Способ получения производных феноксиэтиламина

Способ получения производных феноксиэтиламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается способа получения замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получения новых производных феноксиэтиламина общей формулы: (RiOXR2R3NOaS)C6H3 (CH2)n-CH(R4)-NH-(CH2)2-0-C6H3(F)(R50), где Ri,R4,Rs - низший алкил; Ra.Rs - одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл, или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; п 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических () двухосновных кислот или кислотноаддитивных моноосновных солей. Цель - получение новых соединений, проявляющих агадреноцепторноблокирующую активность. Синтезведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением. Способ обеспечивает получение новых соединений , проявляющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл. ел с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 303/40, 311/15

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

BEÄOMÑÒBO СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4613466/04 (22) 17.02.89 (46) 15.01.93. Бюл. N 2 (31) 63-35063, 63-138345, 63-303897 (32) 19.02.88. 07.06.88, 02.12.88 (33) JP (71) Хокурику Фармасьютикал Ко„Лтд (JP) (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Еиити Косинака, Нобуо Огава, Казуя Митони и Санитиро Сакураи (JP) (56) Патент Японии N 56-110665, кл. С 07 С

143/80.

Европейский патент N 0034432, кл. С 07

С 143/78. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ФЕНОКСИЭТИЛАМИНА (57) Изобретение касается способа получения замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получения новых производных феноксизтиламина о б щей фо р мул ы: (В О)(РФЗИОгБ)СБНЗИзобретение касается замещенных амидов ароматических сульфокислот, конкретно способа получения и(оизводных феноксизтиламина общей формулы

„0 н (СН,1„-СН-Я-СН;СН -О-Г% г ,ЙОг к 50 где R1,84,ВБ — означают низовий алкил;

Йг и Вз — означают одинаковые или различные водород. низший алкил, или вместе

SU „„1788953 АЗ (CHr)n-CH(R4)-NH-(Снг)г-О-С6нз(г)(й5О), где

R1,R4,Rg — низший алкил; Вг,Rз — одинаковые или различные водород, низший алкил ипи вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл, или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; и 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (С2-С5) двухосновных кислот или кислотноаддитивных моноосновных солей. Цель — получение новых соединений, проявляющих ai-адреноцепторноблокирующую активность. Синтез ведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением, Способ обеспечивает получение новых соединений, проявляющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл; с атомом азота образуют пяти членный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гете роатома

n — означает 1-3 или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (Сг — СБ) двухосновных кислот или кислотно-аддитивных моноосновных солей, которые проявляют а1-адреноценторную блокирующую активность.

Цель изобретения — получение новых соединений проявляющих более высокую

al-адреноценторноблокирующую активность и обладающих низкой токсичностью.

1788953

Изобретение иллюстрируется примера- 0L-10 — Камфорсульфонат ми. Бесцветные кристаллы, температура

Пример 1. 5-(2-(2-(5-фтор-2-нетокси- плавления 196-197 С (MeOH). фенокси/этиламино)пропил)-2-метоксибен- По способу примера 1 получают соедизолсул ьфонамида гидрохлорид, 5 нения примеров 2-27, Раствор 0,92 r 2-метокси-5-(2-оксопро- Пример 2, 2-этокси-5-(2-(2-(5-фтор-2пил)бензолсульфонамида и 0,70 r 2-(5-фтор- метоксифенокси)этиламино)пропил)-бензо.

2-метоксифенокси)этиламина в 30 мл лсульфонамида гидрохлорид. метанола кипятят с обратным холодильни- Бледно-коричневые кристаллы, темпекомвтечение2ч. Крастворудобавляют0,23 10 ратура плавления 240 — 243 С(МеОН). г боргидрида натрия в условиях охлаждения,, Анализ для CzoH27FN205S.HCI льдом и раствор перемешивают в течение 1 Рассчитано, : С 61,89, H 6,10, N 6,05 ч при комнатной температуре. Реакцион- Найдено,/О: С 51,60, Н 6,01, N 5,98. ную смесь выпаривают и подкисляют 30 мл Пример 3. 2-этокси-5-(2-(2-(5-фтор-210 -ной соляной кислоты. Остаток отфиль- 15 метоксифенокси) этиламино) пропил)-N,Nтровывают и перекристаллизовывают из диметилбензолсульфонамида оксалат. смеси летанола и эфира с получением 0,69 Бесцветные кристаллы, температура

r целевого соединения в виде бледно->кел- плавления 225-227"С(ЕОН-Hz0) тых кристаллов, температура плавления Анализ для C22H31FN2OzS С2Н204

258-261 С.. 20 Рассчитано, /о: С 52,93, Н 6,11, N 5,14

ЯМР спектр (ДМСО-de) д ч/млн. 1,17 Найдено, /: С 52.58, Н 6,04, N 5,11 (ЗН, дуплет,,3=6,5 Гц), 2,60 — 3,70 (5Н. мульти- Пример 4, 2-этокси-5-(2-(2-(2-этоксиплет), 3,76 (ÇH, синглет), 3 90 (ЗН, синглет), 5-фторфенокси)этиламино)пропил)-бензол4,37 (2Н, триплет. J=5,5 Гц). 6,60 — 7,25 (4Н, сульфонамида гидрохлорид. мультиплет), 7;46 (1Н, двойной дуплет, 25 Бледно-коричневые кристаллы, темпеJ=8,5, 2,5 Гц), 7,64 (1 Н, дуплет, J=2,5 Гц), 9,37 ратура плавления 196 — 198 C (EtOH). (2Н, широкий синглет), Анализ для С21Н29РК202Я-H CI

Анализ для С19Н25РИ20ьб.HCI Рассчитано, /: С 52,88, Н 6,34, N 5 87

Рассчитано, о/: С 50,83, Н 5,84, N 6,24 Найдено, /: С 52,55, Н 6,22, N 6,76, Найдено, /: С 50,83, 1-(5,82, N 6,14, 30 Пример 5, 2-этокси-5-(2-(2-(4-фтор-2С использованием обычных методов метоксифенокси)этиламино)пропил)бензополучают следующие кислотные составные лсульфонамида гидрохлорид, соли: Бледно-коричневые кристаллы, темпеФосфат ратура плавления 261 — 264 С (ЕВОН-Н20).

