Способ получения производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукты формулы CH CH-CH CH-CN C(NH)SH))n-CH2- CH C-C C-CHHSI(2-T 3-0)CH2)mZ,4-K). где RI -атом водорода, низшая алкоксигруппа, низший ал кил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа формулы -0(СН2)р-ОЯг где р - целое число от 1 до 2; RZ - атом Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы (1) N )„ Т 0-(СНг-)т-2 NS-CH (О н водорода, низший алкил или бензил, или группа формулы -0(CH2)-R3, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -0-CHa-0(CH2)2-0-R4. где RA - низший алкил, или группа формулы -М-С(0)- СЙ2 СЙ7С(0) или -N-C(0)CH2 СИ2 СН2, или группа формулы QRs , где RS - атом водорода , низший алкил, фенил; п - целое число от О до 1; m - целое число от 2 до 4; К - водород или низший алкил; Т - атом водорода или низший алкил; при условии, что если Z - группа ОРб. то Rg - низший алкил; m - целое число от 3 до 4, или при условии, что когда RI - трифторметил. п ° 0. Z не может быть группой -U-C(0)CH2 CH С Н2. или когда RI - метил, п 1, Z не может Выть группой НЭ- (CH2)oOR2. где р 2, R2 -бЙ2-С-СН-СН СН- , или их фармацевтически приемлемых сьлей. Реагент 1: соединение формулы C-CH CH-CH CH-C :N-C(NH)-SH. Реагент 2: соединение формулы 1-СЙ2-С- (-04CH2)mZ-C(K)-CH(vJ. где n.m.kjiz имеют указанные значения. Условия реакции: гидроксид натрия, 60°С, этанол, мхлорбензойная кислота, (-30)-(-40)°С, тр1.этиламин. 3 табл. 97 пр. где RI - атом водорода, низшая апкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном , низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа общей формулы -0-(СН2)р-0- R2, где р - целое число от 1 до 2; R2 - атом водорода, низший алкил или бензил; или Z - группа общей формулы -0-(, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, сл С -ч 00 о сл Сл) СЛ GJ

СОЮЗ .СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

2 е

1 (21) 4203806/04 (22) 12.11.87 (46) 07.12.92. Бюл. N 45 (31) 270536/86 (32) 13.11.86 (33) JР (71) Эйсай Ко., Лтд.(JP) (72) Сигеру Соуда, Норихиро Уеда, Сихеи

Миязава, Кацуя Тагами, Сеитир Номото, Макото Окита, Наоюки Симомура, Тосихико Канеко, Масатоси Фудзимото, Манабу

Мураками, Киеси Окетани, Хидеаки Фудзикава, Хисаси Сибата и Цунео Вакабаяси (JP) (56) Патент США N. 4337257, кл. С 07 0 401/06, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения: продукты форм лы C¹CH-CH=CH-СИ=С(МН)$("0)п-СН2Н=С-С=С-СН=И(2-Т 3-0)CH2) Z 4-К). где В1 — этом водорода, низовая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; 2 — группа формулы -0(СН2)р-ОВр, где p — целое число от 1 до 2; В2 — атом

Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы (1) 11 и О (СН -Z (о

Ц!

Ж, 1780535 АЗ

14Г)4 C 07 D 401г06 //(С 07 D 401/06.

213. 30. 236:12 ) водорода, низший алкил или бенэил, или группа формулы -0(СН2)-Вз, где Вз — атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -О-СН2-0(СН2) -О-R4, где  — низший алкил, или группа формулы -N-C(=0)CHg СЙ2С{=0) или -Й-С =О СН2 СН2 С z, или группа формулы ОВ5, где ВБ — атом водорода, низший алкил, фенил; и — целое число от

0 до 1; m — целое число от 2 до 4; К вЂ” водород . или низший алкил; Т вЂ” атом водорода или низший алкил; при условии, что если 2— группа ОВБ, то R5 —; m — целое число от 3 до 4, или при условии, что когда

R1 — трифторметил, n = О, Z не может быть группой -N-С(-0)СН2 CH СН2, или когда R1— метил, п = 1, 1 не может быть группой -0(C HpOR2, где р-2, В2--СЙ2-С=СН-СН=СНСН=СН, или их фармацевтически приемлемыхсолей. Реагент 1: соединение формулы С-СН=СН-СН=СН-С=N-C{NH)-SH.

Реагент 2: соединение формулы 1-СН2-СC(73=C(-0-(CHz)mZ-C(KCH=N, где п,m,k,Т,Z имеют указанные значения. Условия реакции: гидроксид натрия, 60 С, этанол, мхлорбензойная кислота, (-30)-(-40) С, тр1.этиламин, 3 табл. 97 пр, где R1 — атом водорода, низшая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа;

Z — группа общей формулы -О-(СН2)р-0Вг, где р.— целое число от 1 до 2;

Rz атом водорода, низший алкил или бензил; или Z — группа общей формулы -0-(СН )-Вз, где Вз — атом галогена, фенил или пиридил, 1780535

"С 0(СИ 2) — Я

Щ- g ц1

3 или Z. — группа общей формулы -О-СНг0(СНг)г-О-R, где R4 — низший алкил, или Z — группа формулы я О

