Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу

Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу

Реферат

 

Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы НО X. у Y2 Z(CH2)m-R2 )п Ё где п,т.,,,Ъ и Рз имеют указанные значения. Реагент 2: Ri-CH2-X3, где RI имеет указанные значения, X3 - нуклеофильно замещаемая группа. Условия реакции: в присутствии основания. Табл.1. где п - 0; m - 1; X1 - СНа, О или S; X2 - СН2 или О; Y1 - водород; Y2 - оксигруппа; 21 - СНа; Z - СН; R - 2-пиридил. 2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5- фтор-2-бензотиазолил; R2 - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионN 00 о ел CJ VI со

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ у1,2 (СН ) -Р

g2 Х1 )11 у1 у2

НО Х (СН2) т1, (Е ) 11 Х

СО

C) (Л

Од. (21) 4356748/04 (22) 18.10,88 (31) PCT/US 87/02745 (32) 19.10.87 (33) US (46) 07.12.92. Бюл, М 45 (71) Пфайзер Инк (US). (72) Джеймс Фредерик Эгглер, Энтони Марфэт, Лоренс Шерман Мелвин (US) (56) Вейганд — Хильгитаг, Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, с,325. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕ-

СКОГО ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ-.

ЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ

СОЛИ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КАТИОННОЙ СОЛИ, КОГДА

СОЕДИНЕНИЕ СОДЕРЖИТ КАРБОКСИГРУППУ (57) Использование: в качестве ингибиторэ фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретения: продукт общей формулы

Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически актйв- ного гетероциклического соединения общей формулы l. у! у2

R O - Х -(СЯ2) -R уг Х1< )n

5U» 1780537 А3 (я)з С 07 О 417/12 //А 61 К 31/44, 31/47, С 07 0 403/12, 417/12, 213:02, 215;00, 277;62, 311:04 где и равно 0 или 1; m = 1 Х1-СНгО,S; Х

СНг, О; Y Н, У ОН; Z СНг, Е "СН, г, 1 . г

R 1 — 2-пи ридил,2-хин олил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Яг — фенил,.пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы где п,m,X,X,Y,Y,Z,Z,R1 и Вз имеют

1 г 1 г 1 г указанные значения. Реагент 2 . R1 — СНг — Х, 3 где R1 имеет указанные значения, Х вЂ” нук3 леофильно замещаемая группа. Условия реакции: в присутствии основания. Табл,1; где и — 0; m — 1; Х вЂ” СНг, О или $; Х вЂ” СНг или О; Y — водооод; Y —; Z

1, г 1

СНг; 2 — СН; R — 2-пиридил,:2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5фтор-2-бензотиазолил; R — фенил, пиридил г или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой, или его фармэцевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фэрмацевтически приемлемой катион1780537 ной соли. когда соединение содержит карбоксигруппу, которое может найти "приме нение для профилактики и лечения астмЫ, артрита и других родственных заболеваний у млекопитающих., —: —..;..—; --:- . 5 Ф Ъ

Широко известна реакция алкилирования (1), Цель изобретения — синтез новых гетероциклических соединений с использованием известной реакции алкилирования, 10 обладающих по ряду биологй1еЪФЙ тестОв преимуществами по сравнению с известными соединениями.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений 15 общей формулы !, заключающимся во взаимодействии соединения формулы II

25 с соединением R — СНз — Х, где Х предз ставляет собой нуклеофильно замещаемую группу в присутствии основания, если не- обходимо, превращают полученное соединение формулы в фармацевтически 30 приемлемую кислотно-аддитивнуЮ соль или, если оно содержит карбоксигруппу, то в фармацевтически приемлемую катионную соль.

Пример 1. 6-метокси-3-(3-пиридил)- 35 метилен-4-хроманон, К смесй 20 r (0,112 моль} 6-метокси-4хроманона и 18,9 г (0,169 моль) 3-пиридинкарбальдегида в 100 мл метанола при 25ОС добавляли 14,1 мл (0,169 моль) пирролиди- 40 на, Полученный раствор оставляли при перемешивании на 60 ч при 25 С, охлаждали до О С, фильтровали и получали 17,07 г (57%) целевого соединения, т.пл, 127—

131 С. .. 45

Масс-спектр (m/e) 267 (М+), 238, 161. 150 (100%), 135 и 107.

ИК-спектр (СНС!з) 1671, (С = О). 1614, 1589 и 1566 см . Н-ЯМР-спектр (СДС!з). дельта (млн.д.):3,79 (с, ОСНз), 5,23 (д. J = 1,5 50

Гц.,СН2), 6,86 (д, J = 8 Гц, С вЂ” 8Н) 7,06 (дд, j =

8 Гц, 2 Гц, С-7Н), 7,37 (д, j = 1,5 Гц, винил, Н), 7,36, 7,5, 7,75, 8,52 и 8,57 (мультиплеты, 5 ArH).

Элементный анализ: вычислено для 55

С16Н 13Й 03, С 71,90; Н 4,90; Й 5,24%. Найдено: С 71.72; Н 4,85: N 5,16 .

Пример 2. 6-метокси-3-(3-пиридилметил)-4-хроманон.

Смесь 25,2 г (94,4 моль) продукта, полученного по примеру 1, и 2 r 5%-ного палладия на угле и 50 воды в 1 л этилацетатэ гидрогенизировали при 2,5 кг/см давлении

2 водорода в течение 18 ч, Реакционную смесь фильтровали через диатомовую зем-, лю с промывкой этилацетатом и объединенный фильтрат и промывочную жидкость выпаривали до получения масла. Растирание этого масла с диизопропиловым эфиром давало целеьое соединение в виде кристал- . лов, т.пл. 82-84 С, Масс-спектр (m/е) 269 (М ), 252, 177, 150 (100%), 135,. 118 и 107.