Бесцветные иглы, температура плавле- 35 Анализ для C20H27FN205S.HCI ния 194 — 185 С (МеОН) Рассчитано, : С 51,89, Н 6,10, N 6,05

Нитрат Найдено, : С 51,63, Н 6,00, N 5.88.

Бесцветные иглы, температура плавле- Пример 6, 5-(3-(2-(5-фтор-2-метоксиния 181 — 184 С (EtOH) фенокси)этиламино)пентил)-2-метоксибен"

Гидробромид 40 золсульфонамидэ гидрохлорид

Бесцветные кристаллы, температура Бесцветные кристаллы, температура плавления 252 — 254 С (МеОН) плавления 198 — 201 С MeOH — EtzO).

Мал еат Анализ для C21HzgFN20aS: ICI

Бесцветные кристаллы, температура, Рассчитано. %: С 52,88, Н 6,24, N 5,87 плавления 100 — 105 С (Е ОН). 45 Найдено,/: С 52,67, Fl 6,24, К 5,87.

Манделат Пример 7. 5-(3-(2-(5-фтор-2-метоксиБесцветные призмы, температура плав- фенокси)этиламино)-бутил)-2-метоксибензления 168 — 170 С (МеОН). олсульфонамид

Сукцинат Бесцветное масло.

Бесцветные призмы, температура плав- 50 ЯМР спектра (C0C4) д ч/млн, 1,14 (ÇH, ления 160 — 165 С (ЕОН) дуплет, J=á Гц). 1,46 — 1,90 (2Н, мультиплет), 1- 2 сукцинаг 2,49 — 3,13 (5Н, мультиплет), 3,91 (ÇH, сингБесцветные йризмы, температура плав- лет), 3,97 (ÇH, синглет), 4,08 (2Н, триплет, ления 207 — 212 C(MeOH-Н20) J=5,5 Гц), 6,48 — 6,85 (1Н, мультиплет), 6,93

1/2 фумарат 55 (1H, дуплет, J=8,5 Гц), 7,36 (1H, двойной дупБесцветные иглы, температура плавле- лет, J=8,5, 2,5 Гц) 7,74 (1Н, дуплет, J=2,5 Гц). ния 215-216,5"С (MeOH)....;: Масс-спектр высокого разрешения для пара-толуолсульфонат C2oH27FN20;S:

Бесцветные призмы, температура план- Рассчитано, m/z: 426, 1625, ления 168-171 С (Е О Н). Найдено, m/z: 426, 1643, 1788953

Пример 8. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)атил а ми но)п ро пил)-2-метокси-ме» тилбензолсульфонамида оксалат;

Бесцветные кристаллы, температура плавления 234 — 235 С (EtOH — HzO).

Анализ для C20H27FN205S:C2H204:

Рассчитано, : С 51,16, Н 5,66, N 5,42

Найдено, /: С 51.03, Н 5,67, N 5,39, Пример 9. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила мино)пропил)-2-метокси-N, й-диметилбензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 225 — 227 С (ЕОН вЂ” H20).

Анализ для С21Н29ЕИ205 С2Н204:

Рассчитано, : С 52,07, Н 5,89, N 5,28

Найдено, /: С 51,93, Н 5,92, N 5,30.

Пример 10. I-((5-(2-(3-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксифенил)сульфонил)-пирролидина оксалат

Бесцветные кристаллы, температура плавления 205 — 207 С (MeOH)

Анализ для C23H3

Рассчитано, : С 53,85, Н 5,98, N 5,03, Найдено, /: С 53,83, Н 5,96, N 6,01.

Пример 10а. 1-((5-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксиф енил)-сульфонил)-пиперидина оксалат

Бесцветные кристаллы. температура плавления 182 — 184 С (MeOH)

Аналиэ для С24Н33Рг«2055- C2H204:

Рассчитано, /: С 54,73, Н 6.18, N 4,91.

Найдено, : С 54,56, Н 6,05, N 4,89.

Пример 11. 1-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксифенил)сульфонил)-4-метил пиперазин, Бледно-желтое масло.

ЯМР-спектр (СВС)3) д ч/члн: 1,04 (ЗН, дуплет, J=6 Гц), 1,91 (1Н, синглет), 2,28 (3Н, синглет), 2,35 — 3,50 (13Н, мультиплет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,88 (3H, синглет), 4,06 (2Н, триплет, J=5,5 Гц), 6,45-6,85 (ЗН, мультиплет), 6,92 (1Н, дуплет. J=8,5 Гц), 7,34 (1Н, двойной дуплет, J=8,5, 2Гц), 7,70 (1Н, дуплет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С23Н34 РЙ305Я:

Рассчитано, m/г: 495, 2203.

Найдено, m /z: 495, 2210.

Пример 12, 5-(2-(2-(2-этокси-5-фторфенокси)этилами «о)пропил)-2-л|етоксибензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавленияя 236 — 241 С (E tO H — Нг О)

Анализ для CzoH27FN205S . HCI:

Рассчитано, : С 51,89, Н 6,10, N 6,05, Найдено, /,: С 51,85, Н 6.02, N 5,97.

Пример 13. 5-(2-(2-(3-этокси-5-фторфенокси)этиламино)пропил)-2-метокси-N, N-диметилбензолсул ьфонамида и оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-175 С (MeOH), Анализ для С22Н31ЕМ2053 . C2H204:

Рассчитано. : С 52,93, Н 6,11, N 5,14.