Ng ng

О или группа формулы 0R5, где R5 — атом водорода, низший алкил или фенил;

n — целое число от 0 до 1; m — целое число от 2 до 4; К вЂ” атом водорода йли низший алк ил;

Т вЂ” атом водорода или низший алкил, при условии. что если Z группа ORB. то йэ — низший алкил, m — целое число от 3 до

4 йли при условии, что когда R< — трифторметил, и -О, Z не может быть группой,. или когда Я в й. о метил, n - 1, 2 не может быть группой

И%

-0-.((-Нг)рОЯг, где р - 2, Вг-СНг- -сК -©. фармацевтически приемлемых солей, обладающих противоязвенной активностью, Известен омепраэол (1) формулы б- н

Н

Однако его активность недостаточно высока (cM.таблицу).

Целью изобретения является разработка способа полученйя йовых соедийенйй, обладающих более высокой противоязвен; ной активностью.

Поставленная цель достигается предложеннйм способом получения производных пиридина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, отличйтельной особенностью которого является то, что соединение общей формулы (П) в мн

И

H где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы {1П) где Т,Z,k,m определены выше; I — атом галогена или сульфонилоксигруппа, с получением соединения общей формулы (I), где п-О, и если необходимо, его окисляют с получением соединения формулы (I), где и = 1.

Фармакологический эксперимент (.

Ингибирование активности Н -К -аде+ + нозинтрифосфатазы, 1.Получение Н -К -аденоэинтрифосфатазы. Готовят из желез дна желудка свежей слизистой оболочки желудка свиньи модифицированным методом Saccomanl и соавторов.

15 2.Измерение активности Н+-К адено-. эинтрифосфатазы .

Соединение согласно настоящему изобретению инкубировали при различных концентрациях в 40 миллимолях буферного

20 раствора трисоксиметиламимометана солянокислого, имеющего рН 7,40, вместе с H+К+-аденозинтрифосфатазой и 10 микрограмм/мл белка при 37 С в течение 30 мин с последующей добавкой 15 миллимо25 лей хлористого калия. Через 10 мин реакцию аденозинтрифосфатазы инициировали добавлением 3 миллимолей хлористого магния и аденозинтрифосфата. Через 10 мин определяли количество выделившейся не30 органической фосфорной кислоты по методу

Yoda and HokIn.

Испытываемое соединение использовали в виде раствора в метаноле.

Ингибирующее действие определяли35 вычитанием количества выделившейся неорганической кислоты, наблюдаемого в случае добавления раствора испытуемого соединения, из количества, выделяемого в контроле, в котором добавляли только рас40 творитель, для определения разницы и деления этой разницы на последнее количество, и выражали в процентах. Ингибирующее действие представлено в табл.1 в значениях ингибирующей концентрации

45 ИКщ.

Иэ результатов экспериментов видно, что соединение согласно настоящему изобретению оказывает высокое ингибирующее действие на активность

50 Н -К -аденозинтрифосфатаэы и высоко стабильно, оно может эффективно подавлять секрецию кислоты и поэтому является эффективным средством для терапии и профилактики пепсиновой язвы у человека и

55 животных.

Далее соединение формулы (1) проявляет отличное восстановление секреции кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой, Испытываемое соеди-.

1780535

15

55 нение вводили интрадуоденально такой собаке в количестве 4 мг/кг. Через 1,24,48 и

72 ч соответственно после введения собаке внутримышечно инъецировали пентагаСт рин (6 микрограмм на 1 кг). Определяли секрецию желудочной кислоты и ее восстановление в процентах от контроля.

Результаты этого теста представлены в табл.3.

По этим результатам можно определить, что в течение одного часа от интрэдуоденального введения стимулированная пентэгастрином секреция желудочной кислоты была полностью подавлена в обоих тестах как с соединением 19, так и омепрэ-золом. В этом тесте выделение кислоты с соедйнением 19 составляло 61,9 и 121,5% в сравнении с контрЬльяой группой через 24 и 48 ч соответственно. С другой сторонй"; в том же тесте с использованием омепразола секреция желудочной кислоты составляла

108,4% через 72 ч. В обоих случаях кэк с соединением 19,.так и с омепразолом, потребовалось 48 и 72 ч соответственно дйя восстановлений кислотной секреции, . Фармакологический эксперимент И.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты. . Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Секрецию желудочной кислоты каждой собаки стимулировали вливанием гистамина в дозе 100 микро-. грамм/кг в час. Через чэс после инфузии гистамина каждой собаке интрэдуоденально вводили каждое из испытуемых соединений и через час после введения определяли количество выделенной желудочной кислоты каждой подопытной собакой. Результаты сравнивали с контрольной группой, которой не вводили испытываемые соединения, и выражали в процентных значениях ингибирования..

Ингибирующее действие на стимулированную гистамином секрецию желудочной кислоты у собак с хронической желудочной фистулой представлено в табл.2. Значения ингибирующей дозы ИДю, рассчитанные по кривой доза-ингибирование испытуемыми соединениями, составляли 59,9 микрограмм/кг для соединения 19 и 112,2 микрогрэмм/кг для омепразола, что свидетельствовало о том, что соединение f 9 было в 2 раза более сильнодействующим, чем омепраэол. Соединение 19 показано в табл.1 эксперимента 1 и в рабочем примере

33, представленном ниже.

