Способ получения производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Патент 1787157

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы COnFU i v ь ®-CH2-CH2-CH-NH-V A R 0 i CH2C02H Изобретение относится к способу получения производных пергидротиазепина, которые обладают ценной способностью снижать кровяное давление, и следовательно , которые могут быть использованы для лечения человека и животных, страдающих повышенным кровяным давлением. Совершенно очевидно, что снижение повышенного кровяного давления уменьшает риск заболевания и смертности. Повышенное кровяное давление (гипертония) где Ri-H, фенил, тиенил или фу рил; R2-H, С1-С4-алкил, фенил, RI и Ra не могут одновременно означать атомы Н; Ra-H или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотйр-аддитивных солей, которые обладают свойством снижать кровяное давление. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих более высокой способностью снижать кровяное давление. Получение ведут из соответствующего производного пергидротиазепина и соединения ф-лы CeHsCHiz-CHsC (C02R3 ) H-OS02-R5, где Ra -С1-С4-алкил и Rs-Ci- С -алкил, трифторметил, фенил, или фенил, имеющий 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-С4-алкила, галогена и нитрогруппы, в среде органического растворителя в присутствии основания при нагреваний с последующим отщеплением трет-бутильной защищающей карбоксил группы в случае необходимости для получения целевого продукта, где Ra-H, отщеплением Сч-Сд-алкильной группы деэтерификацией и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. может быть вызвано самими разнообразными факторами ив настоящее время имеется большое количество лекарственных препаратов , предназначенных для лечения гипертонии , причем выбор того или иного препарата диктуется в значительной степени причинами гипертонического заболевания , а также степенью гипертонического заболевания и восприимчивостью к лечению пациента. Одной из известных причин гипертонии является содержание в плазме у Ј СО VI ел VJ GJ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0 (21) 4203575/04, 3886502/04 от 09.04.85 (22) 27.10.87

: (31) 59-273451 (32) 26.12.84 (33) JP .. (46) 07.01.93, Бюл. М 1 (71) Санкио Компани Лимитед (J P)

- (72) Хироаки Янагисава, Садао Исихара, Акико Андо, Такуро Каназаки, Хироюки Коике и Есио Тсудзита (J P) (56) 1. Европейский патент

М 0068173, кл. С 07 С 103/52, опублик, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕРГИДРОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕ ВТИЧ ЕСКИ ПРИЕМЛ ЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВН ЫХ COll ЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы сор, ©-сн;сн; сн- нн „3: „, О

СН СО Н

Изобретение относится к способу получения производных пергидротиазепина, которые .обладают ценной способностью снижать кровяное давление, и следовательно, которые могут быть использованы для лечения человека и животных, страдающих повышенным кровяным давлением.

Совершенно очевидно, что снижение повышенного кровяного давления уменьшает риск заболевания и смертности. Повышенное кровяное давление (гипертония) „„ Ы„, 1787157 АЗ (я)ю С 07 D 281/06//А 61 К 31/55

2 где R>-H, фенил, тиенил или фурил; Rz-Н, С1-С4-алкил, фенил. Ri u Rz не могут одновременно означать атомы Н; Ra-H или

С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают свойством снижать кровяное давление. Цель вЂ” разработка способа получения соединений, обладающих более высокой способностью снижать кровяное давление, Получение ведут из соответствующего производного пергидротиазепина и соединения ф-лы СвН СН2 вЂ” CHIC (СОгйз )

K-0S0g-Rg, где йз -C)-С4-алкил и Rs-С1С4-алкил, трифторметил, фенил, или фенил, имеющий 1 или 2 заместителя, выбранных иэ С -C4-алкила, галогена и нитрогруппы, в среде органического растворителя в присутствии основания при нагревании с последующим отщеплением трет-бутильной защищающей карбоксилгруппы в случае необходимости для получения целевого продукта, где Кз вЂ” Н, отщеплением С1-С4-алкильной группы деэтерификацией и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. может быть вызвано самими разнообразными факторами и в настоящее время имеется большое количество лекарственных препа. ратов, предназначенных для лечения гипертонии, причем выбор того или иного препарата диктуется в значительной степени причинами гипертонического заболевания, а также степенью гипертонического заболевания и восприимчивостью к .лечению пациента. Одной иэ известных причин гипертонии является содержание в плазме

1787157 крови полипептида, известного под названием ангиотензии II, как было установлено, снижение содержания в плазме крови ангиотензина II приводит к снижению степени гипертонии, Первой стадией синтеза ангиотенэина И в организме млекопитающего является превращение протеина крови при

Преимущество ингибирования активности АСЕ по сравнению с ингибированием активности ренина состоит в том, что АСЕ не только принимает участие в синтезе ангиотензина И, но также участвует в метаболиэме брадикинина, превращая его в инертный материал. Брадикинин является натуральным агентом, расширяющим кровеносные сосуды, и его ингибирование слу40 жит положительным фактором в повышении крОВяного давления.

