Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 1,5- бензотиазепина общей ф-лы /г Q 1 . , Ччо CHoCH t RS ч где R-низшие алкил или алкокси; , низкая алканоильная группа: Ra, RA и RS-НИзший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, проявляющих гипотензивное, церебрально и коронаро-сосудорасширяющим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением аминоэтанольной группы в соответствующий 1,5-бензотиазепин с помощью аминоэтанола или его замещенного по гидроксильной группе, т.е. вместо водорода, низшей алкилсульфонильной, арилсульфонильной или сульфогруппой. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Реакцию целесообразно вести в растворителе при 0-60°С в присутствии дегидратирующего средства , если используют аминоэтанол, т.е. смеси либо трифенилфосфина, и диэтилазокарбоксилата, либо сульфурилимидазола и гидрида натрия . При использовании замещенного указанными группами аминоэтанола реакцию ведут в присутствии щелочного агента - гидроокиси или карбоната щелочного металла. Для получения фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли полученное основание обрабатывают необходимой кислотой . Новые соединения малотоксичны, их максимально допустимая доза более 1000 мг/кг. Наряду с указанными активностями новые вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл. СЛ С XJ

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) :: «-.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

2 в

N о сн,cn,í

Rg (21) 4356329/04 (22) 19.08.88 (46) 23.12,92. Бюл. М 47 (31) 208482/1987 (32) 21.08.87 (33) JР (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд (JP) (72) Хирозуми Иноуе, Тсунехиро Харада и Масааки Нагасава,(J Р) (56) Патент Великобритании М 1236467, кл. С 07 d 93/40, опублик, 1971, Патент СССР N 1299508, кл. С 07 D 281/10, 1983.

Патент СССР N 1362401,кл. С 07 D 281/10, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЬ Х СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 1,5бенэотиаэепина общей ф лы

1 где В-низшие алкил или алкокси; Rz=H, низкая алканоильная группа; Йз, R4 и Вв — ниИзобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

„„5U „„1 78404 I АЗ (si)s С 07 D 281/10//А 61 К 31/55 зший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, проявляющих гипотензивное, церебрально и коронаро-сосудорасширяющим действием, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут введением аминоэтанольной группы в соответствующий 1,5-бензотиазепин с помощью аминоэтанола или его замещенного по гидроксильной группе, т.е, вместо водорода, низшей алкилсульфонильной, арилсульфонильной или сульфогруппой, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Реакцию целесообразно вести в растворителе при 0 — 60 С в присутствии дегидратирующего средства, если используют аминоэтанол, т.е. смеси либо трифенилфосфина, и диэтилазокарбоксилата, либо сульфурилимидазола и гидрида натрия. При использовании замещенного указанными группами аминоэтанола реакцию ведут в присутствии щелочного агента — гидроокиси или карбоната щелочного металла.

Для получения фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли полученное основание обрабатывают необходимой кислотой, Новые соединения малотоксичны, их максимально допустимая доза более 1000 мг/кг, Наряду с указанными активностями новые вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов, 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли являются полезными фармацевтическими соединениями, обла1784041 даЮщими высокой гипотензивной активностью, церебральным и коронарным сосудорасширяющим действием, и/или активностью ин гибировать агрегацию тромбоцитов, а также полезных в качестве про- 5 межуточных соединений для синтеза лекарственных средств.

Целью изобретения является получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих повышенной биологической 10 активностью в этом ряду соединений, Целевые соединения, получаемые по способу изобретения, и исходные 1,5-бензотиазепины включают либо два вида стереоизомеров (т.е. цис- и трансизомеры) или 15 четыре вида оптически их изомеров (т.е. (+)цис, ()-цис, (+)-транс и (-)-трансизомеры} и их смеси, базирующиеся в двух асимметрических углеродных атомах в молекуле.

П риме р1, К82мл раствора28г 20 (+)-цис-2-(4-метил фен ил)-3-ацетокси-8-метил-2,3-дигидро-1 5- бензотиазепин-4-(5Н)она и 2,88 г трифенилфосфина в дихлорметане добавляют 15 мл раствора 805 мг

2-(диметиламино)-зтанола в дихлорметане в 25 течение 20 мин и затем 15 мл раствора 1,57

r диэтилазодикарбоксилата в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 .мин. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре с последующим концент- 30 рированием при пониженном давлении.

Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией.

Фильтрат экстрагируют 10 Д-ный хлористоводородной кислотой, водный слой 35 подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток переводят в малеат и перекристаллизовывали из эта- 40 нол а. Получают 3,52 г малеата (+)-цис-2-(4метил фен ил)-3-а цето кси-5-(2(ди метил ам ино)-атил)- 8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, выход 81,2, т.пл.