5 Найдено, ; С 52,91, Н 6,10, N 5,21, Пример 14, 5-(2-(2-(3-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)-пропйл)-2- метоксибензолсульфонамида гидрохлорид

Бесцветные чешуйки, температура

10 плавления 211 — 212 С (MeOH)

Анализ для CtgH25FN205S HCI . 1/2HzO:

Рассчитано, : С 49,83, Н 5,94, M 6,12.

Найдено, : С 50,03, Н 5,81, N 6,12, Пример 15. 5-(2-(2-(4-фтор-2-метокси15 енокси)этиламино)-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бесцветные кристаллы, температура плавления 257 — 259 С (EtOН/HzO).

Анализ для C

20 Рассчитано, : С 50,83, Н 5.84, N 6,24.

Найдено,%: С 50,78, Н 5,65, N 6,22.

Пример 16. 3-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-4- метоксибензолсульфонамида оксалат, 25 Бесцветные кристаллы, температура плавления 111 — 114 С (МеОН)

Анализ для C>g H25F N205S С2Н204. H20:

Рассчитано, : С 48,46, Н 5,63, N 5,38.

Найдено, : С 48,16. Н 5,63, N 5,25.

30 - Пример 17. N,N-диэтил-5-(2-(5-фтор2 метоксифеноксиэтиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида оксалат, Бесцветные призмы, температура плавления 165,5-168 С (МеОН), 35 Анализ для С23НЗЗРИ205Я С2Н204:

Рассчитано, : С 53,75, Н 6,32, N5,01.

Найдено, : С 53,55. Н 6,04, N 4.94.

Пример 18. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)-пропил)-2-л етоксипро40 пилбензолсульфонамида 1/2 фумарат, Бесцветные кристаллы. температура плавления 168 — 170 С (MeOH — EtzO).

Анализ для С22РN205S: 1/2 С4Н404:

Рассчитано, : С 56,24, Н 6,49, N 5,46.

45 Найдено, : С 55,98, Н 6,27, N 5,40.

Пример 19. N-метил-5-(2-(2-(5-фтор-2метоксифенокси)зтиламин)-пропил)-2-мет окси-бензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура

50 плавления 207 — 209 С(ОН вЂ” lzO).

Анализ для С21НгэРИ205 CzH204, Рассчитано, /: С 52,07, Н 5,09, N 5,28.

Найдено, : С 51,77, H 5,92, N 5,08.

Пример 20. N-бутил-5-(2-(2-(5-фтор-255 метоксифенокси-этиламино)-пропил)-2-ме« токсибензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173 — 175 С (MeOH).

Анализ для Сгз 433FN205S С2Н204;

Рассчитано, : С 53,75, Н 6,32, N 5,01

1788953 найдено, : С 53,66, Н 6,27, N 4,99.

Пример 21. 5-(2-(2-(5-фтор-2-пропоксифенокси)этилами lo)ll ропил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бесцветные иглы, температура плавления 199-202 С (МеОН).

Анализ для С21Н2эЕК2055 HCI:

Рассчитано, : С 52,88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено, /: С 52,91, Н 6,37, N 5,65.

Пример 22. 5-(2-(2-(2-бутокси-5-фторбензокси)-этиламино)пропил)-2-метоксибензолсул ьфонамида гидрохлорид, Бесцветные иглы, температура плавления 207 — 209 С (МеОН).

Анализ для С22Нз1РК20 3 . HCI;

Рассчитано, /: С 53,81, Н 6,57, N 5,71, Найдено, /: С 53,57, I-(6,57, N 5,54.

Пример 23. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-пропоксибензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавлен ия 228-232 С (М е О Н вЂ” H zO)

Анализ для Cz>HggFNzOgS . HCI:

Рассчитано, : С 52.88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено, : С 52.81, Н 6,35, N 5,85.

Пример 24, 5-(4-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пентил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бледно-коричневые кристаллы, температура плавления 181-183 С (EiOH).

Анализ для С21Н29ГК2053 HCI:

Рассчитано, : С 52,88, Н 6.34, N 5,87.

Найдено, /: С 52,64, Н 6,39, N 5,83, Пример 25. 2-бутокси-5-(2-(2-(5-фтор2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-бен— золсул ьфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 227 — 231 С (МеОН вЂ” Н20)

Анализ для C22H31FN205S HCI:

Рассчитано, /: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.

Найдено, /: С 53,56, Н 6,73, N 5,65, Пример 25, N-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила ми но)п ро пил)-2-метоксифенил)сул ьфонил)морфолина оксилат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-174,5" С (МеОН).

Анализ для СззНз1РМ20вЯ С2Н204;

Рассчитано, /: С 52,44, Н 5,81, N 4,89, Найдено, /: С 52,35, Н 5,81, N 4,68.

Пример 27. N-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила мино)пропил)-2-метоксиф- енил)сульфонил)тиоморфолина оксалат. Бледно-желтые кристаллы, температура плавления 181-183 С (МеОН), Анализ для С2зНз1ЕК20в52 C2H2O4 .

Рассчитано, /,: С 51,01, Н 5,65, N 4,76.

Найдено, /,: С 50,71, Н 5,59, N 4,66. . Справочный пример 1. 2-(2-Бромэтокси)-4-фторанизол ;

15

25

30 плет), 2,13 (ЗН. синглет), 3,61 (2Н, синглет), 3,90 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 6,85 (2Н, дублет, 35 J 9 Гц), 7,10 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Суспензию 10 0 г 5-фтор-2-метоксифенола, 52,9 г этиленбромида и 14,6 г карбоната калия в 50 мл N,N-диметилформамида нагревают в течение 11 ч при 80 С. После охлаждения реакционную смесь переливают в воду и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 50% хлороформа + н-гексан, в результате чего получают 11,6 г желаемого соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 248, 250 (1:1, M+)

ЛМР-спектр (д) СОС!з) ч/млн: 3,65 (2Н, триплет-дублет, J=6,5 Гц, 0,5 Гц), 3,84 (2Г, триплет-дублет, J=6,5, 0,5 Гц) 6,48 — 6,96 (ÇH мул ьтип лет).

