1780536 - Способ получения производных (1н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм

Способ получения производных (1н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается производных

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 (21) 4742543/04 (22) 28,11,89 (31) 8827821.3; 8872820.5; 8827822.1 (32) 29.11.88; 29.11.88; 29.11.88 (33) GB (46) 07.12,92, Бюл. N. 45 (71) Жансен Фармасетика Н.В, (BE) (72) Эдди Жан Эдгард Фрейн (BE), Марк Гастон Бенет (FB), Альфонс Херман Маргарета

Реймейкерс (BE) и Герард Шарль Санз (FR) (56) Европейский патент N 260744, кл. С 07 D 235/06, 1988, Бюмр К, и Пирсон Д, Органические синтезы. Ч.1, M.: Мир, 1973, с,504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (1Н-АЗОЛ-1- IflMElVIJl)-ЗАМЕЩЕННЫХХИНОЛИНА, ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ХИНОКСАЛИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ НЕТОКСИЧНЫХ КИСЛОТНОАДДИТИ В Н Ы Х СОЛЕЙ ИЛ И. СТЕ Р Е ОХ И М ИЧЕСКИХ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (57) Изобретение касается производных (1Н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина и хиноксалина, в частности получения соединений общей ф-лы

N =CH

R---). CHXY г 1

Х1 Х2 где -Х1=Х2- вЂ” -СН=СН-, -СН=N-, -N--CH-„R-H, С1-6-алкил; Y-Н, С1-1о-алкил, Сз-7-циклоалкил, Аг1, Аг2-С1-6-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-6алкинил; Z-группа а1-4, b1-6, с1-4:

CH вЂ” СН =c

Я--- I 1 а. или b, или с;

СН вЂ” CH =С а) 1) -NR1-C(O)CR2=CRa- 2) -NR4-С(0)СНЯ5-CHR6-; 3) -N=-CR7-СЯ6=СЯв-: 4) -NR1oC Я11=СЯ12-С(О)-; b) 1) -N=CR13-NR14-CH2-;

2) -ИЯ15-С(ХЗ) МЯ16-СН2-; 3) - U=CR17-N=CH-;

4) -ЙЯ16-С(Хз -N=CRg-; 5) -NR2o-С(Хз} NR21 C(0)

6) -М=СЯ22-ЙЯ23-C(0)-; с) 1) К CR24-CR25-N-;

„, ЫХ„„1780536 АЗ (s»s С 07 Р 401/06//А 61 К 31/47, 31/455, (С 07 0 401/06, 233/54, 215/22) 2) -ИЯ26-С(О) СЯ27=И(-; О)п-; 3) -NH-С(0)-С(0)И Н-;

4) -NH-СН2-СН2-NH-; Хз- >S, >О; R1=R4=R1o=H; независимые Друг от Друга Я2,Я5,Я8,Я12"

Н,С1-6-алкил, Arz; Яз,Я6, R11=H, С1.6-алкил;

Я7,Rg-Н, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, галоид;

Я1з,Я17,R22-Н, галоид, С1-6-алкил, СГз, С1-6алкилокси, АГ2, Аг2-С1-6-алкил; Я14,Я16,Я21-Н, С1-6-алкил, Az, Аг2-С1-6-алкил; Я15,Я16,Я2о-Н, С1-6-алкил, Аг2-алкил; Я19=Н, С1-6-алкил; Я2з-Н, С1-6-алкил, Ar2-Ñ1<-алкил, амина- или моно-С1-6алкиламиногруппа; Я24-Н, галоид, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, ИН2, моно-или ди-С1-6-алкиламиногруппа, АГ2, имидазолил; Я25-Н, С1е-алкил, А12; Я26-Н,С1-6-алкил, Ar2-С1-6 -алкил,МН2,моноС1-6-алкиламиногруппа; Я27-Н,С1-6-алкил, А 2, Аг2-С=О;С1-6-алкилоксикарбонил, карбоксил, С1-6-алкилоксикарбонил-С1-4-алкил; п=0 или 1; о

Ar1-нафталинил, пиридинил, имидаэолил, тиенил, фуранил, тиаэолил; или Аг1=Аг2= не- или замещенный моно-, ди- или три-(независимыми)галоидом, ОН, СРз, С1-6-алкилом, С1-6-алкилокси, формилом или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или их стериохимических изомерных форм, обладающих активносгью, например, в части ингибирования образования андрогенов из прогестина и/или ингибирования действия G0 ферментного комплекса ароматазы, катализи- С) рующей образование зстрогенов иэ андрено-. (Я генных стероидов у млекопитающих. Цель вЂ” () создание новых более активных веществ О указанного класса. Сингез ведут алкилированием соответствующего аэола или его щелочной соли с помощью соответствующего хиназолина или хиноксалина с реакционно- Ю способной удаляемой группой при температуре от 20 С до кипения с последующим превращением при необходимости в нужную нетоксичную соль. Новые вещества оказыва-. ют тормозящее действие на метаболизм ретиновой кислоты в лучшей степени, чем известные аналоги.

1780536

Изобретение относится к способу получения новых производных (1H-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, в частности эти соединения ингибируют образование андрогенов из прогестина и/или ингибируют действие ферментного комплекса ароматазы, которая катализирует образование эстрогенов из андрогенных стероидов у млекопитающих.

Известны аналогичные по структуре соединения, обладающие тем же видом активности.