Известны производные пергидро-1,4тиаэепин-5-она, а также соответствующие им аналоги тиаэоцина, неэамещенные в 2- и

3-положениях (1).

Их получают превращением пергидро1,4-тиазепин-5-она с первичной аминогруппой в положении 6 в соответствующее соединение с вторичной аминогруппой в по50 ложении 6.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивн ых солей, обладающих более высокой способностью снижать кро55 вяное давление наряду с более продолжительным проявлением такой активности, Цель достигается основанным на известной реакции получения вторичных аминов предлагаемым способом получения помощи фермента ренина в полипептид, известный как "ангиотензин !", Затем этот ангиотензин превращается под воздейст- "0 вием фермента, превращающего ангиотензин (в дальнейшем именуемого для краткости "АСЕ"), в ангиотензин ll. Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей для снижения содержания ангиотенэина II в плазме крови, например, при помощи ингибирования активности ренина или АСЕ. Как было установлено, некоторые полипептиды ингибируют активность ренина, поэтому не- 20 которые иэ них были предложены для использования в качестве агентов, понижающих давление. В последнее время также установлено, что некоторые соединения пергидротиазепина способны ингиби- 25 ровать активность АСЕ, поэтому они также были предложены для использования в качестве агентов, понижающих кровяное давление. производных пергидротиазепина общей формулы сор, Q>-сн;сн -сн-Nqg g

О сн,со,н где R1 вЂ” водород, фенил, тиенил или фурил;

R2 вЂ” водород, С1 С4-алкил, фенил или тиенил, при условии что R1 u Rg не могут одновременно означать атомы водорода; ! 3 вЂ” водород или С1-С4-элкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что подвергают реакции присоединения соединение общей формулы И Г 1 нм ыл, () (!) О,Л 2 (tI) где R1 и Rz имеют указанные значения и R4вЂ” трет-бутильная защищающая карбоксилгруппа, с соединением формулы III 3

©-сн,-сн;сн-о-во -ц

2, 5 где !1з вЂ” C1 вЂ” Са-алкил и Rg вЂ” С1 вЂ” С4-алкил, трифторметил, фенил или фенил, имеющий

1 или 2 заместителя, выбранных из С1-С4алкила, галогена и нитрогруппы, с последующим удалением одной или двух эфирных групп.

Конденсацию соединения формулы И с соединением формулы И! в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии растворителя и основания. Тип растворителя не играет решающей роли при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на течение реакции; к соответствующим растворителям относятся алифатические и ароматические углеводороды, такие, как гексан или бенэол; галогенизированные алифатические или ароматические, в предпочтительном варианте вЂ” алифатические, углеводороды такие, как метилен хлорид или диоксан; сложные эфиры такие, как этилацетат; кетоны такие, как ацетон; амиды такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид;.и сульфоокиси такие. как диметилсульфоокись. Аналогичным образом не играет решающей роли тип используемого основания при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на течение реакции. К соответствующим

1787157 основаниям относятся, например, карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов такие, как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция, бикарбонаты щелочного металла такие, как бикарбонат натрия или бикарбонат калия, гидриды щелочногб металла такие, как гидрид натрия или гидрид лития, или органические основания такие, как триэтиламин, пиридин, циколин или гидрат окиси тетраэтиламмония.

Если необходимо, реакция может быть осуществлена как двухфазная реакция с использованием воды в качестве растворителя для одной фазы и не смешивающегося с водой растворителя (такого, как метиленхлорид или хлороформ) для другой фазы; в этом случае можно использовать катализатор перемешивания фаз (такой, как бромид тетрабутиламмония или иодид бензилтриэтиламмония), может быть использовано относительно сильное основание такое, как гидрат окиси щелочного металла (например, гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия), Реакция будет протекать в широком диапазоне температур и точное значение температуры не играет решающей роли для достижения цели изобретения, Установлено, что удобно осуществлять реакцию в диапазоне температур от 0 до 120 С, Время, необходимое для осуществления реакции, будет зависеть от самых разнообразных факторов, но главным образом оттипов растворителя, основания и реагентов и от реакционной температуры, но в общем случае период времени от 1 ч до 3 дней будет достаточным, После завершения реакции искомое соединение может быть получено из реакционной смеси при помощи известных средств. Например, один из подходящих приемов извлечения содержит добавление органического растворителя такого, как этилацетат, в реакционную смесь; отделение органического слоя и промывку его водой; сушку органического слоя и отгонку растворителя с тем, чтобы в результате получить искомый продукт. Если это необходимо, искомый продукт может быть в дал ьней ш ем подвергнут очистке при ",oìoùè различных известных приемов таких, как рекристаллизация и/или хроматография, в частности, при помощи хроматографичеСкой колонны.