Справочный пример2.

1-(4-П ропоксифен ил)-2-и ропанон.

Суспензию 15,0 г 1-(4-гидроксифенил)2-пропанона. 24,6 r 1-бромпропана и 13,8 г карбоната калия в 100 мл N,N-диметилформамида нагревают в течение 4 ч при 65—

70 С. После охлаждения реакционную смесь переливают в воду и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции с получением 15,2 r желаемого соединения в виде бледно-желтого масла, т.кип.

1Ж36-138 С.(7 ммН).

ЯМР-спектр д(СОС!з) ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет J=7,5 Гц), 1,56-2,04 (2Н, мультиМасс-спектр высокого разрешения для

СиНыО2:

Вычислено, m/z: 192, 1150.

Найдено, m/z: 192, 1127.

Справочный примерЗ.

2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфонамид.

К 125 r хлорсульфоновой кислоты прикапывают 25,0 r 4-метоксифенилацетона при перемешивании и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, переливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с получением 19,0 г коричневых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в 200 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 25 мл аммиачной воды при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Растворитель удаляют и промывают водой с образованием 13,0 г

1788953

10 желаемого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовывают из метанола в виде бледно-коричневых призм, т,пл. 194 — 196 С, Элементный анализ для C>oH>aN04S:

Вычислено, : С 49,37, Н 5,39, N 5,76

Найдено, : С 49,32, Н 5,44, N5,63.

Согласно способу описанному в Справочном примере 3, получают соединения справочных примеров 4 — 21.

С и р а в о ч н ы и и р и м,е р 4, 1-((2-мето кси-5-(3-о ксо и ро и ил) фен ил)сул ь фонил)пирролидин, Светло-желтовато-коричневые иглы, т.пл. 104 — 105 С(изо-PrOH) элементный анализ для Ci4P)gN04S:

Вычислено, /; С 56,55, Н 6,44, N 4,71.

Найдено, : С 56,29, Н 6,48, N 4,59.

Справочный пример 5, 1-(2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил)-сульфонил пиперидин.

Бледно-желтовато-коричневые призмы, т.пл.103-105 С / изо- PrOH /

Элементный анализ для C

Вычислено,%: С 57 86, Н 6,80, N 4,50.

Найдено,%: С 57,74, Н 6,51, N 4,36.

Справочный пример6,1( (2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил)-сульфонил)-4-метилпиперазин.

Бледно-желтые кристаллы, т,пл. 108109 С (изо-PrOH).

Элементный анализ для C

Вычислено,%, С 55,19, Н 6,79, N 8,58.

Найдено,%: С 55,13, Н 6,86, N 8,48.

Справочный пример7.N( (2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил)сульфонил)морфолин.

Бледно-желтое масло.

Спектр-ЯМР: д (CDClz) ч/млн: 2,19 (ЗН, синглет), 3,12 — 3,40 (4Н, мультиплет), 3,61—

3,88 (4Н, мультиплет), 3,71 (2Н, синглет), 3,92 (ЗН, синглет), 7,00 (1H, дублет, J=8.5 Гц), 7,37 (1Н, двойной дублет. J=8.52 Гц), 7,69.(1Н, дубл ет, J =2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С14H19N05S

Вычислено. m/z; 313. 0984.

Найдено, m/z: 313, 0987.

Справочный пример8.

2-Метокси-5-(4-оксопентил)бензолсульфонамид, Бесцветн е иглы, т.пл. 115 — t16 C (ЕсО Н) . Элементный анализ для C>zH17И043:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16.

Найдено, %: С 52,96, Н 6,18, N 5.01, Справочный пример9.

5-(2-Оксоп ропил)-2-пропоксибензолсульфонамид.

Бесцветные призмы, т.пл, 105,5 — 107 С (ЕВОН).

Элементный анализ для C12H17N04S:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5 16, 5 Найдено, : С 53,01, Н 6,41, N5,15.

Справочный пример10.

2-Буто кси-5-(2-оксо и ро и ил(б е нзолсул ьфо намид.

Бесцветные кристаллы. т.пл. 107 — 109 С

10 (AcOEt-изо-Рг20), Элементный анализ для C1aHigNO

Вычислено, : С 54,72, Н 6,71, N 4,91.

Найдено, : С 54,58, Н 6,52, N 4,84

Справочный пример11.

15 2-Этокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфонамид.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 158159 С (МеОН)

Элементный анализ для C11H1gN04S:

20 Вычислено, : С 51,35, Н 5,88, N 5,44.

Найдено, : С 51,41, H N 5,54, Справочный пример12.

2-Этокси-N-метил-5-(2-оксопропил)бензолсул ьфо н а м ид.

25 Бледно-желтые кристаллы, т,пл, 91—

93 С (изо-)

Элементный анализ для С12Н17МО Я

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16, Найдено, : С 52,79, Н 6,32, N 5,05.

30 Справочный пример13, 2-Этокси-N,N-диметил-5-(2-оксопропил)бензолсул ьфонамид, Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 7880 С (из о-P rO H-Ет20).

35 Элементный анализ для C>gH>gNO4S:

Вычислено, : С 54,72, Н 6,71, N 4,91

Найдено,%: С 54,49, Н 6,80, N 5.78.

С п р а в о ч н ы и и р и м е р 14, 2-Метокси-5-(3-оксобутил)бензолсульфона °

40 мид.

Бесцветные чешуйки, т,пл. 176 — 179 С (EtOH).

Элементный анализ для C>>H>gNO

Вычислено,%: С 51,35; Н 5,88; N 5,44.

45 Найдено, : С 51,20, Н 5,80, N 5,51.

С и р а в о ч н ы и и р и м е р 15.

2-Метокси-5-(3-оксопентил)бензолсульфонамид, Бледно-желтые иглы, т.пл. 135 — 138 С

50 (EtOH).

