77 Р

78 Р

79 Р

81 F

82 Р

83 P

84 Р

85 Р

86 Р

87 Р

88 Р

89 P

Сн) сн

СН

СН, сн, CHl сн сн> сн сн, Сн/ сн сн, . сн, сн, сн, сн, ь сн сн, сн, сн, СНЭ . с(сн )3

С(СНЭ)

С(снз)3 с(сн )

СН3

CHs снэ

Сн 3

СНЗ сн, сн, сн, ос(сн3)

nc(ñí )

ОС(СНp)

nc(cH,), 0СН СН3 осн(сн, )s

ОСН„СН3

ОСН СН3

ОСН,СН, 0CHACHd ос(сн )

nc(ñí ) ос(сн ) оси (сн3 ), ос(сн ), Ос(сн )

0СН СН>

0СН ÑH, осн,сн, 0СН,СН 3

0CH1CHs

ОСН СН3

ОСН 3СН) осн,сн, ОСньСн з осн(сн )

ОСН(СН )

ОСН(СН )

0Сн СН3

502 ° 6

502,6

S48,7

548,7

520,6

520,6

520,6

520 ° 6

548,7

548,7

582,7

582,7

546,7

546,7

564,7

564,7

554,6

568,6

532,6

532,6

550.7

550,7

578,7 . 578,7

564,7

564 ° 7

578,7

578,7

564,7

564,7

564,7

564 ° 7

568,6

568,6

568,6

568,6

568, 6

582 ° 6

582,6

582,6

582,6

502

502

548

548

548

548

582

582

546

546

564

564

554

568

532

532

578

578

564

564

578

578

564

564

564

564

568

568

568

568

568

582

582

282

582

1650-1995

1305-356î

1950-2100

2145-2370

1905-2175

3300-3720

430-490 *

630-715

2100-2400

2850-3225

2100-2400

2760-3075

1500-l66S

1620-1785

250-295

245-29О

325"370

2235-2550

300-370

400-460

405-475 2

S8S-670 2

345-400 2

485-565 с

355-425 2

535-635 д

485-570

255 310 С

380-430 Я

540-630 а

385-455 "

565-695

300-330

365-395

3720-4155

290-340 Р

343-395 ь

2190-3900

2190"2355

3630-3900

385-440 *

1779257

19

Таблица 5 с)-(г o)-( с=о

О (82

---о" "н

Хг

Т-ра пл. Нолекулярный аес

0с

Найдено Рассиит, Пример

Эпимер

134"135

70- 95

185-205

192-220

215-222

225-228

259".260

202-220

402

416

416

416

22R+S

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

СН3

СН,СН3

22я+8

220

22t!

22R+S (СН2), СН3

430

444

444

22S

228 сн(сн,) „

cH2cH(cH ), 22я+Б ггя+о

196-1ЭЭ

179-1Э4

178-201

225-245

1ЭО"194

198-201 167-171

75-90

169-173

143-146

65-80

157-!66

124-i27

207-222

217-219

224-228

Н Н

Н Н

22S

444

22пв

22!t+ 0 с(сн!)s (СНа)иСНg

Ц44

Н Н

Н Н

458

458

Н Н

22S

Н Н

458

22tt (сн,), сН

486

486

486

514

514

514

420

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Р Н

P Н

Р Н

Р Н

Р Н

Р Н

F Н

Р Н

F Н ггя+Я

220 и

22lt (сн,) сна

« I I ггяао

22S ..

22lt

22!t+S

22S .

22R сн!

420 сн а сн,сн„

22я+8

155-197

204"207

189-1Э2 ,130»145

150-155

147-!50

96-108

123-127

102-106

94-100

l72«l79

1ВО-!85

7О-Ва

161-164

147-152

232-235

224-227

155-165

196"200

169-172

22S и

22R 22R+0 (сн ) сн

«I I

22S

«и»

22!t (сн,) сн, \!

Р Н

F Н

Р И

P Н

Р . Н

22R+S

22S

22tt (сн,), сн„ (сн )„сн

22!t+S

229

F Н

F Н

P Н

Р Н

F F

F F

F F

P Р

F F

Р F

22it (сн,), сн„

228+$

22S и

532,7

22!t

438,5 сн„ сн (сн ) сн

22S

438,5

22R

466,5

466,5

466,5

22R+S

22S

22R (сн„)„ сн, ll

4Э4,6

150-157

143-147

163 170

117-130

166-169

124-127

2гя+О

494,6

494,6

522,6

F F ,Р: F

F F

22S и

2 2 it (сн!)а сн!

22я+о

522,6

522,6

22S

22tt

4

5 б

7 в

ll

12 !

14

16

17

i8

19

21

22

23

24

26 г7

28 29

3о

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

- --- — — — — — — — -,.1-73Г

Х, К,, я, 1)а (С 0,2, c!t с1 ) +100,7

+100,5

+89,0 "

+108,5

+96,9 "

+85,6

+105>3 ч

+95, 1 .

+89 40

+72,4"

+116,0"

+97,5

+87,3 .72,9

+104,5

+82 Оч

+67,6

+96,3 а

+79,1

+66>0 ч

+93,2"

+10712 4

+87,5

+120,8 ""

+97,5

+85,1

+112,7

+94, О

+77)5

+005,5

+86,4

+73.7

+93,6

+82,3"

+70,1"

+97,9

+76,4

63 бч

+91 3

+71,1

+110,8

+88,3о

+6Э,О

+94,5

+83,6

+65,9

+92,7"

+73,1 а61,0

+ВВ,2

434

434

434

448

448

448

462

462

462

476

476

476

532

532

532

438

438

466

466

466

494

494

494

522

522

522

402,5

416,5, 4!6,5

416,5

430 5

430,5

430,5

430,5

444,5

444,5

444,5

444,5

458,6

458,6

458,6

486,7

486,7

486,7

514, 7

914 7

514,7

420,5

420,5

420,5

434,5

434,5

434,5

448,5

448,5

448,5

462,6

462,6

462,6

476,6

476,6

476,6

532,7

532,7

1779257

21 сн,он с-о

---OCiR2

----0" -И i !

Табл и ца 6

162-177

166-174 ,20!-217

98- 164

80" 113

159-183

175-2О3

146-159

404,5

22P+S

D 5043

D 5044

D 5032

Ь 5067 D 5068

404

404,5

404.5

22S

22R

СНЭ

СнвСНЗ

41&,5

418

22R+S и

418

418

418,5

41&.5

22Б и

22R

D 5010

D 5011

D 5012

D 5055

D 5056 (СН,), СН, 22П+Б

432

432,6

432,6

432

22S и

194-210 ; 432

432,6 228

СН(СН„), 100-108

172-182

150-165

154-160

165-171

432

432,6