Все соединения формулы 1, т,е. монокарбоновые кислоты сложных монозфиров, когда Яз и редставляет собой Остаток сл Ожного С1-С4-алкилового эфира, и дикарбоновые кислоты, когда йз представляет собой атом водорода, а также соли этих кислот, являются с медицинской точки зрения важными соединениями, 5 Соединения, получаемые по способу изобретения, обладают способностью ингибировать активность АСЕ, фермента, который превращает ангиотензин 1 в ангиотензин Il, кроме того, дезактивирует

10 брадикинин. Физиологическая активность соединений, являющихся предметом изобретения, может быть исследована при помощи определения концентрации испытываемого соединения, необходимой

15 для ингибирования активности ACE на

50;ь в реальныхусловиях(1С5о). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, в качестве субстрата, гиппурилгистидиллеуции, в который добавляли испы20 тываемое соединение с различными концентрациями, добавляли в буферный раствор бората, содержащие хлорид натрия, и затем значение рК обеспечивали на уровне 8,3, Ферментную реакцию осущест25 вляли при 37 С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали при помощи добавления 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, которая образуется в результате этой реакции, экс30 трагировали этилацетатом. а затем растворитель отгоняли из экстракта. Оставшуюся гиппуровую кислоту растворяли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определяли

35 при помощи поглощения ультрафиолетового излучения в диапазоне 228 нм. Далее эти значения наносили на график, чтобы получить кривую, которая указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой

40 кислоты. образовавшейся в результате реакции, и концентрацией испытываемого соединения. Величина 1С5о может быть получена, если снять с полученной кривой кон- центрацию испытываемого соединения, ко45 торая снижает количество гиппуровой кислоты, образующейся в результате реакции, на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуется в том случае, когда испытывае50 мое соединение не присутствует, Значения

1С5о, полученные для различных соединений, являющихся предметом изобретения, в результате этой процедуры приведены в табл.1. В испытаниях использовали следую55 щие соединения:

А: а-{б{й)-(1{S)-карбокси-3-фенилпропилами но)-5-оксо-3{1 )-фен ил пер гидро-1,4-ти азепин-4-ил} уксусная кислота

В; а -(6(К)-(1(S)-карбокси-3-фенилпропиламино)-3(R)-изопропил-5-оксопергидро1,4-тиазепин-4-ил} уксусная кислота

С; а -(6-(1-карбокси-3-фенллпропиламино)-5-оксо-2-фенилперг! !дро-1,4-тиазепин4-ил} уксусная кислота

D: а-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламин о)-5-оксо-2-(3-тиен ил) пер гидро-1,4-тиазе пин-4-ил) уксусная кислота

Е: а-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиен ил) пе рглдро-1,4-тиязе пин-4-ил) уксусная кислота

Г: а (6-(1-карбокси-3-фенилпрспиламлH0)-2-(2-фурил)-5-оксо пер гидро-1,4-ти аз ел ин-4-ил) уксусная кислота

G: а -(6(R)-(1-(S)-карб(зкси-"-фенилг1ропилами но)-5-оксо-3-(S)-(2-т лен и 51) пе ргидро

-1,4-тиазепин-4-ил) уксуснал кислота

1-1: а -(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпрспиламино)-2-(1-нафтил)-5-Оксопергидрс-1,4

-тиазепин-4-ил) уксуснал кислота

1: а -(6-(1-карбокси-3-фенилпропилам1лно)-2-(2-нафтил)-5-оксо пер Гидро-1,4-1 и а зе пин-4-ил) уксусная кислОта

J: а -Г6(1()-(i-(S)-карбокси-3-(!Зенилп1зоПЗлл а ми н о)-3(R)-метил-5-О кС о пер гид р о-1,4тиазепин-4-ил} уксусная кислота

К: Q -(3{5)-бензил-6-{H) (1(S)-карбокс1л-3фенилп 1зспиламино)-5-0кссп81зГид1з0-1,4-T иазепин-4-ил} уксусная кислота.

1<.ftI< ВИДНО ИЗ P83УЛЬТЯТОВ, I PÈB8ÄOI! HI»IK в табл. 1, соединения изобретенйя ингиби1зу10т активносГЬ А! Е В Очен(» ни«ки.(;o!lцентрацилх, таким образом, могут б:п.ь использованы В качестве диягГ1ссти 18ских, предупредительных и терапевтических агентов для применения K пациентам, страдающим гипертонией; такой же активностью обладают сопи этих соед::,нений.