ИК-спектр (СНС!з) 1685 (С = О), 1618 и

1578 cM . "Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта (мл н.д): 2,71 (дд. J = 15 Гц, 10 Гц, I C H 2 Ar), 2,86 (м, СН), 3,19 (дд, ) = 15 и 6 Гц), !СН2Аг/, 3,75 (с, ОСНз), 4,07 (дд, ) = 11 и 8 Гц), I CM20/, 4,30 (дд,) =11.6 Гц, !СН20),7,82(д, j =9 Гц, С вЂ” 8Н), 7,03 (дд, J = 9 и 2 Гц), С вЂ” 7Н/; 7,10 (дд, J =- 7;7

Гц, С вЂ” 5 пир, Н), 7,27 (д, j = 2 Гц, М вЂ” 5Н), 7,53 (д, ) = 7 Гц, С вЂ” 4 пир, Н) и 8,45 (м, 2 пир. Н).

Элементный анализ: вычислено для

С 16Н 151 03.

С 71,13; Н 5,57; N 5,12%, Найдено С 71,31; Н 5,58: N5,,15 .

Пример 3. 6-окси-3-(3-пиридилметил)4-хроманон, Смесь 13,75 г (51,1 моль) целевого соединения, полученного в примере 2, 46 млконцентрирован ной бромистоводородной кислоты и 47 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 10 ч и затем перемешивали 12 ч при 25 С. Реакционную смесь выливали в 470 мл льда и воды и рН устанавливали равным 7,7 — 8 твердым бикэрбонатом натрия, Образовавшийся осадок перемешивали 0,5 ч, фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме и получали 11,79 r (90%) указанного в названии примера соединения, т,пл. 163-166 С..

Масс-спектр (m/е) 255 (M, 100%), 241, 163, 136, 120 и 108.

ИК-спектр (KBr) 1687 (С = О), 1625. 1598 и1582см . Н-ЯМР-спектр(ДМСО-б6),дельта (млн.д.): 2,69 (дд, j = 11 и 17 Гц, ICH2Ar), 3,10 (м, СН и !СН2Аг), 4,11 (дд, / = 11 и 11 r

10СН2, 4,27 (дд, j = 11 и 5 Гц, 10CHz), 6,85 (д, j = 8 Гц, С вЂ” 8 6,98 (дд, = 8 и 2 Гц, С вЂ” 7Н), 7,07 (д,! = 2 Гц, С вЂ” 5Н), 7 31 (дд, ) = 9 и 8 Гц, С вЂ” 5, пир Н),767(д, J-8 Гц, С-4 пир Н), 84 (м,2 пир Н),.и 9,48 (с, ОН).

Элементный анализ для С15Н1з!чОз Н20:

Вычислено: С 69,35; Н 5,24; N 5,39%.

Найдено: С 69,39; Н 5,08; N5,37%, Пример 4. Цис- и транс-3-(3-пиридил)метилхроман-4.6-диол.

1780537

К раствору 17,86 r(70 моль) соединения, Пример 5, Цис- и транс-3 (3-пиридилполученного по примеру 3, в 150 мл тетра- метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. гидрофурана и 150 мл метанола при 0 С К раствору 18,3 г (71,2 моль) смеси добавляли 7,94 r (О;21 моль) боргидрида на- транс- и цис-3(3-пиридил) метилхроман-4,6трия маленькими порциями для избежания 5 диола в отношении 3:5 и 13,3 г (75,1 моль) избыточного вспенивания. Реакционную 2(хлорметил)-хинолина в 75 мл сухого димесмесь перемешивали 18 ч при 0-25 С и за- тилформамида при 0 С добавляли 1,8 г(75,1 тем растворители удаляли испарением в ва- моль) гидрида натрия в виде 60 суспензии кууме. Остаток растворяли в 100 MR воды и в минеральном масле. Реакционную смесь

100 мл холодной хлористоводородной кис- 10 перемешивали 1 ч при 0 — 20 С с последуюлоты и перемешивали 20 мин. Полученный щим быстрым прекращением реакции дораствор подщелачивали твердым бикарбо- бавлением избытка насыщенного натом натрия и смесь неоднократно экстра- хлористого аммония. Реакционную смесь гировали этилацетатом. Объединенные экстрагировали этилацетатом и органичеэкстракты сушили над сульфатом магния и 15 ский экстракт 2 раза промывали насыщенвыпаривалидомасла(этотпродуктявляется ным хлористым аммонием, сушили "над моногидратом).Гидратациясмешиваетсясо сульфатом натрия и упаривали до масла. следующей операцией алкирования, так что Этот сырой продукт очищали хроматограгидратная вода замещалась этанолом пу- фией на колонке с 1 кг силикагеля, элюируя тем азеотропных перегонок на роторном ис- 20 смесью, состоящей из 10 изопропанола, парителе со 100 мл этанола каждая. 10/ этилацетата и 80 дихлорметана, и

Полученное масло сушили в вакууме до пол- получали в порядке элюирования указанйое учения пены, которая ЯМР-анализом на яд- в названии примера соединение, т.е. цисирах 1Н определена как смесь транс- и замер, 10,31 (36 ), т.пл. 107-110 С, и неоцис-изомеров в отношении 3:5, содержащая 25 чищенный трансизомер, который повторно

0,3 моль этанола. хроматографировали на 750 г силикагеля и

Масс-спектр (m/е) 257 (М ), 137, 120 и получалицелевойтрансизомер,4,89г(17 ), 101. Н-ЯМР-спектр (ДМСО-ds) дельта т,пл. 123 — 126 С после перекристаллизации (млн.д): 1,02 (т, J = 7 Гц, СНз от этанола. 2,02 из смеси хлористый метилен-эфир. и 2 ° 13 (м, СН), 2,42 (м, ICHzAr). 2,72 (м, 30 Цисизомер. Спектр Н-ЯМР (СДС!з)

ICHgAr), 3,40 (м, СН от этанола), 3,72 (м, дельта(млн,д): 2,22 (м, С-ЗН),2,59(дд, =12