Элементный анализ для C12M17N04S:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16.

Найдено, ; С 58,14, Н 6,27, N 5,16, Справочный пример16, 55 4-Метокси-3-(2-оксопропил)бензолсульфо намлд.

Бледно-желтые иглы, т.пл. 138 — 139 С (МеОН), Элементный анализ для C)oH1aN04S

1788953 l2

Вычислено, : С 49,38, H 5,39, N

5.76.Найдено,%: С 49,23, Н 5,41, N 5,60.

Справочный пример17.

2-Метокси-5-(2-оксопропил)-N-и ропилбенз. олсульфонамид. 5

Желтовато-оранжевое масло.

Спектр-ЯМР д (CDClg) ч/млн, 0,86 (ЗН, триплет, J=7,5 Гц) 1,47 (2Н, секстет, J=7 Гц), 2,18 (ЗН, синглет), 2,84 (32Н квартет, J=6,5

Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 10

5,03 (1Н, триплет, J=6,5 Гц), 7,01 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J=8,5, 2,5 Гц), 7,72 (1H, дублет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

CiaH gNO

Вычислено, m/z: 287, 1035, Найдено, m/z. 285, 1038, Справочный пример18.

N, N-ди эти л-2-м ето кси-5-(2-оксо пропил) бе нзолсульфонамид. 20

Желтовато-коричневое масло.

ЯМР-спектр д(СЕ)С!з) ч/млн, 1,16 (6Н, триплет, J=7 Гц), 2,17 (4Н, синглет), 3,33 (4Н, квартет,,3=7 Гц), 3,68 (2Н, синглет), 3,91 (ЗН, синглет) 6,95 (1Н, дублет. J=8,5 Гц), 7,32 (1H, 25 двойной дублет, J=8.5 2 Гц), 7.75 (1 Н, дублет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для .

С14Н21МОлЯ:

Вычислено, m/z; 299, 119. 30

Найдено, m/z: 299, 1179.

Справочный пример19, N-бутил-2-мета кси-5-(оксо ирои ил) бен зол сульфонамид, Желтое масло. 35

ЯМР-спектр д (CDClg) ч/млн: 0,68-0,98 (ЗН, мультиплет) 1,05 — 1,65 (46, мультиплет, 2,19 (ЗН, синглет), 2,87 (2Н, квартет, J=6,5 Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 4,96(1Н, триплет, J=6,5 Гц),7,01(1Н, дублет, 40

J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J=8,5, 2,5 Гц), 7,21 (1Н, дублет, J=2,5 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

C1N04S:

Вычислено, m/z; 299, 1191. 45

Найдено, m/z: 299, 1180, С и р а в о ч н ы и и р и м е р 20.

N-атил-2-метокси-5-(2-оксоп ропил) бензолсульфонамид.

Желтое масло. 50

ЯМР-спектр д(СОС!з) ч/млн; 1,08 (ЗН, триплет, J=7 Гц), 2,19 (ЗН, синглет), 2,95 (2Н, квартет, J=7 Гц), 3,71 (2Н, синглет), 2,97 (3Н, синглет), 7,02 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J 8,5, 2,5 Гц), 7,72 (1 Н, дуб- 55 лет, J=2,5 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

C1z H17NO4S:

В.ычислено, m/z: 271, 0878.

Найдено. m/z: 271, 0879.

Справочный пример21.N( (2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил)сульфонил)тиоморфолин.

Желтые призмы, т.пл. 118 — 122 С (EtOH).

Элементный анализ для С14Н

Вычислено, : С 51,04, Н 5,81, N 4,25.

Найдено, : С 50,70, Н 6,07, К 4,15.

Справочный пример22.

5-(2-Аминоэтил)-2-метоксибензолсульфонамид гидрохлорид. (1), К раствору 14,9 r трифтор-N-(2-(4-метоксифенил)атил)-ацетамида в 45 мл дихлорметана добавляют по каплям 21,1 г хлорсульфоновой кислоты при перемешивании и охлаждении системы льдом.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, переливают в ледяную водуи экстрагируютхлороформом.

Экстракт помывают водой, сушат и выпаривают с получением 13,5 г желтого масла. К 30 мл амиачной воды по камплям добавляют раствор 13,5 г, желтого масла в

20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют и промывают водой с получением 10,6 г

5-(2-(трифторацеталиамино)этил)-2-метаксибензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола в виде бесцветных игл, т,пл.

165 — 166 С.

Элементный анализ для C1>H

Вычислено, : С 40,49, Н 4,02, N 8,59..

Найдено,%: С 40,55, Н 4,26, N 8,68,2). ф К суспензии 10,0 г 5-(2-(трифторацетиламино)этил)-2-метоксибензолсульфонамида в 100 мл метанола добавляют 60 мл 10 водного раствора гидроксида натрия при перемешивании системы при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 13 мл хлористоводородной кислоты.. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовыва-. ют из воды с получением 4,22 г желаемого соединения в виде бесцветных игл, т.пл;

263-266 С.

Элементный анализ для СвН1лйгОз5 .

HCl:

Вычислено.%: С 40,52, Н 5,67, N 10,50.

Найдено,%: С 40,46, Н 5,50, N 10,60, Согласно способу, описанному в справочном примере 22, получают соединения спарвочных примеров 23 — 25.

Справочный пример23.

Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2-метоксибензолсул ьфонамида.

1788953

14 (1) 5-(3-(Трифторацетиламино)пропил)2-метоксибензолсул ьфонамид.