Для пра1<тическсгс, т81зс1певтическОГО использования соадиненил, явля!о!циесл предметом изобретения, ь предпочт !T8fibH o iм Варианте и р!л м 8 н я 1ОТ в ко м О и н я ц !л и с

ПРИВМЛЕМЫМИ С фаРМЯЦЕВПЛ18СКОИ -!О»1КИ

3138нил носителями, ряство1зит8лями или разбавителями, Соеди51енил могут быть применены стоматичсским методом или каким либО Д1зт!Гим способом, иаГ!р111»1ер парентеральным, при помо1ди вну-ри:зеннол или вн5ттримы15зечнОЙ иньекцил и Вид i

ПрЕдМЕтСМ ИЗОбретеНИЛ, VOÃtsò бЫтЬ,:. !ЯПример, использовань1 В форме r;:oðt",U..ков, гранул, таблеток, капсул, сирс-lo=, или элексиров, При парентеральнс.1 применении соединения будут применяться B форме соответствующих композиций для сосудосу5т .а!и!ее девстеле hl nocne и еде;N«лекарстеа сосу!1!осуткак !1!ее дейста15е s-"5I до еееде и«. лекарстаа

x KO

Испытуемые соединенил приведены в табл.2, и .;збрете! Вле В,дальнейцзем илгпостириг т-, р 5!ется 1pi! Помощ п1зиведенн ы:(ниже Г11зи5» «НОВ, t! КО Г;Pb у, ОПЬ,CB!lO ПО Ч11ие

С ВЛИ»1НЬ!Х СООЛИН8!l,tA 5!Вял!ОЬ .1ИХСЯ П ЗОД метом изобретения, вклю гая Вь1Д8118Н1ле и, lift L! пlo!!!!!18H! 18 !лх Отдельных !л зом81зов. В иньекций, в которых соедлнение, явля1ощеесл предметом изобретеH!!51, pacTBop518Tc5I или суспендируется в среде для иньекции, не содержащей пирогена. Дозировка будет

5 зависеть от влда и серьезности заболевания, а также от Возраста 1л состояния и массы тела пациен"à. .Нап.риме.р,,при терапии взрослого пациента доза при каждом применении будет В предпочтительном Вариан70 те изменяться в области от 0,5 до 1000 мг, В более предпочтительном варианте от 5 до

100 мг, при стоматическом применении; в то время ка длл внутривенных инъекций предпочтительная доза при каждом примененил

15 изменяется aоблас.ти от 0,.5 .д,о 100 мг, в более предпочтительном варианте вЂ” от 0,5

ДО 10 МГ, 1,.!дна Nf!M несколько ТВКМх Доз, В предпочтительном варианте оТ 1 до 3, могут быть применены ежедневно.

20 Грявнигельны!з !лспь1тания

Чето,((и кя, 1(1зыс ВПВ1аг 1!т!Яmlchl Весом 250-350 г подвергали анестезии с помо1ць1о пентоба Обитала натри51 Гз !<ОличестГ58 30 м Г! кг, Ко25 торый Вводил!1 интрапарентерально, В левую бедренную артерию и вену вводили кянголкз длл ре! истрации Зр18риальнОГО кроалного дявлен1ля и введения лекарства

Ссотввтетве1Н.О, ДругОй канЕц «ан!Оли За30 крепляли на !Вее, Ня след 5!10!ций день Гlосле ОО81зяции.артериагьну о канюл О соединяли с датчиками дявлен(1я длл измерения KpoU5! !tol давлеli .t5 : I! pL сознательнoM cAcl Олнии 1:pBtc.

35 Рзнутр!лве!!ное Введен!ле BA(110!8118lotl 1 B количестгзе 0,3 мкг/кг повторялл 10 тех пор, по :<а Н8 добивались f!ocTo;lнного сасудосжа1О1!!егo действия, 1!осле атосе ч рез желуДт)ЧНЦИ З!ЗН »! Вве !18»Н!! Ьтй ЧЕОВЗ НО{ BBO!t!ИЛ!1

40 испьГГуемое соеди 8HL»18 р количестве 1 0 мг/кг

Н8 Пес(:CTBQ851 ПР!1 Q! ОМ П(."ПИО В11!18Г КИ B!1! !в

PlstP8!t OO ВВОДИ-!Ь, ИЫР(1:!<8!H!08 В ПРОЦОI! TBX ТОГЗМО>КЕНИЕ

I;;C!1ы-гусм1»1М со8! и!18, -!ием сосудосузка1О!1зе-15 го действия апз!О(епв!Оп расс !итыва",è по фсо»ИУЛС

1787157

10. спектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, принято сокращение Ph вЂ” фекильная группа. Все значения для оптического вращения измерены с использованием Д-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме (а) о.

Пример 1. трет-Бутиловый эфир а(6(R)-(1($)-это кси ка рбонил-3-фен или ро пил амико)-5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти эзепин-4-ил) уксусной кислоты (соединение

119). (а) К-трет-Бутоксикарбонил-S-(2-нитро1-(2-тиенил)-этил)-1-цистеин.