194-197 С (разлож,), 45 (a)D2 +83;7o= (С= 0,362., метанол).

Пример 2. После перемешивания смеси 391 мг 2-(диметиламино)-этанола и

176 мг 607;-ного идрида натрия в 15 мл диметилформамида при комнатной темпе-. 50 ратуре в течение 20 мин к смеси добавляют

872 мг сульфурилдиимидазола при -40"С и смесь перемешивают при этой температуре

1 ч, затем добавляют 6 мл раствора 1,0 r (+)-цис-2-(4-метил фен ил)-3-ацетокси-8-мет- 55 . ил-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)она в диметилформамиде при -40 С и после постепенного повышения температуры реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. После завершения реакции добавляют метанол и хлороформ.

Смесь промывают водой, сушат с последующим удалением растворителя и остаток отделяют колоночной хроматографией. После удаления исходного лактама элюированием смесью хлороформ — этанол в отношении

20:1 элюированный маслянистый продукт превращают в малеат и перекристаллизовывают из этанола и получают 860 мг (+)-цис-2(4-метил фен ил)-3-а цетокси-5-(2-(диметиламин о)-атил)-8- метил-2,3-ди гидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она в форме соли малеиновой кислоты, температура плавления

194 — 197 С, выход 55,5 .

Пример 3. К раствору 1,71 r(+)-цис-2(4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавляют 2,35 г порошкообраэного карбоната калия и 1,12 r гидрохлорида

2-(диметиламино)-этилметансульфоната и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником 10 ч. После завершения реакции неорганические продукты удаляют. фильтрацией, к фильтрату добавляют 107ь хлористоводородную кислоту и этилацетат и экстрагируют 10 j,-ной хлори- . стоводородной KMcfIoToA. Водный слой подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обращают в малеат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,31 г малеата (+)цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-атил)-8-метил- 2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 87,2;ь, т.пл, 194-197 С (разл,).

Пример 4, К раствору 3,00 г(+}.цис-2(4-метилфен ил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 1,40 r гидроокиси калия при охлаждении льдом.и после перемешивания при комнатной температу- ре добавляют 2,43 г 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение

16 ч. После завершения реакции смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют смесью хлороформ-эфир в отношении

1:1. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,87 г (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3окси-5(2-(диметиламино-)атил}-8-метил-2;3дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, выход 77,4ф„т.пл. 142-1430С; ..

Пример 5. К раствору 3,50 r (+)-цис-2(4-метиг фен ил)-3-о кси-8-метил-2,3-дигид1784041 ро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 70 мл х9) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5ацетона и 0,5 мл воды добавляют 5,65 r (2-(диметиламино}- атил)-8-метил-2,3-дигидкарбоната калия и 2,53 r 2-(диметиламино)- р о- 1, 5- б е н з о т и а з е и и н -4 (5 Н ) - о н, этилового эфира метансульфокислоты в температура плавления 120-122 С; виде гидрохлорида с последующим нагре- 5 x10) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеванием с обратным холодильником в токси-5-(2-(диметиламино)-атил)-8-метилтечение 20 ч. После окончания реакции не- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он органические материалы удаляют фильтра- гидробромид, т.пл. 151 — 152 С; цией и фильтраг концентрируют. К остатку х11) (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокдобавляют IO — íóþ хлористоводородную 10 си-5-(2-(диметиламино)-атил)-8-метил- 2,3кислоту и этилацетат и органический слой дигидро-1,5-бензотиазепин-4{5H)-он HCI. . экстрагируют 10 -ной хлористоводород- Т.пл., 184 — 186 С (перекристаллизован из ной кислотой. Слои хлористоводородной смеси иэопропанол-эфир). кислоты объединяют, подщелачивают кар- Это соединение, будучи перекристаллибонатом калия и затем экстрагируют этила- 15 зовано из смешанного растворителя ацецетатом. Экстракт промывают водой, сушат . TQH-изопропанол, имеет температуру и выпаривают при пониженном давлении. плавления 190 — 192 С.

Перекристаллизацией осТВТКВ из смеси эти- .. Фумарат этого соединения, температу.лацетат-н-гексан получают 3,28 r (+)-цис-(4- ра плавления 196,5-198,5ОC (перекристалметилфенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)- 20 лизован из изопропанола), атил)-8- метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе- Малеат этого соединения, температура пин-4(5Н)-она с выходом 75,7 . Температу- плавления 173,5 — 175,5ОС (перекристаллизора плавления 142-143 С, ван из этилового спирта).