Результаты трех фармакологических экспериментов, описанных выше, показывают, что соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирую+ + щее действие на активность Н -К -аденозинтрифосфэтазы.

Среди этих соединений соединение 19 обладает неожиданно более сильновыражвнной ингибирующей активностью нэ секрецию желудочной кислоты в сравнении с омепразолом, который сам является высокоэффективным ингибитором секреции желудочной кислоты среди соединений, имеющих строение бензимидазольного типа.

Далее следует заметить, что соединение формулы (!) неожиданно проявляет более быстрое восстановление и возобновление желудочной секреции, чем омепразол

В настоящее время ингибтор Н К -аденозинтрифосфэтазы, по-видимому, имеет более сильнодействующую активность ингибировать секрецию желудочной кислоты, чем Нг-блокирующее соединение, поэтому в будущем может иметь возможность занять первое место при выборе в качестве противоязвенного средства, Но если более сильнодействующая ингибирующая активность против секреции жэлудочной кислоты является желательной, то слишком длительное ингибирование секреции желудочной кислоты не предпочтительно для противоязвенного средства. Например, это вызывает быстрое разрастание энетрохромаффиноподобных клеток и образование карциноида, происходящего от гипаргастринемии, увеличение бактериальной флоры желудка и эндогенного продуцирования N-нитросоединений и затруднения в определении соответствующего режима дозирования.

Таким образом, наиболее предпочти+ + тельным является ингибитор Н -К -аденозинтрифосфатазы, обладающий отличной способностью к восстайовлению секреции желудочной кислоты.

Никакого токсикологического воздействия не наблюдалось при использовании соединения 19 (пример 33), которое является характерным соедийением согласно изобретению, на гончих собаках, которым перорально вводили 10 мг/кг в день в течение недели, и на крысах, которым вводили перорально 50 мг/кг в день в течение одной недели. Итак, соединение 19, как представительное соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирующее действие на активность НК -аденозинтрифосфатазы е сочетании с желательной способностью быстрого. восстановления секреции желудочной кислоты, Соединение 19, кэк характерное соединение согласно изобретению, таким обра1780535 зом считается эффективным для лечения или профилактики пепсиновых язв (язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки) у животных, включая и человека.

Соединение формулы (I) вводят для лечения или профилактики пепсиновых язв либо перорально в виде порошка, гранул, капсул или сиропа, или парентерально в виде инъекции, или как внешний препарат или капли, или как суппозитории. Хотя доза эа- 10 метно варьирует в зависимостй от симптома, возраста и вида язвы (язв), она может составлять примерно от 0,01 до 200 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/кг и еще предпочтительнее от 0 1 до 10 мг/кг в день, и может быть введена как единйчная доза или как дробные дозы, например, от 2 до 4 раз в день.

Следующие ниже подготовительные примеры касаются полученйя сырьевых ма- 20 терииалов для использования при палучении целевых соединений формулы (I).

Пример 1(подготовительный). Синтез

N-оксида-4-(2-бензилоксиэтокси)-2,3-диметилпиридина, 1,82 r (79,13 ммоль) натрия добавляли к

50 мл бензилоксиэтанола для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. К полученной смеси при комнат- ной температуре добавляли 5 г(31,76 ммоль) 30

N-оксида-4-хлор-2,3-диметилп иридина;

Полученную смесь перемешивали при

Пример 2 (подготовительный). Синтез

4(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина.

Смесь, содержащую 6,5 г N-оксида 4-(250 бензилоксиэтокси)2,3-диметилпирйдина и

56 мл уксусного ангидрида перемешивали при 80-90 С 1 ч и дистиллировали для уда-, ления уксусного ангидрида, Полученный ос- 55 таток слабо подще лач и вали "водным раствором карбоната натрия и экстрагировали метилэтилкетоном. Зкстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления метилэтилкетона. Таким обра110 С 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нерастворимой фазы, Фильтрат абсорбировали на 35 силикагеле с дихлорметаном, Силикагель обрабатывали 5-307-ным этилацетатом в гексане для извлечения бензилоксиэтанола, Затем полученную силикагель обрабатывали 5-30 }ь-ным метанолом в этилацетате и 40 получали 7,15 г N-оксида 4-(2-бейзилоксиэтокси)-2,3-диметилпиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н(СООз)д: 2.20 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,8 4,0, (м, 2Н), 4,1 .

- 4,25 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,65 (д, Т - 7,03 Гц, 45

1H), 7,33(с, 5H); 8,12; Т-7,03 Гц, 1Н).. зом получали 7. г 2-ацетоксиметил 4-(2-бензилоксиэтокси)-3-метилпиридина. Зто промежуточное соединение растворяли в 90 мл этанола с йоследующим добавлением 1,43 г гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 40 С 1 ч, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали метилэтилкетоном; Полученный таким образом экстракт сушили над сульфатом магния и получали

5,4 г 4-(2-бензилоксизтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина;

Спектр ЯМР на ядрах Н{СООз) д: 2,06 (с, ЗН), 3,7 " 3,95 (м, 2Н), 4,0 4,3 (м, 2Н}, 4,6(с, 4Н), 6,70(д, Т = 6,7 Гц, 1Н), 7,33(с, 5H}, 8,27 (д, Т = 6,7 Гц, 1Н}.