Известен способ получения аминов иэ аминов- и галогенпроизводных, Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений по своей активности превосходящих структурный аналог с помощью известного способа образования аминов.

Экспериментальная часть.

Получение промежуточных соединений при синтезе производных хинолина формулы.

Пример 1. Смесь 8,6 ч, 7-хинолинметанола, 20 ч. окиси марганца (IV} и 130 ч. дихлорметана перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоноч ной хроматографией (сил и ка гель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2).

Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 8 ч. (94,2 ) 7-хинолинкарбоксальдегида; т, пл. 56 С (промежут, соединение 1).

К перемешиваемой смеси 1,25 ч. магния, 14 ч. 1,1 -оксибиоэтана и 8 ч. бромбензола добавляли раствор 8 ч. промежуточного соединения 1-а, а именно 7-хинолинкарбоксальдегида в 72 ч. тетрагидрофурана, поддерживая температуру между 0 и 5 С. После перемешивания втечение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в

300 ч. воды со льдом, Продукт экстрагировали 1,1 -оксибисэтаном (3 раза по 70 ч.). Обь( единенные экстракты сушили, фильтровали

- и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2). Элюент желаемой фракции выпаривали и получали

3,2 ч. (26,6 ) а -фенил-7-хинолинметанола; т. пл. 118 С (промежут. соед, 2), Аналогичным образом были получены промежуточные соединения перечисленные в табл. t,а вЂ” 6,а.

П риме р2. а) Смесь34 ч. 6-хинолинметанола, 70 ч. окиси марганца (1Ч) и 300 ч, трихлорметана перемешивали 34 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, фильтрат выпаривали и получали 27,7 ч, (82,7 ) 6-хинолинкарбоксальдегида, т. пл. 72 С (промежуточное сое5 динение 16,а).

j3) К перемешиваемому и охлажденному (-5 С) раствору 5,4 ч. тиофена в 21,3 ч.

1 1 -оксибисэтана по частям добавляли 43,5

/ ч. раствора и бутиллития в гексане (1,6

10 моль), После перемешивания в течение 20 мин при 0 С добавляли 5 ч промежуточного соединения 16,а, а именно 6-хинолинкарбоксальдегида в 71,2 ч. тетрагидрофурана. Перемешивание при 0 С продолжали 1 ч и затем

15 реакционную смесь выливали в 200 ч. воды со льдом. Продукт экстрагировали 1,1 -оксибисэтаном, экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлорме20 тан-метанол в отношении 95:5), Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 2,4 ч, (31,1 ) а -(2-тиенил)-6-хинолинметанола (промежуточное соединение 17,а).

25 ПримерЗ. а) К перемешиваемому количеству 45,3 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 6,9 ч. N,N-диметилформамида. После перемешивания 5 мин при 70 С по

30 частям добавляли 5 ч. 3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-она и еще через 5 мин добавляли 4,7 ч. хлористого бензоила. Перемешивание- при

70 С продолжали 2 ч и затем реакционную смесь осторожно выливали в воду со льдом.

35 Добавляли 50 мл 12 н, хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь перемешивали

15 мин, Осадок отфильтровывали и кипятили в 2-пропаноле, Продукт отфильтровывали. промывали 2-пропанолом и 2,2 -оксибиспро40 паном, сушили в вакууме при 60 С и получали

6,3 ч. (73,8 ) 6-бензоил-3.4-дигидро-2(1 H)-хинолинона, т. пл. 211 С (промежуточное соединение 18,а).

Д К суспензии 27.3 ч, промежуточного

45 соединения 18,а, а именно б-бензоил-3,4дигидро-2(1H)-хинолинона в 790 ч. метанола, добавляли 115 ч. 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляли сразу 4,54 ч. тет50 рагидробората натрия. Перемешивание продолжали, оставляли реакционную смесь при комнатной температуре на выходные дни. Добавляли 100 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и 100 ч, воды. Осадок отфильтровывали, перемешивали в воде 15 мин и затем растворяли в смеси метано-метилбензол. Продукт отфильтровывали, сушили при 70 С и получали 21,9 ч. (78,6 )

3,4-ди гидро-6-(о кс ифе нил м етил)-2(1 H)-хин1780536

10 смесь выпаривали и остаток выливали в воду. Продукт экстрагировэли дихлорметаном 20

40 температуре, Реакционную смесь выпари- 45 вали и остаток перемешивали с этилацетатом. Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2 -оксибиспропаном, сушили при 35 С и получали 23 ч. (67,2%) 650 олинона, т. пл. 175ОС (промежуточное соединение 19,а).

Аналогичным образом были также получены:

6-((3-хлорфенил)-оксиметил-3,4-дигидpoj-2(1Н)-хинолинон, т. пл. 181,1ОC (промежуточное соединение 20,а), 3,4-дигидро-6(1-оксизтил)-2 (1Н)-хинолинон, т.пл. 147,5ОС (промежуточное соединение 21,а), 3,4-дигидро-6-(о кси-(из о ирои ил)-метил-)-2(1H)хинолинон, т. пл. 194,4ОC (промежуточное соединение 22,а), Пример 4. Смесь 3,2 ч. промежуточ- ного соединения 2,а, а именно а-фенил-7хинолинметанола, 8 ч. хлористого тионилэ и

65 ч. дихлорметана перемешивали 4 ч, при комнатной температуре. Реакционную (3 раза по 39 ч.), объединенные экстракты сушили, фильтровали, выпаривали и получали 3,4 ч, (98,5%) 7-(хлорфенилметил)-хинолина (промежуточное соединение 23,а).

Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.2,а, Пример 5, К перемешиваемой смеси

2 ч. промежуточного соединения 21,а, а именно 3,4-дигидро-6-(1-оксиэтил)-2 (1Н)хинолинона в 8,9 ч. тетрагидрофурана, добавляли 1,62 ч. хлористого тионила. . Перемешивание при комнатной температуре продолжалось в течение ночи. Реакционную смесь выпаривалй и остаток выпаривали совместно с метилбензолом. Получали 2,3 ч, (93,4%) 6-(1-хлорэтил)-3,4-дигидро-2(1 Н)-хинолинона солянокислого (пром.саед.26,а), Пример 6; Смесь 20 ч, промежуточного соединения 19,э, а именно 3,4-дигидро-6(оксифенилметил)-2(1Н)-хинолинона, и 355 ч. раствора хлористо-водородной кислоты в

30 -ной уксусной кислоте оставляли на ночь при перемешивании при комнатной (б ромфенил метил)-3,4-ди гидро-2(1 Н)-хи н олинона, бромгидрэт, дигидрат, т. пл.

119,5 С.(промежуточное соединение 37,а).

Аналогичным образом были получены также

6-(бром-(3-хлорфенил)-метил)-3,4-дйгидро-2(1Н)-хинолинон, гидробромид (промежуточное соединение 38,а), 6-(бром-(3-хлорфенил)-метил)-хинолин, (промежут. соед. 39,а), Получение конечных соединений хинолина и хинолинона формулы 1,а.

Пример 7. Смесь 3,4 части 7-(хлорфенилметил)-хинолина, 4,5 ч. 1Н-имидазола и

72 частей й;И-диметилформамидэ перемешивали 6 ч при 80 С. Реакционную смесь выпаривалй досуха и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали 3 раза 65 ч. дихлорметана, Объединенные экстракты сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении

95;5 по объему. Чистые фракции собирали и

5 элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2 -оксибиспропан-2-пропа нол. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,27 ч. (33,2%) 7-((1H-имидазол-1ил)-фенилметил)-хинолина, т, пл. 110,7 С (соединение 26,а). .;.-, -. Пример 8. Смесь 12,3 ч. 6-хлорметилхинолина, 9,5 ч, 1Н-имидазола, 19,2 ч. карбоната калия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивали 3 ч при 80ОС. После выпаривания досуха остаток растворяли в воде и очищали методом, аналогичным описанному в примере 7. Получали 10 ч, (48%) 6-(1Н-имидазол-1-ил метил)-хинолина, дигидрохлоридэ, т. пл. 254,6 С (соединение 19,а).

Пример 9, Смесь 5,34 ч. 6-(хлор-(4хлорфенил)-метил)-хинолина, 6,4 ч 1Н-1,2,4триазола, 1,26 ч. карбоната калия и 79 ч. ацетонитрила перемешивали 8 ч при температуре обратного холодильника. После выпаривания досуха остаток растворяли в воде и далее очищали методом, аналогичнйм описанному в примере 7. Получали 3 ч. (49,2 ) 6-((4-хлорфенил) (4Н-1,2,4-триазол4-ил)-метил)-хинолина полугидрата, т, пл.

87,8 С (соединение 35,а).

Пример 10, Смесь 2,3 ч,6-(1-хлорэтил)3,4-ди гидро-2(1 Н)-хин оли но на гидрохлорида, 24 ч. ацетонитрила„7,7 ч. диметилсульфоксида и 3,8 ч. 1Н-имидазола оставляли на ночь при перемешивании при

60 вЂ” 70ОС, Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали и далее очищали методом, аналогичным описанному в примере 7, получали 1,2 ч. (53,5%) 3,4-дигидро-6-(1-(1 Нимидазол-1-ил)-этил) 2(1Н) хинолинона, т. пл, 184,8 С (соединение 12,а).

Пример 11. К перемешивэемому раствору 2 ч. натрия в 24 ч. 1-пропанола добавляли раствор 5,3 ч. 2-хлор-6-(1Н-имидазол-1-илметил)-4-метилхинолина в 16 ч. 1пропанола при комнатной температуре в атмосфере азота, После перемешивания 2 ч при нагревании с обратным холодильником смесь выпаривали. Остаток растворяли в растворе карбоната калия и продукт экстра1780536 гировали этилацетатом, Экстрат сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,8 ч. (31,9 ) 6-(1 Н-и м идазол-1-ил метил)-4-метил2-2-пропоксихинолина, т. пл, 137.9 С (соединение 25,а).

Пример 12. Раствор 13 ч, 6-(1Н-имидазол-1-ил метил)-4-метил-2-(1Н)-хин олина в

55 ч. хлористого фосфорила перемешивали

1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь трихлорметан-метанол в отношении 95:5. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали, Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрил2,2 -оксибиспропан, Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,75 ч. (12,5 )

2-хлор-6-(1 Н-имидазол-1-илметил)4-метилхинолина, т. пл. 120,6 С (соединение 24,а).

Все другие соединения, перечисленные в табл.3,а, 6,а, были получены методами, аналогичными описанным в примерах 7 и 12, Фармакологические примеры,"

Использование фармакологических свойств соединений согласно изобретению может быть продемонстрировано, например, в следующем эксперименте.