ICH2O), 3 84 (м, CHzO), 3 97 (м, I CH20), 4,17 и 6 Гц, !СН2Аг), 2,87 (дд, j =.12 и 8 Гц,! СН Аг), (после обмена Д О, д, J = 4 Гц, транс-изомер 4,00 (м, OCHz), 4,40 (д. J = 3,37 Гц, СНОН), СНОД), 4,22 (после обмена ДгО, д; J = 2 Гц, 5,22 (с, СН О). 6,73 (д, J = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 6,82 (д, цис-изомер СНОД) 4,22 (т, J = 6 Гц, ОН эта- 35 J = 2 Гц, С вЂ” 5 6,85 (дд; J = 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,18 нола), 5 33 (д, J = 6 Гц, ОН), 5,42 (д, J = 6 Гц, (M ArH), 7,48 (дд, J = 8 и 8 Гц, АгН), 7 55 (м, ОН), 6,55, 6,70, 7,28, 7,67 и 8,28 (м, 7 ArH), 2АгН), 7,66 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,75 (д, J =

8,77 и 8,81(с, ОН). 8 Гц, ArH), 7,95(д, J =8 Гц, ArH),8,10(д, j =8

Пример 4,а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- . Гц, ArH), 8,40 (м, АгН) и 8,47 (м, ArH): хроман-4,6-диол. " 40 Масс-спектр: (m/å) 398 (M ), 288, 261, Смесь целевого соединения по примеру 256, 238, 210 и 142 (100 ), 3 (6 г, 0,023 моль) и гептагидрат хлористого: ИК-спектр (СНС!з) 3591, 3285(ОН), 1617, церия (СеС!з H20: 5,25 r, 0,0141 моль) в ме- . 1601 и 1577 см . таноле (125 мл) охлаждали до 0 — 5 С и тремя Элементный анализ для С 5Н Щ33: порциями добавляли боргидрид натрия 45 Вычислено; С 75,36; Н 5,56; N 7.03 . (0,445 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь Найдено: С 75,15; Н 5,15; N 6,89Я,. перемешивали при комнатной температуре Трансизомер: масс-спектр (m/е) 398

0,5 ч. Метанол удаляли, затем в вакууме и (М ), 288, 261, 256 и 142 (100 ). пенистый остаток обрабатывали хлористым ИК-спектр (СНС1з) 3583, 3302 (OH), 1618, аммонием (насыщенным раствором) с по- 50 1601 и 1577 см ". следующей экстракцией этилацетатом. Ор- Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта (млн.д.): ганический слой сушили над сульфатом 2,15(м, С-ЗН),2,48(дд,j =13 è8 Гц, ICHzAr), магния и концентрировали в вакууме до пе- 2,69 (дд, J = 13 и 6 Гц CHzAr), 3,85 (дд, j = 12 ны. Пену обрабатывали толуолом и затем и6 Гц,!СН О),4,15(дд,j =12 è3 Гц, ICHzO), перекачивали под высоким вакуумом на не- 55 4,41(д, J =3,95 Гц, СНОН),5,27(с, СН О), 6,77 сколько часов. Это повторяли еще 2 раза и (д, J = 8 Гц, С-8Н), 6,90(дд, J =8 и 2 Гц, С-7Н), получали соединение, указанное в назва- 7,16(м, АгН),7,46(м,2АгН),7,63(д,j=8 Гц, нии примера (5,7 r, 94 ). Анализ ЯМР на Н ArH), 7,69 (м, ArH), 7,79 (д, J = 8 Гц) АгН/, 8,02 (см. предыдущий пример) индентифициро- (д, j = 8 Гц, АгН), 8,15 (д, J = 8 Гц, ArH). вал около 4 примеси трансизомера. Элементный анализ для C25H22N203:

1780537

Вычислено: С 75;36; Н 5,56; N 7,03 (.

Найдено; С 75.15; Н 5,55, N 6,89.

Пример 5,а. Цис-3-(3-пиридил)-метилб-(2-хинолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 10 г (38,8 моль) целевого соединения, полученного по примеру 4,а, и

7,02 r (39,5 моль) 2-хлорметилхинолина в 70 мл диметилформамида добавляли одной порцией 1,58 г (39,5 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при

25 С, быстро прекращали реакцию избытком насыщенного, хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлористым натрием, сушилй над сульфатом магния и выпаривали до получения пены, которую кристаллизовали и перекристаллизовы вали из смеси хлорформдиизопропиловый эфир и получали 11,1 г (72 ) целевого продукта, идентичного циссоединению из предыдущего примера.

Пример 6, ÇS, 4S- и ÇR;4R-3-(3-пиридил)-метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманила R-О-ацетилманделат.

К раствору 4 г (10,1 ммоль) целевого цисизомера, полученного в двух предыдущих примерах, 2,3 г (11„8 ммоль) (R)-(-)-О ацетилминдальной кислоты и 1,44 r (11,8 ммоль) 4-N,N- диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана добавляли 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при

0 C. Реакционную смесь перемешивали 16 ч, нагревали при этом до 25 С, Реакционную смесь фильтровали и фльтрат упаривали до масла. Хроматография этого сырого продукта на колонке с 600 г силикагеля с элюированием смесью 3% изопропанола, 5о этилацетата и 92О/ дихлорметана давала в последовательности элюирования 1,78 r (31 ) ÇS,4S-диастеромера, указанного в названии примера. и 2,08 (36 ) ÇR,4R-диастереомера, указанного в названии примера, в виде масла.

3S,4S-изомер: масс-спектр (m/е) 574 (M ), 397, 381, 28, 149, 147 и 142 (100 ).

ИК-спектр (СНС!з) 1745 (С = О), 1619, 1600 и 1579 см

Н-ЯМР-спектр (СДОз), дельта (млн.д,):

1,91 (дд, J = 15 и 10 Гц, ICH2Ar), 2,2 (ICH2Ar перекрывается пиком при 2,23), 2,23 (с, Ас), 2 35 (м, С вЂ” 3H), 3,87 (м, ОСНОВ), 5,29 (с, СНБО), 5,93(д, 1= 3 Гц, С вЂ” 4Н),5,98(с, манделат СН), 6,76(д, J=9 Гц, С вЂ” 8Н), 6,96(м, С вЂ” 5,7Н) и

7,1 — 8,5 (9М, 15 ArH), 3R,4R-изомер: масс-спектр (m/е) 574 (М ) 397, 381, 288 (100 ) 261, 238, 147 и 142.