П рим е р 3(подготовительный). Синтез

4-(2-бензилоксиэтокси)-2-хлорметил-3-мет.илпиридина.

5,3 г 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина растворяли в 60 мл хлороформа для получения раствора. К получеиному раствору по каплям при охлаждении льдом добавляли раствор 5,8 r хлористого тионила s 40 мл хлороформа.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 7 ч и дистиллировали при пониженном давлений для получения остатка. К остатку добавляли 200 мл 2 н; водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магния, дистиллировали для удаления„хлороформа, Получали 8.3 r целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЙМР на ядрах 1Н (COCA) д; 2,27 (с, ЗН), 3,5 4,25 {м, 4H), 4,56 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,7(д, Т 5,71 Гц, 1Н), 7,30(с, 5Н3,8,27 (д, Т 5,71 Гц, 1Н3.

П р vi м е р 1. 2Н4(2-бензилоксиэтокси}3-метилпиридин-2-ил)-метилтио)-бензимида зол.

Смесь, содержащую 1 f 2-меркаптобензимидазола, 2 г 4-(2-бенэилоксиэтокси}-2хлорметил-3-метилпиридина, 302 мг гидроокиси натрия и 40 мл этанола перемешивалй прй нагревании до 60ОС 1,5 ч и дистиллировали при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля. Колонку обрабатывали 30-60 ) -м этилацетатом в н-гексане и получали 2 г целевбго соединения в виде белых кристаллов.

Спектр ЙМР на ядрах Н(СООз) д;2,8 (с, ЗН), 3,8 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,25 (м, 2H), 4,37 (с, 2Н), 4.62 (с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н}, 7,11 1,65(м, 9H), 8,32 (д, Т 5,71 Гц.

1H).

1780535

Пример 2. 2-Н(4-(2-бензилоксиэтокси-3пиридин-2-ил)}-метилсульфинил)- бензими-. дазол.

0,98 r тиозфира, полученного выше, растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору по частям при температуре от (- 30) до (- 40) С добавляли

521 мг м-хлорнадбензойной кислоты с последующим добавлением 461 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до 0 С с последующим добавлением 20 мл 1 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметланом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удалений дихлорметана. Полученный остаток «ристаллизовали иэ смеси дихлорметанэфир и получали 0,78 г целевого соединения в виде кристаллов. M (определенный методом

ГАВ масс-спектрометрии: то же самое применяется дальше): 422. .Спектр ЯМР на ядрах "Н {СОС!з) д: 2,2 (с. ЗН), 3,65 3,98 (м, 2H), 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,98 (д. Т - 4,6

Гц, 1Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т 4,6 Гц, 1Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1Н), 13,6 (шир. С, 1Н), П р и ме р ы 3-5. Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 или 2.

Пример 3. 2-({4-(2-бензилоксиэтокси)3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил)- 5метокси-1Н-бензимидазол.

Спектр SIMP на ядрах Н (СОС!з) д: 2,13 (с, ЗН), 3,78 (с, 3H), 3,62 3,90 (м, 2Н), 4,1

4,3 (м, 2Н), 4,5(с, 2Н), 4,7(с, 2Н), 6,75 " 7,12 (м,ЗН),7,23(с,5Н), 7,48{ä, Т-9 Гц, 1Н), 8,14 (д, Т 7,9 Гц, 1H).

П ри и м е р 4, 2 ({4-(2-бензилоксиэтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил

)- 5-трифторметил-1Н-бензимидазол. .Спектр ЯМР на ядрах H {СОС!з) д: 2,18 (с, ЗН), 3,7 " 3,92 (м, 2H), 4,1 4,34 (м, 2Н), 4,58(с,2H); 4,73(с,2Н), 6,93(д, Т-5,71 Гц, 1Н), 7,32 {с, 5H), 7,59 (д, Т = 3,79 Гц, 1 Н), 7,83 (д, Т 8,79 Гц, 1H), 7,99 (с, 1Н), 8,17 (д, Т

5.71 Гц, 1Н).

Пример 5. 2-({4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфнил)-5-трифторметил-1Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СООз) д: 2,19 (c,3H),3,38(с,3Н),3,4 -4,3(м,8Н),4,78(АВ кв, Т= I3,6 Гц, hv -12,5 Гц,2H),6,72(д, I

5,62 Гц, 1Н), 7,49.(д,! = 9 Гц, 1H), 7,64(д,I

9 Гц, 1Н).

8,02(шир. с. 1Н),8,26(д, Т=5,62 Гц, 1Н).

Пример 6. Натриевая соль 2-Н4-{2-(2метоксиэтокси)-это кси-3-метил пиридин-2ил}- метилсульфинил)-1Н-бензимидазола.

