Способ получения 6-хлор-7-сульфамил-3,4-дигидро-2н-1,2,4- бензотиадиазин-1,1-диоксида

Способ получения 6-хлор-7-сульфамил-3,4-дигидро-2н-1,2,4- бензотиадиазин-1,1-диоксида

Реферат

 

Использование: в качестве препарата - диуретика. Сущность изобретения: раствор 3 - хлор - 4,6 - дихлорсульфониланилина в этиловом или изопропиловом спирте подвергают взаимодействию с концентрированным водным раствором аммиака при мольном соотношении 1 : 4,3 - 4,8 при температуре 30 - 50^oС, затем с формальдегидом при рН 4,0 - 7,5 и мольном соотношении 1 : 1,0 - 1,3 с нагревом реакционной массы до кипения. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения 6-хлор-7-сульфамил-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксида (I), который применяется в качестве лекарственного препарата диуретика (дихлортиазид, гипотиазид). Известен способ получения соединения I взаимодействием 5-хлор-2,4-дисульфамиланилина (II) с формалином в водной среде при нагревании. Выход соединения I составляет 96,0% от теории на исходное соединение II. Температура плавления I 258-259^оС. Следует отметить, что соединение II может быть получено на основе 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина (III) с выходами 88,9 и 68,0% В промышленно-освоенном способе синтеза препарата циклометиазид выход на стадии получения соединения II составляет 68,0. Следует отметить простоту описанного способа синтеза целевого продукта I на основе соединения II и формалина, а также высокий выход на стадии. Однако известные из патентной документации методы синтеза соединения I на основе 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина (III) являются наиболее прогрессивными, поскольку исключают технологическую стадию получения соединения II. Согласно описания изобретения проводят взаимодействие соединения III по меньшей мере с 1 моль формальдегида и с избытком в молярном соотношении к формальдегиду водного аммиака при температурах в диапазоне от 60 до 100^оС. Мольное соотношение III: аммиак:формалин колеблется от 1:(40-45):(1,4-2,0) (пример 3) до 1:126:(1,7-2,0) (пример 2) (стехиометрическое соотношение 1:4: 1 соответственно). Здесь аммиак используют как реагент и как растворитель. Получают целевой продукт I с выходом от 75 до 80% температура плавления I 267^оС. Соединение I перекристаллизовывают из горячей воды с добавлением активированного угля. Температура плавления перекристаллизованного продукта 270-272^оС. К недостаткам способа следует отнести большой расход аммиака, в 10-30 раз превышающий стехиометрическое соотношение, относительно невысокий выход целевого продукта. Описан способ получения соединения I, заключающийся в том, что целевой продукт I получают взаимодействием соединения III с уротропином или формальдегидом и аммиаком в соотношении формальдегид: аммиак 3:2 в воде или органическом растворителе. Процесс начинается при комнатной температуре и затем температура повышается до 50-100^оС. Перед повышением температуры до 50-100^оС необходимо добавление дополнительного количества аммиака. Процесс с уротропином может быть осуществлен в одну или две технологические стадии. При смешении раствора соединения III с раствором уротропина очень быстро выделяется продукт конденсации уротропина с соединением III, который может быть отфильтрован. Его выход 95-97% температура плавления 191^оС. Последующее расщепление продукта конденсации в воде при нагревании приводит к образованию целевого продукта I, который выделяют охлаждением реакционной массы с последующей фильтрацией. Выход целевого продукта I на стадии расщепления продукта конденсации составляет от 80 до 90% температура плавления 262^оС. Таким образом, выход целевого продукта I на исходное соединение III от 76,0 до 85,0% Согласно описания того же патента, продукт конденсации уротропина с соединением III может быть подвергнут расщеплению без предварительного отделения от маточного раствора, т.