ИК-спектр (СНС!з) 1742 (С = О), 1619, 1601 и 1577 см

Н-ЯМР-спектр (СДСlз) дельта (млн,д.):

2,22 (с, Ас), 2,48 (м. С вЂ” ЗН) 2,57 (дд, J = 14,9 Гц, )СН2Аг), 2,83 (дд, ) = 14 и 6 Гц, 1СНгАг), 3,98 (м, ОСНОВ) 5,08 (м, СНБО), 4,99 (с, СН эфира

5 миндальной кислоты), 5,93(д, J = 3 Гц. С-4Н), 6,59(c,j=3 Гц С-5Н),6,69(д,j=9 Гц, С вЂ” 8Н).

6,84 (дд, = 9 и 3 Гц, С вЂ” 7Н), и 7,1-8,5 (8м, 15

ArH).

Строение и абсолютная стереохимия

10 этих размеров были подтверждены рентгеноструктурными анализами. Для этой цели

3S,4$-изомер был перекристаллизован из метанола, т.пл, 135 — 136 С (альфа) Д =

=-7,78 (тетрагидрофуран, c=0,0465).

15 Элементный анализ для СзвНзойгОв:

Вычислено: С 73,15; Н 5,26; N 4,88о .

Найдено: С 72,88; Н 4,89; N 5 00/.

Для той же цели ÇR,4R-изомер был перекристаллизован из смеси хлороформ-гек20 сан, т.пл. 126,5 — 128ОС, (альфа) Д +5" 65 (тетрагидрофуран, с = 0.034).

Элементный анализ для CagHgoN20r 1/4

НтО:

Вычислено: С 72,59; Н 5,31; N 4,84 /о.

25 Найдено: С 72,39; Н 5,30; N 4,80, Пример 7. ÇS-(3-пиридил)-метил-6-(2хинолил)-метокси-4$- хроманол.

3S,4$-диастереомерный сложный эфир, указанный в предыдущем примере, 1,78 (3,1

30 ммоль) и 4,92 г (35,7 ммоль) карбоната калия в смеси с 38 мл метанола, 38 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды перемешивали 16 ч при

25ОС. Органический растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток раство35 ряли в 500 мл воды и 100 мл дихлорметана.

Органический слой вместе с тремя 100 мл экстрактами водного слоя сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения масла. Неочищенный продукт кристаллизо40 вали из смеси диизопропиловый эфир-дих- . лор метан и получали 1,06 г (88 ) соединения, указанного в названии примера, т.пл. 137 — 138 С, (альфа) Д =-98,40 . (СНзОН, с = 0,01045).

45 Масс-спектр (m/е) 398 (М 100 ), 288, 263, 256, 238 и 142.

И К-спектр (СНСlз) 3589, 3244 (04), 1618,1600 и 1577 см

1.

Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.);

50 2,24 (м, С вЂ” 3H), 2,16 (дд, J = 14,8 Гц, ICHgAr), 2,89(дд, J =14 и 8 Гц, 1СНгАг) 4,02 (м, ОСН ), 4,41(д,j =3 Гц, С-4Н),5.22(с, CHzO), 6,75(д, ! = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 6 83 (д, j = 2 Гц, С вЂ” 5), 6 86 (д, ) =8 и 2 Гц, С вЂ” 7Н), 7,2 (м, lArK)-7-49(м, IArH)55 7-57 (м, 2АгН), 6,67 (ддд, j =- 8.8 и 2 Гц, IArM), 7,77 (д, j = 8 Гц, IАгН), 7,98 (д, J = 8 Гц, IArH), 8,11 (д, J = 8 Гц, I A rH), 8,42 (м, I Ar H) и 8,49 (д.

i = 2 Гц, 1АгН).

Элементный анализ для Сг5НдМ20з:

Вычислено: С 75.36; Н 5,56; N 7,03 . 1780537

Найдено; С 75,06; Н 5,36; N 7,00%.

Пример 8. 3R-(3-пиридил)-метил-6-(2хинолил)-метокси-4R- хроманол.

Способом, описанным в предыдущем примере, целевой 3R,4R-диастереомерный 5 сложный эфир по примеру 6, 2,08 r (3.62 ммоль) превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 1,15 г (80%), перекристаллизованное из смеси диизопропиловый эфир-дихлорметан, т:г1л. 10

137-138 С, (а) Д = + 98,40 (СНзОН, с =

0,0985).

Масс-спектр (m/е) 398 (М 1288, 261, 256, 238 и 142 (100%).

И К-спектр (СНСlз) 3588, 3285 (ОН), 1619, 15

1600 и 1577 см

Н-ЯМР-спектр (СДСlз) д /(млн.д.): 2,24 (м, С вЂ” 3 H), 2,61 (дд. J = 14 и 8 Гц, I ÑH2Ar), 2,89 (дд, J = 14 и 8 Гц, 1СНрАг), 4,41 (д, j = 3 Гц, С вЂ” 4Н), 5,22 (с, CHz0), 6,75 (д, ) = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 20

6,83(д, J =2 Гц. С вЂ” 5Н); 6,86(дд, ) = 8 и2Гц, С-7Н), 7,2 (м, IArH), 7,49 (м, IArH), 7,57 (м, 2

ArH), 6.67(дд, j = 8,8 и 2 Гц, IArH),7,77(д, J =

8 Гц, I A r H), 7,98 (д, j = 8 Гц, I A r H, 8, 1 1 (д, j8 Гц lArH), 8.42 (м, IArH) и 8,49 (д, j = 2, lArH). 25

Элементный анализ С25Н22И20з:

Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.