100 r и-толуолсульфоката L-цистеина, -85,3 r ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 r бикэрбоката натрия растворяют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60 С под током азота. Полученную реакционную смесь охлаждают затем до 10 вЂ” 15 С и добавляют 55 мг 1-нитро-2-(2-тиенил}-этилена и 10,2 r бикарбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К концу этого времени добавляют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой разделяют и промывают этилацетатом. K промытому рас.. твору добавляют этилацетат и лед и рН этой смеси доводят до величины 3 путем осторожного добавления концентрированной соляной кислоты, перемешивая при этом.

Этилацетаткый слой разделяют затем и промывают водным раствором хлористого натрия, добавляют при перемешивании активировэнный уголь и безводный сульфат магния, а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического раствора, чтобы получить 129 г назвакного выше соединения в виде сиропа. Это соединение используют в стадии (б) реакции без дополнительной очистки.

Спектр AMP (СОС1з), Р, м.д.:

1,46 (9H, синглет, трет-бутил); 2,7 вЂ” 3,1 (2Н, мультиплет, С вЂ” CH2 S);

4,2 вЂ” 5,7 (5Н, мул ьтиплет NH,вЂ” СН вЂ” СО, S-СЦ вЂ” СЯ2 вЂ” К 02);

6,75 вЂ” 7,05 (2H, мультиплет; протоны при положениях 3 и 4 ка тиофеновом цикле);

7,1 вЂ” 7,3 (1H, мультиплет, протон при полох<ении 5 на тиофеновом цикле), (б) S вЂ” (2-Амина-1-(2-тиенил)-этил)-утрет-бутоксикарбонил-L-цистеин, 129 г К-трет-бутоксикарбонил-S-(2-нитро-1-(2-тиекил)-этил)-L-цистеин (полученный, как описано выше в стадии (а)) растворяют в 1 л уксусной кислоты. К раствору добавляют 100 г 10 мас.о пэлладия на угле, смесь встряхивают в течение 5 ч при

70 С в атмосфере. содержащей водород при парциальном давлении 3 вЂ” 4 кг/см . Катализатор вЂ” пэлладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Затем остающуюся уксусную кислоту отгоняют в виде эзеотропа с толуолом. Отстаток растворяют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного слоя доводят до величины 6,1 путем добавления порошкообразного бикарбоната натрия, перемешивания при этом. Затем разделяют органический слой и водный слой, экстрагируя смесью этилацетата и хлористого метилена. Разделенный органический слой и экстракт объединяют и смесь высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют. Камедеобрэзный остаток затвердевает при добавлении диэтилового эфира. затем извлекают фильтрацией, получая 97,1 г назвакного выше соединения в виде порошка. Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектр ((CDg)2$0), д, м.д.:

1,37 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,6-3,5 (4Н, мультиплет, С вЂ” СНр-$, ССЯ2 NН2;

3,9 (1Н, мультиплет, S вЂ” СЦ-тиенил);

4,5 (1Н, мультиплет, NH вЂ” СН-СО); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);

6,8 вЂ” 7,1 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 на тиофеновом цикле); .7,42 (1H, мультиплет, протон в положении 5 на тиофеновом цикле). (в) 6(R)-трет-Бутоксикарбониламино-5оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.

Раствор 150 r $-(2-амино-2-(2-тиенил)этил)-N-трет-бутоксикарбонил-1-цистеина (полученного, как описано выше в стадии (б)) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавляют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида s 500 мл диметилформэмида при 10 С в течение 4 ч и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времеки 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавляют и органический слой разделяют. Водный слой экстра гируют дважды этила цетатом и получающиеся экстракты объединяют с разделенным органическим слоем. Получающуюся органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают, Остаток подвергают колоночкой хроматографии на силикагеле, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в каче. 1787157

12 стве элюента, чтобы получить 112,5 r названного выше соединения в виде камедеобразного вещества.

ЯМР-спектр (СОС!з), д, м.д.:

1,45 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9 (2Н, 5 мультиплет, С вЂ” СЦ2-$);

3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, $-СН-СЯ2-N);

4,85 (1Н, мультиплет, N-CH-СО);

5,99 (1 Н, дублет, J = 5 Гц, бутоксикарбонил-ИЯ; 10 . 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле);

7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH). (г) 6(R)-Амина-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- . гидро-1,4-тиазепин. 15

319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляют к 102 г 6(й)-третбутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепина (полученного, как описано в стадии(в)) и смесь перемешивают 20 в течение 1 ч, охлаждая льдом, Затем добавляют 500 мл диэтилового эфира и получающиеся кристаллы (выход 82,3 r) собирают.

Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и 0,1 л метанола; рас- 25 твор 70 r карбоната калия в 200 мл воды добавляют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийся осадок отфильтровывают и органический слой отделяют от водного слоя. Выпадаю- 30 щий осадок растворяют в 200 мл воды и этот раствор объединяют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл

10 об. / метанола в хлористом метилене.