Пример 13. Метаболизм экэогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200вЂ”

210 г вводили перорально носитель (РЕ6

200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,а), Через час животных усыпляли эфиром и инъецировали в яремную вену 0,5 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограммов полностью трансретиновой кислоты, Через 2 ч после инъенкции крыс умерщвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (при 1000g, 15 мин), плазму выделяли для определения количества полностью трансретиновой кислоты в плазме.

Пробы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты в плазме обработанных носителем животных не определялись (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения

2,а,3,а,4,а,5,а,б,а,7,а,8,а,9,а,10,а.11,а, 12,а 15,а, 16,а, 21,а, 24.а, 33,а, 41,а, 42,а, 55,а и 67,а увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы до по меньшей мере 10 нанограммlмл после введенной дозы 40 м /кг.

5 Пример 14. Метаболизм эндогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200210 г вводили перорально носитель (PEG

200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,а).

10 Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (1000g, 15 мин) и плазму выделяли для определения плазматической полностью транс-

15 ретиновой кислоты. Пробы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового спектра при 350 нм. Количественную оценку получали интегриро20. ванием пиковой области и использованием внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты плазмы мышей, получавших носитель, не определялись(не регистрировались, менее

25 0,5 нанограммlмл), тогда как в соединения

2,а,3,а,4,а, 7,а,8,а, 11,а, 12,а, 16,а, 19,а,20,а, 24.а, 33,а, 41,а, 42,а, 46,а, 48,а. 49.а, 51.а, 55 а, 56а, 59 а, 60 а, 66 а, 67 а, 68 а, 69 а и

70,а повышали выведение полностью транс30 ретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 1 нанограмма/мл, Получение промежуточных соединений в синтезе производных хиназолина формулы (1,в).

35 Пример 15. К энергично перемешиваемым 45 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 7,05 ч, N,N-диметилформамида. После перемешивания 5 мин при

70 С добавляли 5 ч. хлористого бензоила и

40 по каплям 4,7 ч. 3,4-дигидро-2-(1Н)-хиназолинона. Перемешивание продолжали 3 ч при 70 С, Реакционную смесь выливали в воду со льдом и в нее добавляли 63,5 ч. хлористо-водородной кислоты. Осадок отфил ьтро45 вывали и перекристаллизовывали из

2-метоксиэтанола и получали 6,5 ч. P6,4 ) 6бензоил-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинона, т. пл, 264,8 С (промежуточное соединение 1.в).

Аналогичным образом были также пол50 учены промежуточные соединения, перечисленные в табл.1,в-11.в, П ри ме р16. а) Смесь 14,7 ч, 5-хлор-2-нитробензальдегида, 13,3 ч, триметоксиметана, 0,15 ч.

55 4-метиленбензосульфокислоты и 64 ч. 2пропанола перемешивали при нагревании с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения добавляли карбонат натрия и перемешивание продолжали

5 мин. Реакционную смесь фильтровали, 1780536

10 фильтрат выпаривали и получали 18,3 ч. бикарбоната натрия нагревали с обратным (99,7%) 4-хлор-2-(диметоксиметил)-1-нитро- холодильником 14 ч. Реакционную смесь бензола (промежуточное соединение 8,в). фильтровали и фильтрат выпаривали, ОстаР) К раствору 9,55 ч. бензолацетонитри- точное масло перемешивали в воде, Твердую ла в 90 ч. N,N-диметилформамида добавляли 5 фазу отфильтровывали и перекристаллизовы7,6 ч. дисперсии гидрида натрия в минераль- вали из смеси этилацетат-гексан. Продукт отном масле (50%). Смесь перемешивали до фильтровывали, промывали избытком смеси прекращения. выделения водорода, Затем до- этилацетат-гексан и 2,2 -оксибиспропаном, бавляли 1,28 ч, 2-(2-метоксиэтокси)-N,N-бис- сушили в вакууме при 60 С и получали 16;5 ч. (2-(2-метоксиэтокси)-атил) этиламина и 10 (82,4%) (E+2)-5-бензоил-2-нитробензальдегипо каплям раствор 18,3 ч, промежуточ- . да, оксима, т,пл. 135 С (промежуточное соеного соединения 8,в, а именно 4-хлор- динение 12,в).

2-(диметоксиметил)-1-нитробензола в 27 ч. я) Смесь 17,5 ч. промежуточного соедиN,N-диметилацетэмида. Смесь перемешивали нения 12,в, а именно (E+Z)-5-бензоил-2-нитпри комнатной температуре время от времени 15 робензальдегида, оксима и 162 ч. уксусного и затем выливали в воду со льдом. После ней- ангидрида нагревали с обратным холодильтрализации продукт экстрагировали дихлор- ником 45 ч, Реакционную смесь выпаривали метаном. Экстракт сушили, фильтровали, и остаток растворяли в воде, После подщела-. выпаривали и получали 28,1 ч, (100%) 3-(ди- чивания кислым углекислым натрием продукт метоксиметил)-4-нитро- а-фенилбензол аце- 20 экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сутонитрила (промежуточное соединение 9,e). шили, фильтровали и выпаривали, а остаток у) Смесь 26,7 ч. промежуточного соеди- очищали колоночной хроматографией (силинения 9,в, а именно 3-(диметоксиметил)-4- кагель:смесьхлороформ-гексанвотношении нитро- а-фенилбензолацетонитрила, 12,3 ч. 80:20). Элюент желаемой фракции выпарива-карбоната калия и 360 ч, N,N-диметилацета- 25 ли и остаток выпаривали совместно с этиламида перемешивали при комнатной темпе- цетатом. Продукт: последовательно ратуре, барботируя через нее воздух. кристаллизовали из смеси этилацетат-2,2 вЂ”