Бесцветные иглы, т,пл. 139-143 Ñ (Е10 Н вЂ” Е 120)

Масс-спектр m/z 340 (м j, ЯМР-спектр д (ОМСΠ— d6) ч/млн: 1,77 (2Н, тройной триплет, J=7 5 7 Гц), 2,61 (2Н, триплет, J=7,5 Гц), 3,21 (2Н, триплет, J=7 Гц), 3,88 (ЗН, синглет), 6,84 (2, широкий синглет), 7,10 (1Н, дублет, J=8,5, 2 Гц), 7.59 (1Н, дублет, J=2 Гц), 9,28 (1Н, широкий синглет). (2). Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2метоксибензолсульфонамида. .. Бесцветные чешуйки, т.пл. 255 — 257 C (Е10 Н вЂ” Н20), Элементный анализ для

CioH16N203S НС1:

Вычислено, /: С 42,78; Н 6.10; N 9,98.

Найдено, : С 42,83; Н 6,15; N 9,97.

Справочный пример24.

Гидрохлорид 5-(34-аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамида. (1). 2-Метокси-5-(4-(трифторацетиламино)бутил)бензолсульфонамид. (Исходное соединение, трифтар-К-(4-метоксифенил)бутил ацетамид) т.пл. 67-68 С (изо-Рг20), бесцветные пластины (получали путем обработки 4-(4-метоксифенил)бутиламина безводной трифторуксусной кислотой.

Бесцветные иглы, т.пл. 145-147 C (ЕВОН)

Элементный анализ для С14Н1тРзК204:

Вычислено, : С 44,06; Н 4,84; N 7,91.

Найдено, /: С 54,77; H 4,99; N 7,88. (2). Гидрохлорид 5-(4-аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамида.

Бесцветные иглы, т.пл. 178 — 181 С (Н20).

ЯМР-спектр д (С0з00) ч/млн: 1,48 — 1,92 (4Н, мультиплет), 2,51 — 3,19 (4Н, мультиплет), 3.96 (ЗН, синглет), 7,12 (1H, дублет, J=8,5 Гц), 7,44 (1Н, двойной дублет. J=8,5, 2 Гц), 7,68 (1Н. дублет. J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С11Н 1,ейгОзЯ:

Вычислено m/z: 258, 1038.

Найдено, m/z: 258. 1035.

Справочный пример25.

5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфо намид гидрохлорид. (1). 2-Метокси-5-(2-(трифторацетиламино)бутил бензолсульфонамид (исходное вещетсво,трифтор-N-(1(4-метоксифенилметил) пропил)-ацетамид (температура плавления

82 — 83 С (изо-Рг20), бесцветные иглы), было получено обработкой 1-(4-метоксифенилметил)пропиламина безводной трифторуксусной кислотой. Получены бесцветные иглы, температура плавления 189-192 C (Et0H).

Анализ для С14Н17Рзйг04:

Расчитано, : С 44,06, Н 4,84, N 7,91.

Найдено, : С 43,85, Н 5,09, N 7,91. (2) 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамид гидрохлорид, 5 Бесцветные призмы, температура плавления 246 — 250ОС (МеОН).

Анализ для С11Н18К203 . HCI:

Расчитано, : С 44, 82, Н 6.50, N 9,50, Найдено, : С 44,56, Н 6,29. N 9,42.

10 Справочный пример26.

2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин, (1). Суспензию 8,75 г 5-фтор-2-метоксифенола, 10,9 г этиленкарбоната и 8,50 г карбоната калия в 12 мл толуола кипятят с

15 обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 9,15 г 2(5-фтор -2-метоксифенокси)этанола в виде

20 бесцветного масла, температура кипения

138 — 140 С (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 186 (М ).

ЯМР-спектр: (С0С!з),. д ч/млн: 2,96 (1Н, синглет), 3,58-4,30 (4Н, мультиплет), 3,83

25 (ЗН, синглет), 6,48 — 6,92 (ЗН, мультиплет). (2). К раствору 9,00 г 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этанола в 4,5 мл пиридина добавляют по каплям 3,9 мл тионилхлорида при перемешивании в условиях охлаждения

30 льдом. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 80 — 90 С, вливают в 40 мл 10% соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток дистиллируют с пол35 учением 8,50 г 2-(2-хлорэтокси)-4-фторанизола в виде бесцветного масла, температура кипения 118 — 120 С (6 мм рт.ст.), которое отверждалось в виде кристаллов с температурой плавления 35 — 38 С, 40 Масс-спектр m/z: 204,206 (3:1 М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,82 (2Н, триплекс J=6,5 Гц), 3,83 (ЗН, синглет), 4,24 (2Н, триплет. J=6.5 Гц), 6,48 — 6,96 (ЗН, мульти пл ет), 45 (3). Суспензию 8,00 r 2-(2-хлорэтокси-4фторанизола, 5.75 г фтальмида и 3,24 г карбоната калия в 15 мл

N,N-диметилформамида нагревают в течение 2 ч при температуре 120 — 130 С. После

50 охлаждения, реакционную смесь вливают в воду. Осадок отфильтровывают с получением 10,4 г N-(2-5-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимида в виде бесцветных игл, температура плавления 134,5 — 136 С.

Анализ для С17Н14ГМ04:

Расчитано, : С 64,76; Н 4,48; N 4,44.

Найдено, : С 64,8; Н 4,72; N 4,39.

1788953

16 (4). Суспензию 10,0 N-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимида и 5,14 мл гидрозингидрата в 100 мл этанола нагревают в течение I ч при 50-60 С. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 3,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла. температура кипения 126 — 127 С (9 мм рт,ст.), ЯМР-спектр (СОС!з), д ч/млн:,45 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, J=5,5 Гц), 3,82 (ЗН, синглет), 3,99 (2Н, триппер; J=5,5 Гц), 6,44 — 6,90 (ЗН, мультиппет), Масс-спектр высокого разрешения для

C9H12FNO2:

Расчитано, m/z: 185, 0852, Найдено, m/z; 185, 0852.

По способу Справочного примера 26 получают соединения в Справочных примерах 27-32.

Справочный пример27, 2-(4-фто р-2-метоксифенокси)этиламин (1). 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанол

Бесцветное масло, температура кипения 147 — 150 С/9 мм рт.ст.