е. целевой продукт I может быть получен на основе соединения III в одну технологическую стадию. Недостатком способа является большой расход реагентов: количество формалина превышает стехиометрическое соотношение в 20 раз, а аммиака более чем в 2 раза. Наиболее близким по технической сущности заявляемому способу является патент, согласно которому соединение I получают путем амидирования III и последующей циклизации образующегося соединения II формалином, причем амидирование и циклизацию проводят в одну технологическую стадию путем ступенчатой подачи соединения III на смесь аммиака с формалином при температуре от 0 до 20^оС с завершением реакции при нагревании до температуры 100^оС. Мольное соотношение III аммиак:формалин равно 1:14,7:3,0. Выход целевого продукта 1 составляет 75% от теории на исходное соединение III. Температура плавления I 263-267^оС. Целевой продукт I очищают путем растворения его в холодной аммиачной воде, фильтрации и последующем подкислении до рН 6,5. Выход I и его качественные характеристики после очистки не указаны. Недостатком способа является относительно низкий выход целевого продукта, большой расход реагентов (аммиака, формалина), в 3 раза превышающий стехиометрическое соотношение. Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта, снижение расхода реагентов. Поставленная цель достигается заявленным усовершенствованным способом получения 6-хлор-7-сульфамил-3,4- -дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксида (I), заключающийся в том, что 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилин (III) смешивают со спиртом изопропиловым (или этиловым) и подвергают амидированию концентрированным водным раствором аммиака, взятым в количестве 4,3-4,8 моль на 1 моль соединения III при рН не ниже 8,2 и температуре 30-50^оС, полученный 3-хлор-4,6-дисульфамиланилин циклизуют кипячением реакционной массы с 1,0-1,3 моль формальдегида в расчете на исходное соединение III при рН от 4,0 до 7,5 с последующим выделением целевого продукта. Получают целевой продукт I в виде белого или белого с желтоватым оттенком кристаллического порошка с выходом до 85,0% считая на исходное соединение III, содержание основного вещества 98,0-99,0% Температура плавления 265,5-266,0^оС. Отличительными особенностями заявляемого способа от прототипа являются: смешение III со спиртом (в прототипе отсутствует), использование исходных реагентов III аммиак:формалин в мольном соотношении 1-4,3-4,8-1,0-1,3 (в прототипе 1:14,7:3,0), амидирование III при температуре 30-50^оС (в прототипе амидирование при температуре 0-20^оС) см.табл.2, рН реакционной массы при циклизации от 4,0 до 7,5 (в прототипе не контролируется). Как показал эксперимент, оптимальным мольным соотношением III:аммиак является 1: 4,3-4,8 (табл.1, примеры 2-5) (стехиометрическое соотношение 1: 4). Некоторый избыток аммиака связан, главным образом, с необходимостью нейтрализовать кислоты (серную, соляную, дисульфокислоту м-хлоранилина), содержащиеся в исходном соединении III. Увеличение количества аммиака приводит к некоторому снижению выхода целевого продукта I (табл.1, примеры 6 и 7) и, кроме того затрудняется последующая циклизация получаемого в результате реакции амидирования 5-хлор-2,4-дисульфамиланилина (II). Как показал эксперимент, в том случае, если на реакцию берут 5 моль аммиака, через 1 ч циклизации в реакционной массе присутствует исходное соединение II (точка 3). Увеличение количества аммиака приводит к увеличению содержания соединения II в реакционной массе в то время как при мольном соотношении III аммиак равном 1:4,5 через 1 ч циклизации в реакционной массе практически отсутствует исходное соединение II. Небольшой избыток аммиака при амидировании соединения III следует поддерживать (рН не менее 8,2) (табл. 1, примеры 1-5), в противном случае возможны значительные потери целевого продукта I (табл.1, пример 1). Порядок загрузки реагентов: добавление аммиака на спиртовой раствор соединения III с последующим амидированием при температуре 30-50^оС следует считать оптимальным: ступенчатая подача соединения III к раствору аммиака с формалином при температуре от 0 до 20^оС, согласно пат. ЧССР N 104339 приводит к образованию побочных продуктов синтеза. Температура амидирования в интервале 30-50^оС является оптимальной, при низких температурах процесс амидирования сопровождается образованием побочных продуктов. При температурах выше 50^оС нарушается стабильность процесса в результате увеличения летучести аммиака, возможны потери целевого продукта I. рН реакционной массы