Реакционную смесь переливали в воду и оксибиспропан и из этилацетата. Продуктотсодержимое экстрагировали дихлормета- фйльтровывали, промывали смесью ном. Экстракт сушили, фильтровали, выпа- 30 этилацетат-2,2 -оксибиспропан, сушили в ривали и остаток очищали колоночной вакууме при 50 С и получали 5,3 ч.(32,4%) хроматографией (силикагель, смесь хлора- 5-бензоил-2-нитробензонитрила, т, .пл, форм-гексан в отношении 80:20), Элюент 121,8 С (пром.соед.13,в). желаемой фракции выпаривали и получали ri) Раствор 8,9 ч. промежуточного соеди18,1 ч. (67,3%) (3-(диметоксиметил)-4-нитро- 35 нения 13,в, а именно 5-бензоил-2-нитробенфенил)-фенилметанола (пррмежуточное со- . зонитрила, 166 ч. серной кислоты и 10 ч, единение 10,в). .. воды нагревали при 90 С 1 ч 45 мин, Ðåд) Смесь 19ч. промежуточного соедине-, акционную смесь выливали в воду со ния 10,в,. а именно (3-(диметоксиметил)-4- льдом. Осадок отфильтровывали и перенитрофенил)-фенилметанона, 40 ч. и 5 н. 40 кристаллизовывали из метанола, Проводного раствора хлористо-водородной дукт отфильтровывали, промывали кислоты и 120 ч, трихлорметана оставляли метанолом и 2,2 -оксибиспропаном, сушина ночь при перемешивании при комнатной ли в вакууме при 60-70 C и получали 5,23 ч. температуре и 4 ч нагревали с обратным (54,8%) 5-бензоил-2-нитробензамида, т, пл. холодильником. После охлаждения органи- 45 244,3 С (промежуточное соединение 14.в), ческий слой отделяли, подкисляли водным 0J Смесь 7,76 ч, промежуточного соедигидратом окиси аммония, промывали водой, нения 14,в, а именно 5-бензоил-2-нитробенсушили, фильтровали и выпаривали. Оста- .замида, 2 ч. раствора тиофена в метаноле ток кристаллизовали иэ смеси 2,2 -оксибиспро- (4%-й) и 198 ч. метанола оставляли на ночь пана и этилацетата. Продукт отфильтровывали, 50 для гидрогенизации при нормальном давлепромывали избытком смеси 2,2 -оксибиспро- нии и 50 С с двумя частями катализаторавЂ” пана и этилацетата и 2,2 -оксибиспропаном 10% палладия на угле, Катализатор отфильи сушили в вакууме при 50 С, Получали 7,61 тровывали и промывали тетрегидрофурач. (49%) 5-бензоил-2-нитробензальдегида, ном. Объединенные фильтраты выпаривали т.пл. 96,7 С (промеж. соед, 11,5в). 55 и остаток выпаривали совместно с метиле) Смесь 19 ч. промежуточного соедине- . бензолом. Остаток очищали колоночной ния 11,в, а именно 5-бензоил-.2-нитробен- хроматографией (силикагель; смесь хлорозальдегида, 6,18 ч. моногидрохлорида форм-метанол-СНзОН (ИНз) в отношении гидроксиламина, 474 ч. этанола и 7,76 ч. 90:5:5). Элюент желаемой фракции выпари1780536

12 вали и остаток поглощали метанолом, Раствор концентрировали и продукт отфильтровывали, промывали метанолом и

2,2 -оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60 С и получали 2,84 ч, (41 %) 2-амино5-бензоилбензамида, т. пл, 225,2 С (промежуточное соединение 15,в).

r) Смесь 5 ч. промежуточного соединения 15,в, а именно 2-амино-5-бензоилбензамида, 5,53 ч. триметоксиметана и 61 ч, муравьиной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 вЂ” 5 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде.

После подщелачивания водной гидроокисью аммония- продукт экстрагировали смесью xr,îðîôîðì-метанол и СНзОН (МНз) в отношении 90:5:5. Экстракт сушили, фильтровали, выпаривали и остаток крйсталлизовали из ацетонитрила. Твердую реакцию отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, "смесь хлоро- форм-метанол в отношении 95:5), Элюент желаемой фракции выпаривалИ и остаток перемешивали в этилацетате, Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и

2,2-оксибиспропаном. сушили в вакууме при 70 С и получали 0,53 ч. (10,1 %) продукта; т. пл, 215,5 С. Маточный раствор выпаривали и остаток обрабатывали аналогично описанному и получали дополнительно 0,69 ч, (13,2%) продукта; т. пл. 214,3 С. Общий выход 1,22 ч. (23,3%) 6-бензоил-4-(ЗН)-хиназолина (промеж, соединение 16,в), П ример17. а) К раствору 22,8 ч. гидроокиси калия, 39,2 ч, пиридина и 89 ч, тетрагидрофурана добавляли 11,7 ч. бензолацетонитрила и

16,7 ч, 2-нитробензой ной кислоты, После перемешивания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 200 ч.. воды при охлаждении льдом, Смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой и затем слой тетрагидрофурана отделяли, В него добавляли 183 ч, 2,2 -оксибиспропана и смесь оставляли на ночь при перемешивании. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 12,7 ч. (47,7%) продукта. Выпариванием фильтрата получали дополнительйо