Масс-спектр m/z: 186 (М )

ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 2.95 (1H, синглет), 3,83 (3, синглет), 3,90 (2Н, триплет, J=4 Гц), 4,07 (2Н, триппет. J=4 Гц), 6,45-6,94 (ЗН, мул ьтиплет) (2) 2-хлорэтокси-5-фторанизол, . Бесцветные кристаллы, температура плавления 30 — 34 С, температура кипения

120 — 125 С (8 мм рт,ст).

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,79 (2Н, триплет, J=G Гц), 3,85 (3Н, синглет), 4,23 (2Н, триплет, J=á Гц), 6,45 — 6,95 (ЗН, мультиплет), (3) М-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимид;

Бесцветные иглы, температура плавления 102-104 С (EtOH).

Анализ для C17H14FN04:

Вычислено, /: С 64,76, Н 4,48, N

4,44.Найдено, : С 64,86, Н 64,60, N 4,31. (4) 2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин, Бесцветное масло. температура кипения 127-130 С (10 мм рт,ст,)

ЯМ Р-спек1 р (CDCl), ч/млн: 1,55 (2Н, синглет), 3,07 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,84 (ЗН, синглет). 4,00 (2Н. триппет 3=5 Гц). 6,486,91 (ЗН. мул ьтиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С9Н12ГЙ02:

Расчитано. m/z: 185, 0852.

Найдено, m/z: 185, 0850, Справочный пример28.

2-(З-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин. (1). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)эта5 нол, Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 186 (M ), ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 2,40 (1Н, синглет), 3,93 (ЗН, дуплет,,3=1 Гц). 3,80-4,20

10 (4Н, мультиплет), 6,60 — 7,08 (ЗН, мультиплет). (2). 2-(2-Хлорэтокси)-б-фторанизол.

Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,84 (2Н, 15 триплет, J=á Гц), 3,94 (ЗН, дублет, J=Q 5 Гц), 4,28 (2Н, триппет, J=á Гц), 6,59 — 7,10 (3Н, мультиплет), (3), N-(2-(3-фтор-2-метоксифенок си)этил)фталимид.

20 Бесцветные чешуйки, температура плавления 112 — 113 С (EtOH)

Анализ для С17Н14РМ04:

Расчитано, : С 64,76, Н 4,48, N 4,44.

Найдено, : С 64,57. Н 4,48, N 4,42, 25 (4), 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этипамин.

Светло-желтое масло.

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/мпн; 1,63 (2Н, синглет), 3,11(2Н, триплет, J=5 Гц), 3,92 (ЗН, 30 дуплет, J=1 Гц), 4,04 (2Н, триплет. J 5 Гц), 6,56 — 7,08 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

C9H12 F N 02:

Расчитано, m/z: 185, 0852.

35 Найдено, m/z: 185.0860, С и р а в о ч н ы и и р и м е р 29.

2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламин. (1) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипе40 ния 141 — 145ОC (11 мм рт,ст,).

Масс-спектр, m/z: 200 (М ), ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, J=7 Гц), 3.00 (1Н, синглет), 3,854;16 (6Н, мультиплет), 6,52 — 6,89(ЗН, мульти45 плет). (2). 2-(2-Хлорэтокси)-1-этокси-4-фторбензол, Бледно-желтое масло, температура кипейия 120-122 С (7 мм рт.ст.).

50 Масс-спектр m/ã: 218, 220 (3:1, М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,41 (3Н, триплет, J=7 Гц). 3,82 (2Н, триплет, J=á Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, J=7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=á Гц), 6,54 — 6,93 (ЗН, мультиплет), 55 (3). N-(2-(2-этокси-5-фторфенокси)этил) фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 119-121ОС (EtOH).

Анализ для C1eH16FN04:

1788953

Расчитано,%: С 65,65, Н 4,90, N 4,25.

Найдено, : С 65,69, Н 4,96, N 4,25. (4). 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламин, Бесцветное масло, температура кипения 123 — 131 С (8 мм рт.ст.), ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,41 (ÇH, триплет, J=7 Гц), 1,66(2Н, синглет), 3,09(2Н, триплет, J=5 Гц), 4,00 (2Н, триплет, J=5 Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, J=7 Гц), 6,50 — 6,80 (ЗН, мул ьтиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С10Н >4FN02:

Расчитано, m/z: 199.1009.

Найдено, m/z: 199.1010.

Справочный пример30.

2-(2-Бутокси-5-фто рфен о кси) этил а ми н. (1), 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипения 128 — 130 С (5 мм р т.ст.), Масс-спектр m/z: 228 (М ).

ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, J=6,5 Гц), 1,22 — 2.15 (4Н, мультиплет), 3.81 (2Н, триплет, 3=6 Гц), 3,97 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=6 Гц), 6,40 — 7,04 (ÇH, мультиплет). (3). N-(2-(2-буто к с и-5-фто рф е н о кс и)атил)фтал и м ид.

Бесцветные иглы, температура плавления 107 — 108 С (MeOH).

Анализ для C2pH2pFNQ4:

Расчитано.%: С 67,22; Н 45,64, N 3,92.

Найдено, : С 67,08, Н 6,02 N 3,73. (4), 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этиламин.

Бледно-желтое масло. температура плавления 120-122 (6 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 0,98 (ÇH, триплет, J=6,5 Гц), 1,19-2,11 (4Н. мультиплет), 1,58 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,96 (2Н, триплет, 6,5 Гц), 3,99 (2Н, триплет, J=5 Гц), 6,40 — 6,96 (ÇH, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С12Н18РК02:

Расчитано, m/z: 227,1322, Найдено, m/z: 227.1325.

Справочный пример31.

2-(5-Фтор-2-пропоксибензокси)этиламин, (1), 2-(5-Фтор-2-и ропоксифенокси)этан ол.