Органический слой и экстракты объединяют 35 и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего достаточное количество растворителя выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавляют 500 мл этилацетата, а затем до- 40 статочнае количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в .осадок кристаллы собирают фильтрацией, 45 чтобы получить 19,1 r названного выше соединения плавящегося при 157 С. (а) + 51,5 (с = 1,36, диметилформа23 о мид). МР-спектр ((СОз)$О), д, .д.: 50

2,21 (2H, уширенный синглет, ИН );

2,6-2,9 (2Н, мультиплет, С вЂ” СН2 вЂ” $);

3,4-4,4 (4Н, мультиплет, МН вЂ” СН-СО, SвЂ” - СЯ-С32N);

6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положе- 55 ниях 3 и 4 тиофенового цикла);

7,40 {1Н, дублет дублетов,,) =- 1,5 и 4,5

Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле); 7,83 (1Н, широкий триплет, .I - 7 Гц, CONCH. (д) 5-Оксо-6(R)-фталимидо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепий.

19,1 r 6(R)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиаэепина (полученного, как описано выше в стадии (г)), 18,0 r N-этоксикарбонилфталимида и 29 r бикарбоната натрия суспендируют в 150 мл диметилформамида. Суспензию перемешивают в.течение 7 при 60 С, а затем оставляют стоять на ночь.при комнатной температуре. К концу этого времени добавляют 500 мл воды, 100 мл дииэопропилового эфира и 20 мл этилацетата и. смесь перемешивают до выпадения в ! осадок названного выше соединения. Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5;1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получая 27,4 г (названного выше соединения, плавящегося при 246-247,5 (с окрашиванием). (aP + 41 (с = 1,36, диметилформамид).

ЯМР-спектр ((С0з)2$0), д, м.д.:

2,95 вЂ” 3,95 (4Н, мультиплет, СЦ2-$, NСН2-С);

4,46 (1Н, дублет дублетов, .3 = 4 и 8 Гц, $ вЂ” CH-тиенил);

5,33 (1Н, дублет дублетов, J = 5 и 8 Гц.

N вЂ” СН вЂ” CO);

6,9-7,5 (3Н, мульти плет. протоны тиофенового цикла);

7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны);

8,12 (1 Н, широкий триплет, J = 7 Гц, NH), (е) трет-Бутиловый эфир а-(5-оксо-6Яфтал имидо-2-(2-тиенил)-пер гидро-1,4-тиаз епин-4-ил) уксусной кислоты.

К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(R)-фталимидо-2-(2-тиен ил)-пергидро-1,4-тиазепина (полученного, как описано в стадии (д) выше) в 500 мл диметилформамида добавляют по каплям 18,1 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, эа которым следует добавление 4,89 г55 мас. j, суспензии гидрида натрия в масле при О+5)"С под током азота.

Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой разделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г. названного выше соединения, плавящегося при 151-152,5 С. (af + 92 (с - 1,55, диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОС!з), д, м.д.:

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);

1787 t57

2,9-4,9 (7Н, мультиплет, N вЂ” СЦ2-СН(тиенил)-5-СН2, N вЂ” СН2-СО);

6,95 вЂ” 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

7,65 вЂ” 8,0 (4Н, мультиплет, фтапоильные протоны). (ж) трет-Бутиловый эфир а-(6(R)-амино5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазеп ин

-4-ил)уксусной кислоты.

K суспензии 34,1 r трет-бутилового эфира Q -(5-оксо-6(R)-ôòàëèìèäo-2-(2-тиенил}пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты (полученного, как описано выше в стадии (е)) в 340 мл метанола добавляют 7 мл гидразингидратэ, чтобы получить гомоген,рый раствор. Эту смесь оставляют стоять 2 дня при комнатной температуре, а затем получающийся осадок отфильтровывают.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют к остатку 200 мл хлористого метилена, Смесь перемешивают и нерастворимую часть отфильтровывают, Фильтрат промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают.

Остаток кристаллизуют добавлением дии- зопропилового эфира, содержащего небольшое количество гексана, чтобы получить 22,3 r названного выше соединения, плавящегося при 81-82ОС. (a) + 68 (с = 1,2, диметилформамид).

ЛМР-спектр (CDCh), д, м.д.:

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,29 (2Н, широкий синглет, NMz);

2,6 вЂ” 4,7 {8H, мультиплет, протоны вЂ” Nâ€”

СН2 вЂ” СО тиазепинового цикла);

6,75 вЂ” 7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла), (з) трет-Бутиловый эфир а -(6(В}-(1($). этокси-карбонил-3-фенилпропиламино)-5оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4ил)уксусной кислоты (соединение 119).