Пример 6. По примеру 3, но используя Это соединение, будучи перекристаллигидхрохлорид 2-(диметиламино)-этилового 25 зовано из метанола, имзет температуру эфира бензосульфокислоты вместо гид- плавления 172,5 — 174 С и, будучи перекрирохлорида 2-(диметиламино)-зтилметан- сталлизовано из воды, дает кристаллы, сульфоната, получают гидрохлорид имеющие температуру плавления 191,9 С (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5-(2- проявляя, таким образом, свойства пол(диметиламино)-атил-8- метил-2,3-дигидро- 30 иморфизма кристаллов.

1,5-бензотиазепин-4{5Н)-она. Метансульфонат этого соединения, Этосоединение имеет тежефизические т.пл, 124 — 128ОС (перекристаллизован из свойства, что и соединение по примеру 3. изопропанола), Пример 7, По примеру 3, но используя х12) (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокгидрохлорид 2-(диметиламино)-этилового 35 си-5-(2-(диметиламино)-этил)-8-метил- 2,3эфира толуолсульфокислоты вместо гидро- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он хлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира., оксалат, т.пл. 179 — 180 C.(ïåðåê ècòàëëèçoметансульфокислоты получают гидрохлорид ван из зтанола) (а)р о + 88,2 С (с=0,288, (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5(2-(ди- метанол). метиламино)-атил)- 8- метил-2,3-дигидро-1,5-. 40 х13) ()-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5бензотиазепин-4(5Н}-она. (2-(диметиламино)-атил)-8-метил- 2,3-дигидЭто соединение имеет такие же физиче- ро-1,5-бензотиазепин-4{5Н)-он, оксилат; ские сеотгстее, что и соединение, получен- т.пл. 179,5 — 181 C (реелегеетсл1, перекриное по примеру 3. сталлизован из этанола (a)p — 83,8 Ñ

П ример8. ПопримеруЗ, ноиспользуя 45 {с=О,ЗЗЗ, метанол), 2-(диметиламино)-этилсульфат вместо гид- Малеат этого соединения, т.пл. 195— рохлорида.2-(диметиламино)-этилового 197,5 С (разлагается) перекристаллизован эфира метансульфокислоты получают (+)- из этанола (a)p — 83,6 (c=0,50, метанол), цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетскси-5-(2-(ди- Фумарат этого соединения, т.пл, 210,5— метиламино)-атил)-8-метил-2,3- дигидро- 50 212к5 С (разлагается) перекристаллизован

1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она в форме, гид- из этанола(а)п — 91,3ОС(с=0,323, метанол). рохлорида. — (+) тартрат этого соединения, т.пл.

Это соединение имеет такие же физи- . 140 — 143 С{перекристаллизован изсмешанческие свойства; что и соединение по при- ного растворителя этанол-эфир). меру 3. 55 Производные 1,5-бензотиазепина или

Пример ы 9-13. При обработке соот- ихфармацевтически приемлемые кислотно ветствующих исходных материалов спосо- аддитивные соли проявляют" вйсооку1б гипо- бами, описанными в примерах 1 — 5, тензивную активность, церебральную или получают следующие соединения: коронарную сосудорасширяющую актив1784041 ность и/или активность ингибирования аг- рега ции тром боцйтов, -KGK упомянуто выше, и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний мозга, таких как цереброваскулярное сокращение, церебральная ишемия, церебральный инфаркт и так далее, или заболеваний сердца, таких как стенокардия, инфаркт сердца и так далее. Среди целевых соединений есть так>ке сбединения, замещенные в положении 3 гидроксигруппой; которые полезны также в качестве сйнтетических проме>куточных соединений, поскольку эти соединения путем ацилирования могут быть превращены в целевые соединения, замещенные в положении 3 низшей алканоилоксильной группой.

Биологические испытания.

В этих экспериментах ингибирующее действие скопления тромбоцйтов соединений по способу настоящего изобретения и соединения, раскрытого в патенте Великобритании М 1236467, были рассмотрены в отношении ингибирующего воздействия в условиях ех vlvo на созданном коллагеном скопленйи тромбоцитов с тромбоцитами крысы.

Токсичность была оценена по принципу максимальной допустимой дозы.

Ингибирующий эффект-в условиях ех

vlvo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов, с тромбоцитами крысы.