17. ч. (63,8%) продукта. Общий выход; 29,7 ч, (100%) 3-(цианофенилметилен)-6-(оксиимино)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты, т. пл.230,7 С(промежуточное соединение

17,в), вЂ” Ф

p) К раствору 16,2 ч. гидроокиси калия, 150 ч. воды и 5,72 ч. промежуточного соединения 17,в, а именно 3-(цианофенилметилен)-6-(оксиимино)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты добавляли раствор 16.25 ч. перекиси водорода в 16 ч. воды. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре реакци10 онную смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой, охлаждая льдом. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток перекристаллизовывали иэ метилбензола и получали 3 7 ч. (63 5%)

5-бензоил-2-нитробензойной кислоты, т.. пл, 168,5 С (промеж. соединение 18;в). у) К раствору 8,5 ч. промежуточного соединения 18,в. а именно 5-бензоил-2-ните) Смесь 6,5 ч. промежуточного соединения 21,в, а именно 5-бензоил-N-метил-2нитробензамида, 2 ч. раствора тиофена в

4%-ом метаноле и 97 ч. 2-метоксиэтанола гидрогенизировали при нормальном давле55 робензойной кислоты в 66,5 ч, дихлорметана добавляли 5,3 ч. 1,1 -карбонилбис-(1Н-имидазола). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 9.8 ч.

15 бензолметанамина. Перемешивание при комнатной температуре продолжали 8 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 ч. воды и . подкисляли хлористо-водородной кислотой.

Органический слой отделяли, сушили, филь20 тровали и выпаривали. Остаток 2 раза очищали кало ночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 98:2; СНзСООСгН5 и СБН5СНз в отношении 10:90). Элюент желаемых фрак25 ций выпаривали и остаток кристаллизовали из метилбензола и получали 8,1 ч, (72,5%)

5-бензоил-2-нитро N-(фенилметил)-бензамида.

Т. пл. 167,4 С (промежуточное соединение 19,в). д) Смесь 6 ч. промежуточного.соедине30 ния 18,в, а именно 5-бензоил-2-нитробензойной киСлоты, 5,24 ч. хлористого тионила и 89,4 ч. трихлорметана перемешивали 1 ч, при нагревании с обратным холодильником..

Реакционную смесь использовали как тако35 вую для дальнейшего синтеза. Выход 6,37 ч. (100%) 5-бензоил-2-нитробензоилхлорида (промежуточное соединение 20,в), я) Метанамин пропускали через раствор

23,17 ч. промежуточного соединения 20,в, а

40 именно 5-бензоил-2-нитробензоила хлористого в 178 ч. тетрагидрофурана при 0ОС в течение 15 мин и при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривали и остаток перемешивали с 1 н. хлористо-во45 дородной кислотой час. Продукт экстрагировали дихлорметаном, а экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 98;2), 50 Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали с метилбензолом и получали 7 ч. (30,8%) 5-бензоил-N-метил-2нитробензамида, т. пл. 137,6ОС (промежуточное соединение 21,в).

1780536

14 нии и 50 С с 2.ч. катализатора вЂ” 10% палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и 5 получали 4,64 ч. (79,3%) 2-амино-5-бензоилN-метилбенэамида, т. пл. 140,5 С (промежуточное соединение 22,в), д) Раствор 5,3 ч. промежуточного .соединения 22,в, а именно 2-ами- 10 но-5-бензоил-N-метилбензамида, 4 ч. 1,1-карбойилбис(1Н-имидазола), 107 ч. тетрагидрофурана и каталитическое количест: во гидрида натрия перемешивали 17 ч при нагревании с обратным холодильником. Осадок 15 отфильтровывали, сушили в вакууме и получали 3,5 ч. (59,5 ) продукта. Фильтрат выпаривали, а .остаток промывали водой и этилацетатом, сушили и дополнительно получали 1,5 ч. (25,5%) продукта. Общий выход 20 составил 5 ч, (85 ) бензоил-З-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндиона, т. пл. 250,6 С (промежуточное соединение 23,в).

Аналогичным образом были также получены 25

6-бензоил-2,4-(1 Н,ЗН)-хиназолиндион, т. пл. 300 С(24,в);

6-бензоил-3-(фенил метил)-2,4-(1 Н,ЗН)хиназолиндион, т,пл. 237,9 С (промежуточное соединение 25,в); 30

6-бензоил-2,3-ди гидро-3-(фен ил метил)

-2-тиоксо-4(1Н)-хиназолин, т.пл, 255,1 С (промежуточное соединение 26,в), Пример18. К смеси 4;35ч, промежу- 35 точного соединения 2,в, а именно 3,4-дигид- ро-6-(3-и иридил карбон ил)-2(1 Н)-хи назолинона моногидрохлорида, 63,2 ч. метанола, 1,2 ч. гидроокиси натрия и 15 ч, воды по частям добавляли 0,6 ч, тетрагидробората 40 натрия. После перемешивания 2 ч при комнатной температуре добавляли смесь 2,1 ч уксусной кислоты в 25 ч, воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, 2-пропанолом и 1,1 -оксибисэтаном, сушили, и 45 получали 3,7ч. (96,6%) 3,4-дигидро-6- гидрокси(3-пиридинил)-метил)-2 (1Н)-хиназолинона, т.пл. 272 С (промежуточное соединение 27,в), Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, пере- 50 численные в табл.2,в и З,в.