Раствор 4,0 г этилового эфира 4-фенил2-(В)4трифторметан-суп ьфонилоксимасля ной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям к раствору 4,0 г третбутилового эфира а -(6(В)-амино-5-оксо-2(2-тиен ил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)укс усной кислоты (полученного, как описано в стадии {ж)) и 1,62 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной . температуре, после чего ее промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния; растворитель выпаривают затем при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого метилена и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г названного выше соединения в форме сиропа. (a) + 40 (с = 1,2, диметилформамид).

RMP-спектр (СОС!з), д, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J - 7,5 Гц, COOCH2CH3);

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);

1,8-2,25 {2H, мультиплет, Ph вЂ” СН2 вЂ” СЦ2);

2,55 вЂ” 4,8 (12H, мультиплет, Ph-C CH2 вЂ” СН вЂ” NH, протоны тиазепинового цикла, N-СН2-СО);

4,15 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц, СООСН2СНз);

6,85 вЂ” 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

7,20 {5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 2. трет-Бутиловый эфир а -{6(В)-(1-(S)-этокси ка рбон ил-3-фен ил и ропилами но)-5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119).

К раствору 4,3 r этилового эфира 2(ВНпнитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасля ной кислоты, 3,4 r трет-бутилового эфира а-{6(В)-э мино-5-оксо-2 (2-тие нил)-пергидро1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты (полученного, как описано в стадии (ж) примера

1) и 2,8 мл триэтиламина в 7мл диметилацетамида перемешивают при 50 С в течение

24 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого метилена и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,9 r названного выше соединения в форме сиропа.

Оптическое вращение, спектр ядерного магнитного резонанса этого продукта реакции, получаемого, как это описано в приме-. ре 1 (з).

Пример 3. трет-Бутиловый эфир а -{6(ВЯ1-(S}-этоксикарбонил-3-фенилпропил амин о)-5-оксо-2-(3-тиен ил)-пер гидро-1, 4-тиаепин-4-ил}уксусной кислоты {соединение 120).

Смесь 339 мг этилового эфира 2(В)-{2метил-5-нитробензолсульфонилокси)-4-фе нилмасляной кислоты, 256 мг трет-бутилового эфира а -f6(R)-амина-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 7 (ж)) и 0,19 мл триэтиламина в 0,35 мп диметилэцетамида перемешивают при 50 С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 2, чтобы

1787157 получить 0,36 r названного выше соедине- . ния в виде смолы, Оптическое вращение, спектр ЯМР этого продукта реакции были идентичными с таковыми продукта реакции, полученного, 5 как описано в примере 7 (з).

Пример 4. а-16(й)-(1($)-Этоксикарбонил-3-фен ил и ропиламино)-5-оксо-2-(2-тие н ил)-пер гидро-1,4-тиазеп и н-4-ил)уксусная кислота (соединение 78). 10

В 9,4мл анизола и 19,8мл трифторуксусной кислоты растворяют 2,81 r трет-бутилового эфира а -(6(R)(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- .. (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)укс 15 усной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (з)). Реакционную смесь оставляют затем стоять в течение 3 ч при комнатной

- температуре, после чего концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К 20 остатку добавляют с перемешиванием диизопропиловый эфир и получающееся порошкообразное нерастворимое вещество . собирают фильтрацией, чтобы получить 2,42 г порошка. 25

К суспензии этого порошка в 37 мл воды добавляют 2,8 r бикарбоната натрия и 94 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем доводят величину рН до

2,5 добавлением 3 н. соляной кислоты. Эти- 30 лацетатный слой разделяют и водный слой зкстрагируют этилацетатом. Получающиеся этилацетатные растворы обьединяют и высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают, чтобы 35 получить названное выше соединение в виде кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают ". смесью диизопропилового эфира и циклогексана, чтобы получить 2,30 г названного 40 выше соединения в форме порошка. (а P + 40 (с = 1,1, диметилформамид).

ЯМР-спектр ((СРзЬ$0), а, м.д.:

1,26 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, CO0CHg СНд); 45

1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Ph-СН2СН2);

2,5-5,1 (13Н, мультиплет, Ph вЂ” СНгСЫ2СЦМ, протоны тиазепинового цикла, NCHzCO, COOC HCHg);

7,0-7,6(ЗН, мультиплет, протоны тиофе- 50 нового цикла);

7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 5. Хлоргидрат а -(6(й)-(1($)этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 - 55 ил)уксусной кислоты (хлоргидрат соединения 78). В 20 мл этилацетата растворяют 0,70 r а-16(В)-(1($)-этоксикарбонил}-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4). Затем добавляют 0,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и смесь перемешивают. Затем смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата. Диэтиловый эфир добавляют по каплям, чтобы кристаллизовать продукт реакции, и получающиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 0,62 г названного выше соединения, плавящегося при 179-181 С. (а) + 45 (с = 1,27, диметилформамид).