0,45 r 2-({4(2-{2-метоксиэтокси))-этокси3-метилпиридин-ил}-метилтио)- бензимидазола растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по частям при - 40 С добавляли 0,22 г м-хлор10 надбензойной кислоты с последующим добавлением 0,16 г триэтиламина, Полученную смесь нагревали до J C и затем добавляли 20 мл 1 н. водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь

15 перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления дихлорметана. К полученному остатку добавляли 12 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь пе20 ремешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей добавкой абсолютного этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при йонйженном давлении.

Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,42 r (целевого соединения в форме натриевой соли).

Спектр SIMP на ядрах Н {ОМСΠ— dg) д:

2 16 (с, 3H), 3,25 (с, ЗН), 3,3 3.9 (м, 6Н), 4,0

30 4,14(м, 2Н), 4,55(AB кв, Т = 13,18 Гц, hv

13,55 Гц, 2Н), 6,8 6,9 (м, 3H), 7,4 7,5 {дд, Т-6,15 Гц, 3,08 Гц, 2Н), 8,28 {д, Т = 5,27 Гц, 1Н).

Примеры 7-10. Следующие соедине35 ния были получены способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 7. Натриевая соль 5-метокси-2-Н4-(2-(2-метоксиэтокси))-зтакси-3-мет— илпиридин-2- ил}-метилсульфинил)-1Н-бен40 зимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОз00) д;

2,14 (с, 3Н). 3,34 (с, 3Н), 3,6 (м, 4Н), 3,84 (с, 5Н),4,18(м,2Н),6,76(дд, T=9;36 Гц, 2,52 Гц, 1HJ, 6,9 (д, Т = 5,76 Гц, 1Н), 7,14 (д, Т = 2,52

45 Гц,1Н),7,5(д,1=9.36Гц. 1Н),8,26(д, T=5,76

Гц, 1Н), Пример 8. Натриевая соль 2 ({4(2 (2бензилоксиэтокси))-этокси-3-метил пиридин-2-ил}- метилсул ьфи нил)-1 Н-бензимидазо50 ла.

ЯМР-спектр на ядрах Н (ÎMCO — dg) д:

2,16 (с. ЗН), 3,4 3,9 (м, 6Н)„3,96 - 4,28 (м.

2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,6 (АВ кв, Т = 12,16 Гц, hv = 12,85 Гц, 2Н), 6,8 7,2 (м, 3H), 7,29 (с, 55 5H), 7,5 (дд, Т - 5,16 Гц, 3,08 Гц, 2 H), 8,25 (д, Т 5,71 Гц, 1Н).

Пример 9. Натриевая соль 2-({4(2-(2бензилоксиэтокси))-этокси-3-метил пириди1780535

12 н-2-ил)- метилсульфинил)-5-метоксибензи- Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,24

1 мидазола, . (с, ЗН), 2,54 (с, ÇH), 3,86 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), Спектр ЯМР на ядрах "Н (ОМСΠ— do) д: 6,62 (д, Н), 8,17 {д, Н), 2,16(с, ЗН), 3,63(м,4Н), 3,74(с,ÇH), 3.85(м, Пример 6(подготовительный).2,3-ди2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 5 метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридина

13,18 Гц, hv = 13,55 Гц, 2H), 6,6 (дд, Т - 9,35 N-оксид.

Гц), 3,20 Гц, 1Н), 7,03 (дд, Т - 2,63 Гц, 1Н), Смесь, содержащую 0,40 r (2 ммоль) й6;89 (д, Т - 5,72 Гц, 1Н), 8,26 (д, Т = 5,?2 Гц, оксида 4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпири1Н). :: .: дина, 0,30 r {3 ммоль) сукцинимида, 0,48 r

Пример 10. Натриевая соль 2-Ц4{2- 10 (3,5 ммоль) карбоната калия и 30 мл метилэ(2-бензилоксизтокси))-этокси-3-метилпири- тилкетона нагревали с обратным холодильдин-2-ил)- метилсульфинил)-5-трифторме- ником 2 ч, оставляли для охлаждения и тилбензимидазол; . . фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMC0 — de) д для удаления метилэтилкетона. Полученный:: 2,16(с,ÇH),3,62(м,4Н), 3,79(м,2Н),4,48(с, 15 остаток очищали хроматографией на колон2Н), 4,57 (AB кв, Т- 13,18 Гц, hv = 12,29 Гц, ке {растворитель: смесь хлороформа и мета2Н),6,93(д,Т-5,71 Гц, 1H),7.16(дд, Т-8,35 нала в отношении 19:1) и получали 0,12 г

Гц, 1Н), 7,29 (с, 5Н), 7,62 (д, Т - 8,35 Гц, 1Н), Й-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукцинимидоэ8,28 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н)..: . токси)-пиридина в аиде белых кристаллов.