Аналогичным образом было также получено

6-(оксифенилметил)-4 (3H)-хиназолин, т.пл. 204,8 С (промежуточное соеди- 55 нение 38,в).

Пример 19. Смесь 3 ч. промежуточного соединения 27,в, а именно 3,4-дигидро-6(окси-(3- пи р иди н ил)-м етил)-2 (1 Н)-хиназолинона и 40,5 ч, хлористого тионила перемешивали 10 мин при комнатной температуре и 15 мин нагревали с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с метилбензолом, Остаток сушили в вакууме при 60 С в течение 24 ч и получали 3,1 ч (99,9%) 6-(хлор-(3-пириди н ил)-метил)-3,4дигидро-2(1 Н)-хи назолинона моногидрохлорида (промежут.соединение 39,в).

Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.4,в и 5,в.

Пример 20, Смесь 4 ч. промежуточного соединения 35,в, а именно 6-(оксифенилметил)-4 (ЗН)-хиназолинона, и 67,7 ч. раствора бромистоводородной кислоты в 30%-ой уксусной кислоте перемешивали 24 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с метилбензолом и получали 6,5 ч. (100 )

6-(бромфенилметил)-4 (ЗН)-хиназолинона, моногидробромида (промежуточное соединение 48,в).

Аналогичные образом получены также

6-(бромфе н ил метил)-3-(фен ил метил)-2, 4(1 Н, ЗН)-хиназолин-дион (промежуточное соединение 49,в);

6-(б ром фен ил метил)-3,4-ди гидро-2(1 Н)-хинаэолинтион (промежуточное соединение 50,в).

Получение конечных соединений хиназолина формулы (1,в).

Пример 21. Смесь 3,6 ч, 6-(хлорфенилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолина, 5,3 ч.

1Н-имидазола, 60 ч. ацетонитрила и 27,5 ч. диметилсул ьфоксида перемешивали 4 ч при нагревании с обратным холодильником. После концентрирования остаток 2 раза промывали водой, растворенной в смеси трихлорметана и метанола в Отношении

80:10 по объему, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь трихлорметана и метанола; насыщенную аммиаком (в отношении 95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из 45 ч. этилацетата и

2,2 -оксибиспропана, сушили и получали 2,3 ч. (58,1%) 3,4-дигидро-б-f(1H)-имидазол-1ил)-фенилметил)-2-хиназолинона. т,пл, 222,5 С (соединение 16,в).

Пример22. Смесь5,8ч. 6-(хлорфенилметил)-2,4 (1Н, ЗН).-хиназолиндиона, 10 ч.

1Н-1,2,4-триазола и 158 ч, ацетонитрила перемешивали 1 ч при комнатной температуре и 2 ч нагревали с обратным холодильником, Растворитель выпаривали и остаток промывали водой. Осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией

1780536

16 (силикагель, смесь дихлорметан-метанол в ства содержащейся в ней полностью трансотношении 90:10). Элюент первой фракции ретиновой кислоты. Образцы анализировали выпаривали, остаток и ромывали этилацета- посредством высоко эффективной жидкосттом, сушили и получали 2,2.ч, (34,17) (фе- ной хроматографиисдетекциейультрафиоленил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-2,4-(1H, 5 товогоиэлучения при 350 нм. Количественная

ЗН)-хиназолиндиона. т,пл. 280,9 С (соеди- оценка достигалась интегрированием пико нение 40,в). - . вой области и применением метода внешПример 23. К перемешиваемому и него стандарта. В применяемых условиях охлаждаемому (15 С) раствору 2,5 ч. 1Н- концентрации ретиновой кислоты в плазме

1,2,4-триазола в 70 частях 1,4-диоксана по 10 животных, получивших носитель, не регисткаплям добавляли 1 ч. хлористого тионила в рировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда атмосфере азота. После перемешивания 10 как соединения 16,в,18,в, 19,в,22,в,24,в,42,в мин при 20 С по частям добавляли раствор и 46,в увеличивали выделение полностью (2 ч,) 6-диклопропилоксиметил)-3,4-дигидро- . трансретиновой кислоты из плазмы по мень-2 (1Н)-хинолинона в 80 ч. 1,4-диоксана в 15 шей мере до 10 нанограмм/мл после полранее полученную смесь при 20-25ОС. По- ученной дозы 40 мг/кг. сле оставления на ночь при перемешивании Пример 25. Метаболизм эндогенной при комнатной температуре выпавший в полностью трансретиновой кислоты. осадок продукт отфильтровывали, промыва- Самцам крыс линии Вистар, весившим ли 1,4-диоксаном и очищали колоночной 20 200 вЂ” 210 г, перорально вводили носитель хроматографией через силикагель, исполь- (РЕО 200) или 40 мг/кг соединения формулы зуя в качестве элюента смесь дихлорметана, (1,в). Через 2 ч после введения лекарства метанола и метанола, насыщенного аммиа- крыс обезглавливали и кровь собирали на ком, в отношении 90;5:5 по объему. Элюент гепарин, Образцы крови центрифугировали . .желаемой фракции выпаривали и остаток 25 (1000 g, 15 мин) и плазму выделяли для опочищали далее сначала хроматографией на ределения количества полностью трансреколонке силикагеля (высоко эффективная тиновой кислоты плазмы. Образцы жидкостная хроматография). используя в анализировали посредством высокопроизкачестве элюента смесь дихлорметан-мета- водительной жидкостной хроматографии с . нол в отношении 96:4 и 97,5:2.5 по объему, 30 регистрацией ультрафиолетового излучения и затем колоночной хроматографией (RP 18), при 350 нм. Количественная оценка достииспользуя смесь вода-метанол в отношении галась интегрированием пиковой области и