Найдено: С 75,19; Н 5,38; N 6,97%, Пример 9, 6-бензилокси-3-фенокси-4хроманон. " 30

Раствор 17 г 3-диэзо-6-бензиокси-4хроманона и 17 r фенола в 100 мл толуола нагревали до 110 С в масляной бане. Добав- ляли димер ацетата родия (11) 50 мг одной порцией, После прекращения выделения 35 азота (5 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эти лацетатом и промывали 10%-й гидроокисью натрия для удаления избытка фенола. Органический слой сушили над сульфатом на- 40 трия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметаном, и получали 2,6 "г целевого соединения, т.пл. 100 — 102 С. 45 Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.);

4,4 (м. 2Н), 4,84 (M, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 6,82—

7,40 (гл, 13Н).

Пример 10. 6-окси-3-фенокси-4-хроманон. 50

Смесь 2,76 г целевого соединения по примеру 9,60 мл этилацетата и 850 мг ката- лизатора 10%-ного палладия на угле гидрогенизировали под давлением водорода 3,1 кг/см2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли 55 фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Получали целевое соединение в виде твердого желтого вещества, т,пл. 142146ОC.

Масс-спектр (m/е), вычислен для

СюНи04: 256, 0736; найдено; 256, 0713. . Н-RMP-спектр (ацетон-dg) д/ (млн.д,):

4,6 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1 Н), 6,8-7,3 (м, 8Н).

Пример 11. Цис- и транс-3-феноксихроман-4,6-диол.

К раствору 1,86 г целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 550 мг алюмогидрида лития. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем реакцию прекращали водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом йэтрия и выпаривали в вакууме. Получали неочищенный продукт в виде смеси продуктов реакции, которую растирали с дихлорметаном, фильтровали и получали чистое циссоединение, указанное в названии примера, 650 мг, т,пл. 207—

208ОC. Фильтрат выпаривали в вакууме и разделяли хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью хлороформ-эфир.

Было получено всего 800 мг менее полярного циссоединения и 450 мг более полярного трассоединения (т,пл. 144 — 1 46 С), 1

Цисизомер: масс-спектр (m/е) 258 (M ).

Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) дельта (млн.д,): 4,00 — 4,18 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,95 (м, 1 Н), 6,5 — 7,40 (м, 8Н).

Трансизомер: Н-ЯМР-спектр (ацетон. 1

dg) дельта (млн.д,): 4,25 (с, 2Н), 4,5 — 4,7 (м, 2Н), 6,55 — 7,3 (м, 8Н).

Пример 12. Цис-3-феноксихроман-4,6диол.

Смесь 10,04 r целевого соедийения, полученного в примере 9, 200 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 1 г катализатора — 10%-го палладия на угле гидрогенизировали при давлении водорода около 3 кг/см в течение 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с дихлорметайом и получали 4,9 г целевого соединения, указанного в названии примера, имеющего свойства, идентичные таковым циссоединения, полученного в предыдущем и римере.

Пример 13. (2 -)-цис-3-фенокси-6-(2+ хинолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 800 мг целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 8,5 мг 2хлорметилхинолина в 55 мл диметилформамида добавляли 299 мг 50%-го гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем выливали в воду и экс-. трагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, упаривэли в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали растиранием с эфиром, и

1780537

12 получали 455 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл, 151-153ОС, 1

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-дв) дельта (млн,д.): 4,1-4,3 (м, 2Н), 4.75 (с, 1Н), 4,85 (с, 1 Н), 5, 30 (с, 2 H), 5,55 (д.! = 1 Гц, 1 Н), 6,65 — 8,0 (м, 14Н), 8,40 (д, j = 1 Гц 1Н).

Пример 14, (+)-транс-фенокси-6(2-хинолил)-метокси-4- хроманол. . К раствору 450 мг транссоединения, полученного по примеру 11, и 461 мг 2-хлорметилхинолина в 30 мл диметилформамида добавляли 168 мг 50%-.íîãî гидрида натрия, Реакционную смесь перемешйвали при комнатной температуре 3 ч. затем выливали . в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и получали сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметайом, и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-изопропйловый эфир и получали 160 мг целевого соединения, т.пл.

127ОС.

Пример 15, (+)-цис-6-(5-фтор-2-бенэотиазолил)-метокси-3- фенокси-4-хроманол.

Смесь 256 мг циссоединения, полученного в примере 11, 221 мг 2-хлорметил-6фторбензотиазола, 415 мг карбоната калия, 165 мг иодистого натрия и 25 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение полусуток (оставляли на ночь). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и неорганические вещества удаляли фильтрацией, Фильтрат выпаривали для получения неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колон: ке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан-эфир, и растирали с эфиром с получением

150 мг целевого соединения, т.пл. 144145ОС.

Масс-спектр вычислен для СгзН1вИЕ$:

423, 0940; найдено: 423, 0914. Н-ЯМР-Спектр (ацетон"-dg) дельта (млн.д.): 4,2 — 4,45 (м, 2Н), 4,85 (с. 1Н). 5,05 (с, 1Н), 5,5 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 7Н), 7,75 (д, J = 2

Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н), Пример 1 6, ÇS,4R- и ÇR,4S-З-фенокси6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманиловый эфир R-О-ацетилминдальной кислоты.

К раствору 1,96 г соединения, полученного в примере 13, 710 мг диметиламинопиридина и 1,13 г (R)-(-)-О-ацетилминдальной кислоты добавляли 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре при помешивании на ночь, Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме для получения смеси продуктов реакции. Смесь разделяли хроматографией на колонке силикагеля, 5

10 элюируя смесью дихлорметан-изопропиловый эфир. Менее полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан и получали 610 мг продукта, т,пл. 92 — 94 С. Более полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получали 577 мг продукта с т,пл. 107-108 С.

Один из этих диастереомерных циссоединений обладает указанной в названии примера ÇS,4R-хроманильной стереохимией, а другой — ÇR,4s-хроманильной стереохимией, Хотя их абсолютая стереохимия самостоятельно еще не определена. но, ос15 новываясь на их полярности и оптическим вращении, можно полагать, что менее полярный изомер является ÇS,4R-диастереоизомером.