Пример 4 (подготовительный). N-o - 20 Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,12 сид 4-(2-оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина.. (с, ЗН), 2,49 {с, ÇH), 2,73 (с, 4Н), 3,80 4,25

4,6 г (0,2 моль) металлического натрия (м, 4Н), 6;51 (д, Н), 8,03 (д, Н), растворяли в 80 мл этиленгликоля при ох- .. П ример 7(подготовительный).2-хлор- лаждении льдом до получения раствора, метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиЭтот раствор перемешивали в атмосфере 25 рйдин. азота при 100 С в течение 1 ч с последую- 0,12 r й-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукци щим добавлением 15,76 r (0,1 моль) N-окси- нимидоэтокси)-пиридина растворяли в 5 мл да 4-хлор-2,3-дйметилпиридина при уксусного ангидрида для получения раствокомнатной температуре, Полученную смесь ра. Этот раствор перемешивали при 100 С . перемешивали при 120 С 2 ч. По окончании 30 0,5 ч и охлаждали с последующим добавлереакции реакционную смесь перегоняли до нием 30 мл этанола, Полученную смесь песухогоостаткадляудаленияэтиленгликоля. ремешивали при комнатной температуре

Полученный остаток очищали хроматогра- 0,5чи дистиллировалидляудаленияраствофией на колонке силикагеля(растворителем рителя. Таким образом получали 0,14 r нео-служила смесь хлороформ-метанол в отно- 35 чищенного 2-ацетоксиметил-З-метил-4-. шении 19 .1) и получали 13,28 г 4-(2-оксиэток- (2-сукцинидомидоэтокси)-пиридина в виде си)-.2,3-диметилпиридина в виде N-оксида, масла. представляющего собой белые кристаллы, Спектр RMP на ядрах Н (СОС1з) д: 2,10

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОзОО}д: 2,29 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,72 (с, 4Н), 3,72 4,24 (с, ÇH), 2,55 (с, ÇH), 3,93 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 40 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 6,61 (д, Н), 8,24 (д, Н).

7,04(д, Н), 8,18(д, Н). - . Это ацетоксиметильное производное

Пример 5 (подготовительный). М-ок- как таковое растворяли в 5 мл 1 н. соляной сид 4{2-хлорэокси)-2,3-диметилпиридина. кислоты для получения раствора, Этот рас1 мл хлористого тионила постепенно до- твор перемешивали при 100ОС в течение 0,5 бавляли к раствору 0.92 r (5 ммоль) 4-{2-ок-. 45 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным сизтокси)-2,3-диметилпиридина N-оксида в водным раствором кислого карбоната на10 мл хлороформа при охлаждении -льдом, трия и дважды экстрагировали 100 мл хлоПолученную смесь нагревали 2 ч с обратным роформа. Полученный экстракт сушили над холодильником, оставляли для охлаждения, сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали насыщенным водным рас- 50 концентрировали и получали 0,12 r неочитвором.кислого карбоната натрия и дважды щенного 2-оксиметил-3-метил-4 2-сукциниэкстрагировали 100 мл метилэтилкетона. мидоэтокси)-пиридина в виде бесцветных

Экстракт сушили над сульфатом магния и кристаллов. фильтровали. Фильтрат концентрировали и Спектр ЯМР на ядрах Н (СООз) д; 1,93 очищали хроматографией на колонке силн- 55 (с,ÇH). 2,68 (с, 4Н), 3,80-4,22 (м, 4Н), 4,56(с, кагеля (растворитель-смесь хлороформа и 2Й),6,59(д, 1H),8,21(д, Н). метанола в отношении 19:1) и получали 0,56 Это неочищенное оксиметильное проr М-оксида 4-(2-хлорэтокси)2,3-диметилпи- изводное как таковое растворяли в 5 мл хлоридина s виде бесцветных кристаллов, роформа для получения раствора. К этому

1780535

14 раствору по каплям добавляли при охлаждении льдом 0,11 г хлористого тионила. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором 5 кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа, Полученнйй экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Получали 0,07 г 2-хлор- 10 метил-3-метил-4-(2-сукци нимидоэтокси)-пиридина в виде белых полукристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з1 д; 2,15 (с, ÇH), 2,68 (с, 4Н), 3,80 4,20 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,61 (д, Н); 8,22 (д, Н). 15

Пример 11. 2-НЗ-метил-4-(2-сукциним идоэтокси)-и иридин-2-ил)-метилтио)- 1 Нбензимидазол, Смесь, содержащую 0,03 г (0,18 ммолб)

2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,06 г (0,21 20 ммоль) 2-хлорметил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридина, 0,03 r (0,21 ммоль) карбоната калия и 10 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 3 ч, охлаждали и фильтрова- 25 ли. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с последующим добавлением воды.

Полученную смесь 3 раза экстрагировалй50 мл хлорофлома. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат кон- 30 центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля. Получали 0,08 г 2{{3-. метил-4(2-сукцинимидоэтокси)пириди н-2

-ил)-метилтио)-1Н- бензимидазола в виде белых кристаллов. : 35

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,09 (с, ÇH), 2,63 (с, 4Н), 3,72 4,16 (м, 4Н), 4,27 (с, 2H), 6,53 (д, Н), 6,90 7,50 (м,4Н), 8,18(д, H). 40

Пример 12. 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-и иридин-2-ил)-метилсульфинил)- 1Н-бензимидазол.