80:20 по объему в качестве элюента, Элюент применением внешнего стандарта. B прижелаемой фракции вйпаривали и остаток " меняемых условиях концентрации ретиноперемешивали с 2,2 -оксибиспропаном, 35 вой кислоты в плазме животных, Продукт отфильтровывали. промывали 2,2- обработанных носителем не регйстрироваоксибиспропаном, сушили в вакууме при лись (менее 0,5 нанограммlмл), тогда как 60 С и получали 0,04 ч, (1,7 ) 6-(циклопро- соединения ММ 18,в, 19,в, 20,в, 24,в, 38,в, пил-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-3,4-диг- 42,в, 43,в, 46;в повышали выделение полноидро-2(1 Н)-хиназолинона, т.пл. 184,4 С (со- 40 стью трансретиновой кислоты из йлазмы по единение 25,в).. меньшей мере до 1 нанограмма на миллиФармакологические примеры, литр.

Полезные фармакологические свойства Получение промежуточных соединений соединений согласно настоящему изобре- в синтезе производных хиноксалина форму-: тению могут быть подтверждены, напри- 45 лы(1,с)даны втабл.1,с вЂ” 4,с. мер, следующим экспериментом.. - Пример 26. Смесь 10 ч. 5-метилхинокПример 24. Метаболизм экзогенной салина, 10ч. 1,3-дибром-5,5-диметилимидаполностью трансретиновой кислоты. золидин-2,4-диона, 1,7 ч. надкарбоновой

Самцам крыс линии Вистар. весившим кислоты бензольного ряда и 318 ч. тетрах200 вЂ” 210 г, перорально вводили носитель 50 лорметана перемешивали 16ч. при нагрева- (РЕ6200)или 40мг/кгсоединения формулы нии с обратным холодильником под двумя (1,в). Через час животных анестезировали лампами на 250 Вт. Реакционную смесь охэфиром и через яремную вену им инъекци- лаждали и органический слой сливали. f1poровали 0,50 мл физиологического раствора, дукт отфильтровывали, сушили и получали содержащего 20 микрограмм полностью 55 15,5 ч. (100 ) 5-(бромметил)-хиноксалина трансретиновой кислоты. Через 2 ч после (промежуточное соединение 1,с); инъекции крыс умерщвляли обезглавлива- Пример 27. нием и кровь собирали на гепарин. Образцы . a) К перемешиваемому раствору 30 ч.

: крови центрифугировали (1000g, 15 мин) ы (3,4-диаминофенил)-фенилметанола в 240 ч. плазму выделяли для определения количе- метанола добавляли 30 ч. 40 -ного этанди17

1780536 алового раствора- в воде. Реакцио н"йую смесь ne ре м ешивают 3 ч при нагревании с обратйым холодильником, После охлажде- ния до комнатйой температура выпавшйй в осадок продуктотфильтровывали; промой- 5 ли мета нолом," суш или и получали 20 ч. (59,3%) фенил-(6-хйноксалинил)-метанола, т . п л. 120 С (промеж. соединение 2,с), j3) К перемешиваемому и охлаждаемому (5 С) раствору 20 ч. промежуточного соеДи- 10 нения 2;с, а именно фенил-(6-хинокса лй- - нил)-метанона в 160 ч. метанола rio частямi добавляли 3,2 ч. тетрагидробората натрия

По окойчаййи реакционную смесь выливали в воду и зкстрагировали дихлормегайьм ; 15

Экстракт промывали водой, фильтровалй,," выпаривали досуха и "получалй 20 ч, (100%) а-фенил-6-хиноксалинметанола в виде масляниСто го остат ка (промеж.соед.3,с).

y) К перемешиваемой и охлаждаемой 20 (00C) смеси 12 ч. промежуточного cоедийе-" ния З,с, а именно а-фенил-6-хиноксалинметанола, 213 ч, дихлорметана и 15;4 ч.

N,N-диэтилэтанамина добавляли раствор

8,8 ч. хлористого метансульфонила в 26,6 ч, 25 дихлорметана в атмосфере азота . После ос- тавления на ночь Ври перЕмешиванйй" йрй комнатной температуре реакционную смесь выпаривали и получали 54 ч, (100%) а-фенил-6-хиноксалинметанолового эфира мета- 30 нсульфокислоты (сложный эфир) в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 4,с).

Пример 28; Смесь 10,4 ч. а-ф ен ил-6-,. хиноксалинметанолового эфира метайсуль- 35 фокйслоты, 12 ч. 1Н-1,2,4-триазола и 79 частей ацетонитрила оставляли на ночь при перемешиваний и нагревании с обратйым холодильником. Реакционную смесь выпаривали и остаток экстрагировали этилацета- 40 том. Экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлорметанметанол в отношении 96:4), Элюент желаемой фракции выпаривали, остаток 45 кристаллизовали иэ смеси 2-пропанол и

2,2 -оксибиспропайа и получали 0;9 ч. (9,5%)

6-(фен ил-(4 Н-1,2,4-триазол-4-ил)-метил)-хиноксалина, т пл. 98,1 С (соединение 50,с),

Патент 1780536