Раствор испытуемого соединения (доза;

30 мг/кг) вводили орально крысам SpragueDawley(opia группа — 5 или 6 крыс), голодавшим в течение примерно 20 ч, Через 3 ч после введения отбирали кровь из брюшной аорты крыс. Девять объемов крови смешивали с одним объемом водного 3,8 @-ного раствора тринатрийцитрата (вес/обьем) и смесь центрифугировали для получения богатой тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Донный слой затем дополнительно центрифугировали для получения бедной тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. PRP разбавляли PRP так, чтобы количества тромбоцитов крови составляли 0,8 — 1х10 /мм . Добавля6 3 ли 25 мкл раствора коллагена к 225 мкл разбавленной PRP для создания сцепления тромбоцитов. Степень сцепления тромбоцитов анализировали методом Борна, и процент ингибирования сцепления тромбоцитов был рассчитан по результату.

Результаты показаны в табл.1, Испытйваемое соединение, растворенное или переведенное в суспензи. о в физиологическом соляном растворе или в водном растворе, содержащем поверхност-. но-активное вещество, вводили орально самцам мышей sic-ddy (примерно 20 г). Максимально допустимую дозу испытываемого соединения оценивали в величинах максимальной дозы, которая не вызывает смерти ни одной мыши в течение 2-дневного пери5 ода наблюдения.

Результаты приведены в табл,2.

Согласно сравнительным испытаниям, очевидно, что в то время как известное соединение не свидетельствует ни о каком эф10 фекте даже при вводимой дозе в 30 мг/кг, соединения по способу настоящего изобретения ингибируют 407 или более скопления тромбоцитов при вводимой дозе 30 мг/кп соответственно, и что максимальные

15 допустимые дозы соединений по способу настоящего изобретения и известного соединения составляют все 1000 мг/кг и более, Формула изобретения

1. Способ получения производных 1,520 бензотиаэепина формулы!

30 в которой R> — низшая алкильная группа или . низШая алкоксигруппа, Rz — водород или низшая алканоильная группа, Йз — низшая алкильная группа и каждый из В4 и В; представляет собой низшую алкильную группу, 35 или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы И

45 где Ri,R и Вэ имеют указанные значения подвергают реакции конденсации с аминоэтаноламином формулы Ill

50 где R4 и R6 имеют указанные значения;

Z — водород, низшая алкилсульфониль55 ная группа, арилсульфонильная группа или сульфогруппа, и, если необходимо, полученное в свобрднрм виде целевое соединение переводят в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

1784041

10 низшая алкилсуфонильная группа, арилсульфонильная группа или сульфогруппа, реакцию конденсации проводят в присутствии щелочного реагента, 5

6, Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве щелочного реагента берут гидроокись щелочного металла или карбонат щелочного металла.

10 7, Способ по п.1, отличающийся тем, что для перевода целевого производного 1,5-бензотиазепина в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль его обрабатывают кислотой.

Таблица 1

Сое инения по настоя ем иэоб етению

Я-цис-2-(4-метил фе и ил)-3-а цетоакси-5-(2-(диметилами но)зтил)-8-метил-2,3дигидро-1,5-бензотиаэепин-4(5Н)-он-малеинат (й) -цис-2-(4-метил фен ил}-3-а цето кси-5(2-(ди метила ми и о)зтил)-8-метил-2,3-ди гидро-1,5-бе н зотиа зе и и н-4(5Н)-.

-он-малеинат

Соединения по патенту Великобритании М 1236467 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-|2-(ди метил ам и но)-зтил)-8-хлоро2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(5Н)-он-мал еинат

Таблица 2

Сое инения по настоя ем иэоб етению

{-)-цис-2-(4-метил фен ил)-3-а цето кси-5-(2- иметилами но)этил)8-метил-2,3-ди гидр о-1,5-бе н эотиа эе пин-4(5Н)-он малеинат (+)-цис-2-(4-метил фен ил)-3-а цето кси-5-(2-(ди метил а ми но) зтил)-8-метил-.

2,3-дигидро-1,5-бе н зотиаэепи н-4(5Н)-он малеинат

Соединения по патенту Великобритании М 1236467 (+)-цис-(4-метокси фен ил)-3-а цетокси-5-f2-(диметиламино)зтил)-8-хлоро-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4

5Н он малеинат

>1000

>1000

> 1000

2. Способ поп.1,отл ич а ющийся тем, что реакцию конденсации проводят в растворителе при 0-60 С.

3. Способ по п,2, отличающийся тем, что, если в соединении формулы III Zводород, реакцию конденсации проводят в и рисутствии дегидрати рую щего средства.

4. Способ по п.3, отличающийся тем; что в качестве дегидратирующего средства берут смесь трифенилфосфина и дизтилазодикарбоксилата или смесь сульфурилимидазола и гидрида натрия.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что если в соединении формулы III ZИспытуемые соединения

Испытуемое соединение

Процент ингибирования скопления т омбо итов, Максимальная допустимая доза, мг/кг