0,18 r 95 -й м-хлорнадбензойной кислоты постепенно добавляли к раствору 0,40 45 г (1 ммоль) 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси).-пиридин-2-ил)метилтио)-1Н- бензимидазола в 20 мл дихлорметана при -60 С для получения смеси. Смесь перемешивали

0,5 ч с последующим добавлением 0,15 r 50 триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10 С, затем добавляли 30 мл насы-. щенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь пере; мешивали 0,5 ч и экстрагировали дважды 50 55 мл дихлометана. Экстракт сушили над сульфатом магний и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлометандиэтиловый эфир и получали

0,36 г 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)пиридин-2-ил)-метилсульфинил j-1H-бензимидазола в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,12 (с, ÇH), 2,73 (с, 4Н), 3,83 4,29 (м, 4Н), 4,56

4,92 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 7,17 7,72 (м, 4Н), 8,25 (д, Н).

Пример 13. 5-метокси-2({3-метил-4(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- метилтио)-1Н-бензимйдвзол.

Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере11.

Спектр SIMP на ядрах Н (СОС!з) д: 2,20 (с, ÇH), 2,74 (с, 4Н), 3,84 (с, ЗН), З,ВВ 4,38 (м, 4Н), 4,35 (с, 2 H), 6,71 (д, Н), 6,80 7,48 (м, ЗН), 8,35 (д, Н).

Пример 14. 2-НЗ-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси) -пиридин-2- n)-метилтио)- 5.трифтор метил-1Н-бенэимида зол.

Указанное в названии примера соединение получали сйоСобом, аналогичным описанному в примере 11.:

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д: 2,22 (с, ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,88 4,08 (м, 2Н), 4,08

4,28 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,73 (д, Н), 7,32

7,86 (м, ЗН), 8,32 (д, Н).

Пример 15. 5 -метокси-2({3-метил-4(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил)- метилсул ьфи нил)-1 Н-бе нзимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 12.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,13 (с, ЗН), 2,74 (с, 4Н), 3 86 (с, ÇH), 3,60 4,30 (м, 4Н), 4,50 4,90 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 6,80

7,68 (м, ЗН), 8,25 (д, Н).

Пример 16. 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил)-метилсул ьфи нил )-1Н-5-трифторметилбензимидазол.

Указанное соединейие получали способом, аналогичным описанному в примере

12.

Спектр SIMP на ядрах (СОС!з) д: 2,23 (с, ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,80 4,45 (м, 4Н), 4,67 (м, 2Н), 6,74 (д, 6),7,30 8„00(м,ÇH), 8,37(д, Н).

Пример 8 (подготовительный). N-оксид 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина.

0,39 r 60 -ro гидрида натрия добавляли х суспензии 1,2 r (6,5 ммоль) N-оксида 4-(2оксиэтокси)-2.3-диметилпиридина в 40 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом в атмосфере азота для получения смеси. Эту смесь перемешивали 0,5 ч с последующим добавлением 0,83 г (6,5 ммоль) 2-хлорметилпиридина. Полученную смесь нагревали с

1780535 обратным холодильником 8 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служила (смесь этилацетат-н-гексан в отношении 4;1 и 5 хлороформ-метанол в отношении 19:1). Получали 0;61 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,20 (с, 3H). 2,50 (с, 3H), 3,80 4,04 (м, 2Н), 4,04 10

4,28 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,60 (д, Н), 7,00

7,74 (м; ЗН), 8,04 (д, Н), 8,45 (д, Н).

Пример 9 (подготовительный). 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин, 15

Смесь, содержащую 0,60 r N-оксида 2,3диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пири- . дина и уксусный ангидрид, перемешивали при 100 С 0,5 ч и охлаждали, затем добавляли 40 мл этанола. Полученную смесь пере- 20 мешивали 0,5 ч при комнатной температуре. и дистилляцией удаляли растворитель, Остаток сушили в вакууме и получали 0,47 r неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде 25 масла.

Этот неочищенный промежуточный . продукт К3К таковой растворяли в 1 н. хлористоводородной кислоте для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 30

100 С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат кон35 центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служил зтилацетат) и получали 0,40 г 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтоксй)-пи- ридина в виде бесцветных полукристаллбв. 40

Пример 17. 2 ((3-метил-4(2-пиридилметоксизтокси)-пи ридин-2-ил)-метилтио)1Н-бензимидазол.

0,71 r (6 ммоль) хлористого тионила до- 45 бавляли к раствору 0,40 г (1,5 ммоль) 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)

-пиридина и 10 мл хлороформа при охлаж- дении льдом для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 0 С 2 ч. По окон- 50 чании реакции смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагвфовали 4 раза

50 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Получен- 55 ный фильтрат концентрировали и сушили в вакууме и получали 0,42 г неочищенного 2хлорметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде полукристаллов, Смесь, содержащую 0,40 г этого неочищенного промежуточного соединения, 0,18 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,19 r карбоната калия и 30 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 2 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворитель ; смесь этилацетат-н-гексан).