после добавления формалина к полученному в результате амидирования соединению II должен быть в пределах от 4,0 до 7,5, в противном случае теряется значительная часть целевого продукта I, особенно, при рН менее 4,0 (табл.2, примеры 1-2). Несоблюдение необходимого нижнего предела рН приводит к образованию сразу нескольких побочных продуктов реакции, рН регулируется добавлением небольших количеств аммиака или соляной кислоты. Поддержание определенного рН при циклизации является важным моментом не только для достижения оптимального выхода целевого продукта I, но и для получения качественного продукта. Многочисленные примеси, образующиеся в процессе циклизации при рН менее 4,0, загрязняют целевой продукт настолько, что последующая очистка не позволяет получить по внешнему виду удовлетворяющий требованиям временной фармакопейной статьи целевой продукт I. Оптимальное мольное соотношение соединения III:формалин 1:1,0-1,3 (табл. 3). Мольное соотношение III:формалин как 1:1,0-1,3 является оптимальным при мольной загрузке аммиака от 4,3 до 4,8. Отклонение от нормы (более 1,3 моль) приводит к получению некачественного по внешнему виду продукта реакции. Процесс циклизации II, как показывает хроматографический анализ, начинается при температуре 60^оС, однако, скорость циклизации увеличивается с повышением температуры. Использование заявляемого способа получения 6-хлор-7-сульфамил- -3,4-дигидро-2Н-1,2,4- -бензотиадиазин-1,1-диоксида позволит: увеличить выход целевого продукта I на 10,0% снизить расход реагентов (аммиак, формалин в 3 раза. Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ. П р и м е р 1 (мольное соотношение III аммиак формалин 1:4,7:1,1). 133,7 г (96,9 г, 100%) 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина смешивают с 580 мл спирта изопропилового, прибавляют 97,0 мл (23,8 г, 100%) конц. водного раствора аммиака, замеряют рН раствора, который должен быть не ниже 8,2. При добавлении аммиака происходит саморазогрев реакционной массы. Температуру амидирования следует поддерживать в интервале 30-50^оС в течение 1 ч. В результате реакции выпадает осадок 3-хлор-4,6-дисульфамиланилин (II) в смеси с аммонием хлористым (побочный продукт). К реакционной массе добавляют формалин в количестве 23,6 мл (9,7 г, 100% ), замеряют рН раствора, который должен быть от 4,0 до 7,5, реакционную массу нагревают до кипения (80-82^оС) и кипятят 1 ч. Соединение II циклизуется в целевой продукт III. По окончании реакции отгоняют спирт изопропиловый, для чего к реакционной массе добавляют 300 мл воды, продолжают отгонку до температуры в реакционной массе 80-85^оС. Водную суспензию целевого продукта III охлаждают до 20-30^оС, добавляют 84,5 мл (51,5 г, 100%) 42%-ного раствора едкого натра для растворения осадка, затем 3 г угля, перемешивают 10 мин, фильтруют. Целевой продукт I выделяют путем постепенного прибавления к реакционной массе 116,0 мл конц. соляной кислоты до рН 2-3, фильтруют, промывают водой. Получают 107,9 г влажного целевого продукта I (75,6 г, 100%), что составляет 85,0% от теории на исходное соединение III. Температура плавления 265,5-266^оС. П р и м е р 2. Соединение I получают по описанию примера 1, но вместо спирта изопропилового абс. используют спирт этиловый абс. Получают 107,1 г влажного целевого продукта I (75,2 г, 100%), что составляет 84,6% от теории на исходное соединение III. Температура плавления 265,5-266^оС.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ХЛОР-7-СУЛЬФАМИЛ-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,2,4-БЕНЗОТИАДИАЗИН-1,1-ДИОКСИДА последовательным взаимодействием 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина с аммиаком и формальдегидом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, раствор 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина в этиловом или изопропиловом спирте подвергают взаимодействию с концентрированным водным раствором аммиака при мольном соотношении 1 : 4,3 - 4,8 при температуре 30 - 50^oС, затем с формальдегидом при pH 4,0 - 7,5 и мольном соотношении 1 : 1,0 - 1,3 с нагревом реакционной массы до кипения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.07.2003

Номер и год публикации бюллетеня: 14-2004

Извещение опубликовано: 20.05.2004