Пример 17, (-)-ÇS-ge o c -6-(2-хино20 лил)-метокси-4R -хромано.

Смесь 610 мг менее полярного сложного эфира, полученного в предыдущем примере, 1,7 г карбоната калия, 4 мл воды, 13 мл метанола и 13 мл тетрагидрофурана ос25 тавляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Избыточный карбонат калия удаляли фильтрацией, а фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали

30 растворением в этилацетате и промыванием водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали 400 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл. 155157 С(альфа) Д =-21,6 (с = 0,005, тетрагид35 рофуран).

Абсолютная стереохимия этого циссоединения, по-видимому, ÇS,4R.

Пример 18, (+)-ÇR -фенокси-6-(2-хинолил)-метокси-4S -хроман.

40 Смесь 577 мг более полярного сложного эфира миндальной кислоты по примеру 16, 1,6 г карбоната калия, 4 мл воды, 13 мл тетрагидрофурана и 13 мл метанола оставляли на ночь при перемешивании при ком45 натной температуре. Избыток карбоната калия удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали

50 300 r продукта, т.пл. 159-160 С. (а) д = + 19,6 (с = 0.005, тетрагидрофуран). Абсолютная стереохимия этого циссоединения, повидимому. ÇR,4S, П р и и е р 19. 6-бензилокси-3-(4-меток55 сифенокси)-4-хромано, Заменяя фенол молярным эквивалентом 4-метоксифенола, способ из примера 9 был применен для превращения 3-диазо-6бензилокси-4- хроманона (22 r) в настоящий целевой продукт, 6,8 г, т,пл. 98:-100 С, 13

1780537

Пример 20, (4-)-цис-3-(4-метоксифенокси)-4,6-х рома ндиола, Способом, описанным в примере 12, превращали соединение, полученное в предыдущем примере, в указанное в назва- 5 нии настоящего прлмера соединения, 2,7 г, т.пл. 187 — 189 С. Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6) дельта (мл н.д.): 3,70 (с, 3 Н), 4,05, 4,30 (м, 2 Н), 4,55 (с, 1H), 4.80 (с, 1Н), 6,50 — 7;10 (м, 7Н).. 10

Пример 21. (+)-цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-х рома нол.

Способом, описанным в примере 13, соединение, полученное в предыдущем примере (2.7 г), обращали в соединение, 15 указанное в названии настоящего примера, 1,1 г т.пл. 131 — 132 С.

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6), д, (млн.д.):

3,65 (с, 3 Н), 4,05 — 4,3 (м, 2 Н), 4,55 (с, 1Н), 4,85 (с, 1H), 5,30 (с, 2Н), 5.55 (д, ) = 1, 1Н), 6;70 — 8,4 20 (м, 13H).

Пример 22.(+)-цис-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(4- метоксифенокси)-4х рома нол.

Способом, описанным в примере 15, це- 25 левое соединение по примеру 20 (0,70 г) превращали s соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,11 r, т.пл.

180 — 181 С.

Масс-спектр (m /å) вычислен для 30 С24Н2ой05ЕЯ: 453, 1047; найден: 453, 1043.

Пример 23. (+ и (+цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2- хинэлил)-метокси-4-хроманол.

Способами, описанными в примерах 35

16 — 18, целевое соединение по примеру 21 (3,55 г) разделяли на следующие целевые соединения: (+)-изомер, 0,29 r, т,пл, 152 — 154 С (альфа)д=+400 (c=0,005, дихлорметан); по-ви- 40 димому 3S,4R-изомер. (+изомер: 0,40 r, т,пл. 152 — 154 С, (альфа) д=.-42,9 (с = 0,005, дихлорметан); по-видимому 3R,4S-изомер, Пример 24. 6-бензилокси-3-(3-меток- 45 сифенокси)-4-хром;-нон.

Заменяя фенол малярным эквивалентом З-метоксифенсла, применяли метод, описанный в примере 9, для превращения

3-диазо-6- бензилокси-4-хроманона (76 r) в 50 настоящее целевое соединение 5,5 r, т,пл.

98 †1 С. Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта, (млн.д,):

3.85 (с, ЗН), 4,45-4 65 (м, 2Н), 5,0 — 5,2 (M, ЗН), 6,5 — 7.6 (м. 12Н).. 55

Пример 25, (й)-цис-3-(3-метоксифенокси)-4,6-хромандиол.

Способом, описанным в примере 12, соединение, полученное в предыдущем примере (5,5 r) превращали в настоящее целевое соединение, 2,3 г, т,пл. 187-189 С.

Масс-спектр (m/е) вычислен для

С16Н1605: 288,0998: найдено: 288,0989.

Пример 26. (+)-цис-3-(3-метоксифенокси)-6-(2-хинолил)- метоксифенокси-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол.

Способом по примеру 13 превращали соединение, полученное в предыдущем примере (2,26 г), в настоящее целевое соединение, 3,5 г, т.пл. 128 — 129 С, Пример 27. 7-бензилокси-3,4-дигидро-4-фен окси-1-бен зо ксепи н.- 5(2 Н)-он.

К раствору 1,4 г фенола в 50 мл тетрэгидрофурана.добавляли 720 мл 50 -ro гидрида натрия. После перемешивалия в течение 30 мин добавляли раствор 4,5 r неочищенного 7-бензилокси-4-бром-3,4- дигидро-1-бен зо ксеп ин-5(2 Н)-она. Реа кционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Тетрагидрофуран испаряли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, Этилацетатный слой сушили над-сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из метанола и получали 2 r целевого соединения, т.пл. 112 — 114 С.

Масс-спектр (m/å) вычислено д я

CzaHzo04: 360, 1361; найдено: 360, 1401.

Пример 28. 3,4-дигидро-7.-окси-4-фенокси-1-бензоксепин- 5(2Н)-он.