Получали 0,38 r 2-((3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил)-метилтио)- 1Нбензимидазола в виде бесцветного масла, Спектр ЯМР на ядрах Н(СООз)д: 2,26 (с, 3H), 3,80 4,04 (м, 2Н), 4,10 4,28 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,70 (с, 2H), 6,70 (д, Н), 6,94

7,20(м, 7Н), 8,25(д, 6), 8,45(д, Н).

Пример 18. 2 ЦЗ-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил}- метилсульфинил)-1Н-бензимидаэол.

0,16 г м-хлорнадбензойной кислоты.добавляли к раствору 0,38 r 2-НЗ-метил-4-(2пиридилметоксиэтокси)-пи ридин-2-ил)-ме-. тилтио)- 1Н-бензимидазола в 20 мл дихлорметана при - 60 С в атмосфере азота для получения смеси. Эту смесь перемешивали

0,5 ч, По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,16 r триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 10 С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Это неочищенное соединение кристаллизовали из смеси дихлорметандиэтиловый эфир и получали 0,31 r 2-ЦЗ-метил-4 (2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил)-метилсульфинил )-1Н-бензимидазола в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах "Н (СООз) д: 2,17 (с, ЗН), 3,83 4,06 (м. 2Н), 4,06 4,34 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,64 4,84 (м, 2Н), 6,70 (д, H), 7,04 7,80 (м, 7Н), 8,27 (д, Н), 8,55 (д, Н). . Пример 10 (подготовительный). N-оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон-этокси)-пиридина.

0,42 г гидрида натрия добавляли к 30 мл

N N-диметилформамида при комнатной температуре для получения смеси. Эту смесь охлаждали до 0 С с последующей добавкой 0,74 r 2-пирролидона, Полученную смесь перемешивали при 80 С 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 1,17 г N-оксида

4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпиридина. П о лученную смесь перемешивали при 60-80 С

1780535

5 ч и охлаждали с последующим добавлением 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 430 мг N-оксида 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д; 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т;

Т - 7 Гц, 2Н), 3,73 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,16 (д, Т

6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т - 7 Гц, 1Н). 8,15 (д, Т7 Гц, 1Н), Пример 11 (подготовительный). 2хлорметил-3-метил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридин.

10 мл уксусного ангидрида добавляли к

0,65 г й-оксида 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина при комнатной температуре для получения смеси, Эту смесь перемешивали при 90 С 2 ч с последующей добавкой этанола, Полученную смесь отгоняли при пониженном давлении и получали

0,79 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4-(2-(2-и ирролидон)-этокси)-пиридина.

20 мл 1 н. хлористоводородной кислоты добавляли к этому неочищенному промежуточному соединению для получения смеси.

Эту смесь перемешивали при 100ОС 2 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 510 мг неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4-(2(2-пирролидон)-этокси)-пиридинв в виде бледных коричневато-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,04 (с, ЗН), 1,9 2,6(м,4Н),3,58(т, Т 7 Гц,2H), 3,73(т, Т 6 Гц,2Н),4,65(с,2Н),6,7(д, Т 7

Гц, 1H), 8,3 (д, Т = 7 Гц, 1Н).

500 r этого неочищенного промежуточного соединения растворяли в 10 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 20 С добавляли по каплям

1,19 r хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 0,57 мг неочищенного 2-хлорметил-3-метил-4(2(2-пирролидон)-этокси)-пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (CDCIç) д: 2,25

5 (с, ЗН). 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,54 (т, Т = 7 Гц, 2Н), 3,68 (т, Т - 6 Гц, 2 Н). 4,1 (т, Т = 6 Гц, 2 H), 6,62 (д, Т = 6 Гц, 1H). 8,22 (д, Т = 6 Гц, 1H).

l1 р и м е р 18. 2-(3-метил-4-{Z-(2-пирролидон-этокси}-пиридин-2-ил)-метилтио- 1Н10 бензимидазол.

20мл метилэтилкетонадобавляли ксмеси, содержащей 0,55 г 2-хлорметил-3-метил4(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина, 0,3 г

2-меркапто-1Н-бензимидазола и 0,33 г кар-15 боната калия для получения смеси. Эту смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч и фильтровали, Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта, Этот сырой продукт очищали хро20 матографией на колонке силикагеля и получали 0,27 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д; 2,26 (с, ЗН), 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т, Т = 7 Гц, 2Н), 25 3,7 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,34 (с,2Н), 6,66(д, Т =-6 Гц, 1Н), 7,0 7,55(м, 4Н), 8.25 (д, Т = 6 Гц, 1 Н).

Пример 20. 5-Метокси-2-(3-метил-4(2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил)30 метилтио-1Н-бензимидазол.

Указанное соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2.24

35 (с, ЗН), 1,9 - 2,5 (м, 4Н), 3,56 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3;72 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,17 (т, Т

6 Гц, 2Н), 4,4 (с,2Н), 6,6 7,5(м, 4Н), 8,35 (д, Т= 6 Гц, 1Н).

Пример 21. 2-(3-метил-4-{2-(2-пирро40. лидо н)-это кси)-пиридин-2-ил)-метилтио-5трифторметил-1 Н-бензимидазол. "

Указанное целевое соединение получа- . ли способом, аналогичным описанному в примере 19.

45 Спектр ЯМР на