Пример 6. а -(6(Я)-(1(S)-Карбокси-3фенил пропила мин о)-5-оксо-2-(2-тиенил)-и ергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение 77).

80 мг а -(6(R)-{1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)-и ергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4) смешивают с 1,07 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь доводят до рН величины 2,0 с помощью 1 н. соляной кислоты и получающееся твердое вещество, которое является названным выше соединением, собирают фильтрацией и промывают с небольшим количеством воды и диизопропилового эфира, чтобы получить

65 мг вещества в виде порошка. (а ) . + 56 (с =1,27, диметилформамид), Спектр ЯМР ((СЭз)2$0), д, м.д.:

1,7-2,05 (2Н, мультиплет, Ph-СН СЫ2);

2,5-4,8 (11Н, мультиплет, PhCHzCHzCH.вЂ” - N, протоны тиазепинового цикла. N-СН СО);

7,0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);

7,28(5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 7. трет-Бутиловый эфир а -(6(Щ-(1($)-этоксикарбонил-3-фенилпропилами но)-5-оксо-2-(3-тиенил)-и ергидро- t, 4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120). (а) К-трет-Бутоксикарбонил-S-(2-нитро1-(3-тие нил)-этил)- =цистеин.

N-трет-Бутоксикарбонил-L-цистеин (полученный из 58,6 r и-толуолсульфоната

L-цистеина, 50 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 50 r бикарбоната натрия способом, описанным в примере 1 (а)) обрабатывают 32 r

1-нитро-2-(3-тиенил)-этилена и 6 г бикарбоната натрия, чтобы получить 74,8 г названного выше соединения в виде сиропа.

ЯМР-спектр (CDCb), д, м.д.:

1,44 (9Н, аинглвт, трет-бутил);

1787157

2,9 (2Н, широкий дублет, J = 5 Гц, ССНг вЂ” S);

4,1-5,6 (5Н, мультиплет, -NH,-CH.-СО, СН СНг МОг);

6,9 вЂ” 7,4 (ÇH, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле). (б) S-(2-Ами но-1-(3-тиен ил)-атил)-N-третбутоксикарбонил-)=цистеин.

74,8 г N-трет-бутоксикарбонил-Я-(2-нитро-1-(3-тиенил)-этил)-L-цистеина (полученного, как описано выше в стадии (a)j восстанавливают водородом в присутствии

1 0 мас,% палладия на угле, как описано в примере 1 (б), чтобы получить 50,4 г названного выше соединения в виде порошка, ЯМР-спектр ((СОз)гЯО), д, м.д.:

1,40 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,6 вЂ” 3,5 (4Н, мультиплет, С вЂ” СНг вЂ” S, СвЂ”

СНг вЂ” NH);

3,9 (1H, мультиплет, S вЂ” СД-тиенил);

4,3 (1Н, мультиплет, NH вЂ” СД вЂ” СО); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);

7,0 вЂ” 7,6 (ÇH, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле). (в) 6(R}-трет-Бутоксикарбониламино-5оксо-2-(З-тиенил)-пергидро-1,4-тиазеп ин.

69,2 г 5-(2-амино-1-(3-тиенил}-этил)-Nтрет-бутоксикарбонил-L-цистеина (получен. ного, как описано выше в стадии (б)) подвергают циклизации, следуя методике, описанной в примере 1 (в), чтобы получить

39,9 г названного выше соединения.

ЯМР-спектр (CDCi ), д, м.д.:

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил);

2,6 вЂ” 3,0 (2Н, мультиплет, С вЂ” CH2 вЂ” S);

3,5 вЂ” 4,2 (ЗН, мультиплет, S вЂ” СН-СНг вЂ” N);

4,8 (1Н, мультиплет, N вЂ” СН-СО);

5,95(1Н, широкий дублет, J =5 Гц, третбутоксикарбонил-МЩ

6,9 вЂ” 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле). (г) 6(R)-Амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.

16,4 r 6(R)-трет-бутоксикарбониламино5-оксо-2-(З-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина (полученного, как описано выше в стадии (в)) обрабатывают, как описано в примере 1 (г), чтобы получить 5,4 г названного выше coe" динения в виде кристаллов, плавящихся при

190 вЂ” 1910 C. (а)гз+ 36 (с = 1,3, диметилформамид).

ЯМР-спектр (СОС!з+ достаточное количество (СОз)гЯО, чтобы растворить испытуемое соединение), д, м.д.:

2,6 вЂ” 3,1 (4Н, мультиплет, ИНг, С-СНг вЂ” S);

3,4 вЂ” 4,3 (4Н, мул ьтиплет, М Нг-CH вЂ” СО, S-С)(-СЯг вЂ” N);

7,1 (1Н, мультиплет