Смесь 2 г продукта, полученного в предыдущем примере, 200 мг 10 Д палладия на угле и 50 мл метанола гидрогенизировэли в вибраторе Рарра при 3,5 кг/см в течение

2,5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме M получали

1,5 r неочищенного продукта, который ипользовали без очистки на следующей операции.

Пример 29, Цис- и транс-2,3,4,5-тетрагидро-4-фенокси-1- бензоксепин-5,7-диол.

К раствору 3,5 г продукта, полученного в предыдущем примере, в 100 мл тетрагидрофурана добавляли 1 г алюмогидрэта лития. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 м н, затем быстро прекращали реакцию водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хларистоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали смесь продуктов реакции. Их разделяли хроматографией на колонке силикагеля, элюируя "месью дихлорметанэфир, и получали 0,9 r менее полярного целевого транссоедине| ия и 1,2 г более по16

1780537

15 лярного. целевого соединения, оба в виде цией, а летучие компоненты выпаривали в . масел. вакууме и получали 10,6 г целевого продукПример 30, (+)-транс-2,3,4.5-тетрагид- та. ро-4-фенокси-7-(2-хинолил)-метокси-1-бензо- Н-ЯМР (ацетон-ds) дельта, млн,д„2,65—

1 ксепин-5-ол. 5 3,30 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 4,2 (дд, j = 4 и 8 Гц, . К раствору 840 мг транссоединения, 2Н), 6,80 — 8,30 (м, 7Н), полученного в предыдущем примере, в 25 Пример 34. Цис- и транс-3-(3-(3-метокмл диметилформамида добавляли 154 мг сикарбонил)-бензил)-хроман-4,5-диол.

50 -ro гидрида натрия. После перемешива- Способом, описанным в примере 4. прония 20 мин добавляли 570 мг 2-хлорметил- 10 дукт, полученный в предыдущем примере, хинолина. Реакционную смесь перемешивали превращали в разделенные хроматограпри комнатной температуре 1 ч, выливали в фией целевые соединения, указанные в наводуиэкстрагировалиэтилацетатом.Этила- звании настоящего примера, с теми же цетатовый слой сушили над сульфатом на- выходами. Этот цисизомер(т.пл. 135-137 С) трия и выпаривали в вакууме для получения 15 менее полярен и трансизомер (т.пл. 158неочищенного продукта. Его очищали пере- 160 С) более полярен; тонкослойная хромакристаллизациейизсмеси"метанол-изопро- тография (дихлорметан-эфир в отношении пиловый эфир и получали 820 мг целевого 7:3), R< 0,25 и 0,20 соответственно. продукта, т.пл. 128 — 129 С.. -.-,-:: - Пример 35, (+)-.цис-3-(3-(метоксикарПример 31. ()-цис-2,3,4,5-тетрагидро- 20 бонил)-бензил)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро4-фенокси-7-(2- хинолил)-метокси-1-бензо-. майол. ксепин-5-ол,: -:::-: .::::: . . Способом, описанным в примере 30, циК раствору 950 мг циссоединения, пол- сизомер целевого продукта, полученного в .ученного по примеру 29; в 25 мл диметил- предыдущем примере, переводили в целеформамида добавляли 173 мг 50 -rp 25 вой продукт, указанный в названии настоягйдрида натрия, После 20-минутного пере- щего примера-, примерно с тем же выходом. мешйвания добавляли 641 мг 2-хлорметил- Пример 36. (+)-транс-3-(3-(метоксикар.хинолина. Реакционную смесь перемешивали бонил)-бензил)-6-(2- хинолил)- метокси-4-хропри комнатной температуре 1 ч,.выливали в манол. водуиэкстрагировалиэтилацетатом.Этила- 30: Способом, описанным в примере 30, цетатный слой сушили над сульфатом на- . трансизомерцелевогопродукта, полученно., трия и выпаривали в вакууме для получения го в примере 34, превращали в целевой пронеочищенного продукта, который очищали дукт, указанный в названии настоящего перекристаллизацией иэ смеси метилового примера, примерно с тем же выходом, т.пл. эфира уксусной кислоты и гексана и получа- 35 153-154 С, ли 200 мг целевого соединения, т.пл. 130 —. Масс-спектр (m/å) вычислено для

132 С; .:::: ..: .. C23K25NO5; 455, 1733; найдено: 455, 1721.

Пример 32. Смесь 17 г 6-бензилокси- Пример 37. (+)-цис-3-(3-карбоксибен4-хроманона, 11,3 г 3-карбометоксибен- . зил)-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол. зальдегида, 14,4 r пирролидина, 100 мл 40, К растЬору продукта примера 35 (0,50 г) тетрагйдрофурана и 300 мл метанола пере- в 30 мл метанола и 7,5 мл тетрагидрофурана мешивали при комнатной:температуре пол- добавили 2,5 мл 5н. NaOK. Смесь выпариваусутки(оставлялинаночьприперемешивании), ли в вакууме, остаток помещали в воду и

Летучие компоненты выпаривали в вакууме доводили рН до 5 водным раствором HCI. и получали неочищенный продукт, который 45 Осадок продукта, указанного в заголовке. очищали хроматографией на колонке сили- выделяли фильтрацией. Выход 0,14 г, т.пл. кагеля, элюируя дихлорметаном; Фракции .. 165 — 168 С, . продукта объединяли и концентрировали до масла, которое кристаллизовалось при рас- Пример 38. (+)-цис-6-(5-фтор-2-бейзотйрании с метанолом и получали 17,2 г це- 50 тиазолил}-метокси-3-(3- метоксикарбонил)левого продукта, т,пл; 109 — 112 C. бенэил-4-хроманол.

Пример 33, 6-окси-3-(3-(метоксикар- Способом, описанным в примере 15, пебонил)-бензил)-4-хроманон. реводили целевое циссоединение по примеСмесь 17 г продукта, полученного в ру34 (0,74 r) в целевой продукт, указанный предыдущем примере, 1,7 г катализатора- 55 в названии настоящего примера.0,70 r, т.пл.