Бесцветное масло, температура кипе,ния 136 — 140ОС (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 214 (М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет, J= 7 Гц), 1.82 (2Н, секстет, J=7 Гц), 2.54 (1Н, синглет), 3,49-4,42,(6Н, мультиплет), 6,38-7,00 (ЗН, мультиплет). (2) 2-(2-Хлорэтокси)-4-фтор-1-пропоксибензол.

Бесцветное масло, температура кипения 117 — 121 С(8 мм рт.ст.).

Масс-спектр, m/z: 232, 234 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС з) д ч/млн: 1,04 (ЗН, 5 триплет, J=7 Гц), 1,81 (2Н, секстет, J=7 Гц), 3,82 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 3;93 (2Н, триплет, J=7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 6,40 — 7,04 (ЗН, мультиплет). (3) N-(2-(5-фтор-2-пропоксифенок10 си)этил)фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 102 — 103 С (МеОН).

Анализ для С19н18РИ04:

Расчитано, : С 66,46, Н 5,28, N 4,08.

15 Найдено, : С 66,50. Н 5,24, N 4,07. (4). 2-(5-Фтор-2-пропоксинокси)этиламин, Бледно-желтое масло, температура кипения 138 — 140 С (9 1М рт.ст.).

20 ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет, 3=7 Гц), 1,68 — 2Н, синглет), 1,82 (2Н, секстет, J=7 Гц), 3,09 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,91 (2Н, триплет, J=7 Гц), 2,99 (2Н, триплет, J=5 Гц), 6,40 — 6,96 (ÇH, мультиплет).

25 Масс-спектр высокого разрешения для

С11Н18

Расчитано, m/z: 213.1165.

Найдено, m/г: 213.1165.

Справочный пример32.

30 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид. (1). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетал ьде гид диэтала цетал ь.

Суспензию 10,8 г 5-фтор-2-метоксифенола и 12,6 г карбоната калия в 45 мл N,N35 диметилформамида нагревали в течение 45 мин при 100 С. К реакционной смеси добавляют 15,5 мл хлорацетальдегидадиацеталя и

12,7 r иодида калия и реакционную смесь нагревают в течение 4 часов при 140 С, По40 сле охлаждения, реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водным раствором гидрокиси натрия и водой, сушат и выпариB8IoT, Остаток хроматографируют на силика45 геле с использованием хлороформа в качестве элюанта с получением 11,8 ч целевого соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 258 (М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 1,24 (6Н, 50 триплет, J=7 Гц), 3,53 — 3,88 (4Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет). 4,03 (2Н, дуплет. J=5 Гц), 4,87 (1Н, триплет, J=5 Гц). 6,48 — 6,88 (ЗН, мультиплет), (2). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)аце55 тальдегид.

К раствору 23,04 r 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид диацеталя в 130 мл ацетона добавляют 100 мл 100 водной щавелевой кислоты и смесь кипятят с обрат1788953

20

20 ющим уравнением

Кj = IC>о/(1+/(/К0/), 25

40

55 ным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения, реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой. сушат и выпаривают. К остатку добавляют изопропиловый эфир и остаток фильтруют с получением 4,99 г целевого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси изопропанола и изопропилового эфира в виде бледно-коричневых кристаллов, температура палвления 92,5 — 95ОС, Масс-спектр высокого разрешения для

С9Н9РОз:

Расчитано, m/z: 184,0536.

Найдено, m/z: 184.0532.

Определение биологической активности а - адреноцептор блокирующая активI ность.

Способ: оракальную аорту выделяют из взрослых кроликов (Японский белый, вес тела 2,5 кг) и разрезают по спирали, Препараты суспендируют в растворе

Кребса-Хенселейта при 37 С и аэрируют газовой смеси состава 95% 02+5% СОг. Реакции на применение лекарств регистрируют изометрически при натяжении поддействием груза в 2 г. После периода установления равновесия длительностью 60 мин, строят кривые: кумулятивная концентрация — реакция на действие порадренализа. На препараты воздействуют испытуемыми соединениями в течение 30 минут, перед повторным воздействием норадреналина.

Дозировочный коэффициент получают из соотношения значений ЕД5о (концентрация необходимая для продуцирования половины максимальной реакции) норадреналина в присутствии и отсутствии испытуемого соединения. Константы диссоциации испытуемых соединений (K ) находят из следующего уравнения:

К = (концентрация испытуемого соединения (Ммм) дозировочный коэффициент-1).

Затем значения рА2 выражают как отрицательный логарифм К .

Такое значение представляет собой в блокирующую активность испытуемого соединения в отношении а1-адоеноцепторов, В таких экспериментальных периодах для блокирования Р -адоеноцепторов используют обработку 10 пропанолом. Результаты представлены в табл,1. Сравнение проводят аналогом (атил(амино)пропил)-2- метоксибензолсул ьфонамид гидрохлорида.

Испытание на связывание допамин Д2 рецепторного радиолиганда.

Метод: эти эксперименты проводят в соответствии со способом Д.Ковада с сотр.

Мозговую стриатуру выделяют из самцов крыс Вистар (вес тела около 200 r), Ткани гомогенизируют в 50 мМ охлажденного льдом Трис буффера (рН 7,4), с помощью политрона и центрифугируют в течение 15 минут под действием силы в 50,000 r. Полученные гранулы гомогенизируют в том же

Трис-буффере и инкубируют в течение 5 минут при 37 С, Гомогенаты центрифугируют и получают синаптические мембранные фракции, Такие мембранные фракции инкубируют в присутствии Н-опиперона и различных концентраций испытуемых соединений в течение 50 мин при 25 С. Реакцию завершают фильтрапцией на СГ в стеклянном фильтре в вакууме. Радиоактивность на фильтре измеряют с использованием жидкостного спинтилляционного счетчика. Константы диссоциации (Ki) соединений определяют в соответствии со следугде! С5о — концентрация испытуемого соединения требуемая для ингибирования 50% з

Н-спиперонового связывания рассчитанного по графику псев