10 палладия на угле, 200 мл тетрагидрофу- 171-173 С; рана и 200 мл метанола гидрогенизировали Пример 39. (+)-цис-3-(3-карбоксибенв вибраторе Parr а при давлении 2,8 кг/см эил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)-метокси-4г в течение 3 ч, Катализатор удаляли фильтра- хроманол, 17

1780537

Способом, описанным в примере 37, 4-формидбензойной кислоты (3,2 г, 0,0194 превращали целевой продукт, полученный в моль) и пирролидин (9.37 мл, 0,0286 моль) предыдущем примере (0,7 г). в целевой про- превращали в целевое соединение, указандукт, указанный в названии настоящего ное в названии настоящего примера,5,36 г, примера, 0,4 г, т.пл. 208-210 С. 5 ТСХ (изопропиловый эфир), R = 0,25.

Пример 40 (+)-транс-3-(3-карбокси- Пример 45. 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.

Способом, описаннывм в йримере 37, Целевое соединение, полученное в превращали "целевой продукт, полученный предыдущем примере, (3,6 г) в 50 мл тетрапо примеру 36 (0,5 r, в целевой продукт, 10 гидрофуране гидрогенизировали в вибратоуказанный в названии настоящего примера, ре Рагг а при давлении водорода 3,15 кг/см2 0,1 г, т.пл. 206-209ОС, над 0,40 г10 -го палладия на угле втечение

Пример 41. (+)-транс-6-(5-фтор-2-бен- . 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через зотиазол)-метокси-3-(3- (метокси-карбонил)- диатомовую землю, а фильтрат отгоняли для бензил)-.4-хроманол .. " .. 15 получения неочищенного целевого соединеСпособом, спи анйым в примере 15, це- ния (2,9 г). которое очищали растйрайием с левое транссоединение, полученное в при- эфиром, 1,38. мере 34, переводили в целевой продукт, Масс-спектр (m/å) вычислено для указанный в названии настоящего примера, С2вН2зМ05; 453, 1596; найдено: 453. 1552. с тем же выходом;: . ..20 Пример 46. Цис- и транс-3-(4-(метокПример 42. (+)-транс-6-(5-фтор-2-бен- сйкарбонил)-бензил)-6- (2-хинолил)-метокзотиазолил)-метокси-3- (3-карбоксибензил}-4- си-4-хроманол, хроманол. . :,,... Способом, описанным в примере 4, за

Способом, ойисанным в примере 37, пе- исключением того, что использовали один реводили целевой продукт, полученный в 25 метанол в качестве ра творителя и смесь предыдущем п(симерз (0,45 г), в продукт ре- дихлорметан-этилацетат в отношении 10:1 в акции, указанный в названии настоящего качестве хроматографического растворитепримера, 0,33 г,т.пл. 189-190ОC. ля, превращали соединение, полученное в

Пример 43. 6-(2-хинолил)-метокси-4- предыдущем примере (1,3 г), в неочищен- хроманон. .." ., 30 ную смесь (1,4 r), разделяемую на 0.14 г

Смесь 6-окси-хроманона (10 г, 0,0609 менее полярного цисиэ мера целевогопромоль), 2-хлорметил-хинолина (11,9 г, 0,0670 дукта, т.пл, 138 — 140 С и на 0,13 г более моль), иодистого натрия (10 г, 0,0670 моль), полярного трансизомера целевого продук- карбоната калия (25,3 г, 0,183 моль) и ацето-. та, т.пл. 152-154 С. на (200 мл) оставляли на ночь при нагрева- 35 Масс-спектр (rri/е) вычислено для нии с обратным холодильником. в С2вН25ИО5: 455, 1733; найдено: 455, 1653. атмосфере. Через ".7 ч реакционная смесь Пример 47. (+)-транс-3-(4-карбоксивыглядела светлее и анализ тонкослойной бейзил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. хроматографией показал полное превраще- Способом, описанным в примере 37. пение исходного материала в несколько менее 40 реводили трансизомер целевого продукта полярный продукт(ГСХ: 10 смесь этилаце- по предыдущему примеру (0,24 г) в целев )й тат-дихлорметан). Смесь охлаждали, фильт- продукт, указанный в названии настоящего ровали и фильтрат концентрировали в . примера,0,1 г,т.пл.214-215 С. вакууме. Остаток растворяли в этилацетате Пример 48. (+)-цис-3-(4-карбоксибен(400 мл), промывали водой и рассолом, суши- 45 зил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. ли над сульфатом магния и концентрировали Способом, описанным в примере 37, цив вакууме до получения темйо-коричневого сизомер целевого продукта,"полученного rio масла. Очисткой хроматографией на колонке примеру 46 (0,19 г), превращали в настоясиликагеля с вымыванием смесью этилаце- щее целевое соединение, 0,06 г, т.пл. 199татдихлорметан получали целевое соедине- 50 201ОС. . ние в виде несовсем белого твердого Масс-спектр (m/e) вычислено для вещества, 15,3 г (82 ). т. пл. 112 — 114 С; ТСХ CzyHuNOs: 441, 1576; найдено 441; 1578. (этилацетат- дихлорметан в отношении 1:9), . Пример 49. 3-оксиметилен-6(2-хиноВг - 0,30. лил)-метокси-4-хроманон.

П р и и e p 44. 3-(4-метоксикарбонил):. 55 К раствору целевого продукта, полученбенэилиден-6-(2-хинолил)- метокси-4-хро- ного по примеру 43, {7 г, 0,0229 моль) и манон. избытка этилового эфира муравьйной кисСпособом, описанным в примере 1, це- лоты(35 мл) в толуоле(80мл) при комнатной левое соединение по предыдущему приме- температуре в атмосфере аргойа добавляли ру {5 r, 0,0164 моль), мегиловый эфир

1780537

20 по частям в течение 5 мин 2,2 г(0.0458 моль) в 15 мл сухого толуола при 70 С доá