Способ получения n @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/- замещенной пиридонкарбоновой кислоты

Способ получения n @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/- замещенной пиридонкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: продукт -R1 О Ч А NJ, где RI - аминогруппа или водород; R2 - пятиили шестичленная циклическая аминогруппа , содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкильной группой ,Ci-Ce, аминогруппой или третбутоксикарбониламиногруппой; А-С-Хз или азот; Xi и Х2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, Ci-Сб-алкил, алкоксигруппа с Ci-Ce или водород, при условии что когда RI -- водород; Ra - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперэоин. Реагент 1: соответствующая пиридокарбоновая кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что, когда R2-H имеет трет-бутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом 1.4 табл.

ф, 7

СОКОВ COBEТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 х соон

l t

"2 Л N Х2

R1 О

Х1 COO H

1 !

9»

R2ÀNХ (21) 4614075/04 (22) 26.04,89 (46) 30.01.93. Бюл. ¹ 4 (31) 104625/88 (32) 27.04.88 (ЗЗ) JP (71) Дайити Сейяку Ко, ЛТД (JP) (72) Исао Хаякава и Еити Кимура (JP) (56) Европейский патент ¹ 0268053, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1987, К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1, M.; Мир, 1973, с.504, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М1-(1,2-ЦИС-2-, ГАЛ О ГЕ НО ЦИКЛ ОГ1РО ПИЛ)-ЗАМЕ ЩЕ ННОЙ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование; в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: продУкт — Р,1 Q

Изобретение касается способа получения новых соединений, а именно способа получения N1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I где R< — аминогруппа или водород; Rz — пятиили шестичленная циклическая аминогруппэ, содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть замещена алкиль„„5U„„1792416 АЗ

Р2-Н имеет трет-бутоксикарбонильную группу, зта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом

1. 4 табл. ной группой, имеющей 1 -6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксикарбониламиногруппой; А — С-Хз или атом азота Х1 и

Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз — галоген, алкильная группа, имеющая 1 — 6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1 — 6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда R< — водород;

Rz — не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперазин, которые, обладая антимикробным действием, могут найти применеНие в качестве лекарстве ейных средств для человека и животных, а так>се в качестве химических средств защиты сельскохозяйственных

1792416 растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью, Известен способ получения аминов взаимодействием аминов с галогенэамещен- 5 ными соединениями, Цель изобретения — синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты, обладающих более широким спектром

"п Фтивомикробного действия по сравнению 10 со структурным аналогом того же действия, с использованием. широко известной реакции образования аминов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений 15 указанной общей формулы I, эвключающимся в том, что соедлнение общей формулы II

R1 O .- ЩО Я

1 1 20 AN 7, ) 2 где R1,X1,Х2 и А имеют приведенные значения; X4 — галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением 25 формулы R2-Í, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что когда R2-Н имеет третбутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодейст- 30 вия с соединением формулы Il.

Ссылочный пример 1, N-(1-(R)-фе н ил атил)-1,2-ц и с-2-фто р ц и клопропанкарбоамид, соединение (2а, 2Ь);

1-1. Карбонилдиимидозол ьн ый метод. 35

1 r цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты растворяли в ЗО мл тетрагидрофурана и к раствору добавляли 1,78 г N-К -карбонилдиимидазола и смесь перемешлвалл при комнатной температуре 1 ч. К раствору 40 добавляли 1,45 г (R)-(+)- а-метллбенэиламина и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно промы- 45 вали водным раствором 107-й лимонной кислоты и водой л сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Из остаточного маслянистого вязкого вещества выделяли 50 каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии при условиях, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизовывали иэ диизопропилового эфира для получения целевого 55 соединения (2а) или (2b), ук.- эан ного в названии примера. условия проведения жидкостной хроматографии высокого давления: колонкануклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр и длина 250 MM) Senshu Pack SSC Silica, S82-SN поставлена Senshu Kagaku растворитель; смесь этилацетата и тетрагидрофурана в отношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин; время удерживания; 11 мин для соединения (2а), 13 мин для соединения (2Ь), Соединение (2а): точка плавления 108 С

Вычислено, /,: С 69,55; Н 6,81; N 6,76, C12H14FNO

Найдено, /: С 69,31; Н 7,01; N 6,65. (а)д; -61,96 (с = 0,965, хлороформ)

ЯМР-спектр на 1Н (СДС!з) д млн.доли:

1,50 (ЗН, д, I = 7 Гц), 1,50 — 1,96 (1Н, м), 4,68 (1 Н, дм, I = 64 Гц), 5,14 (1 Н, м), 7,40 (5Н, с), Физико-химические свойства соединения (2Ь): .

Точка плавления: 102 С;

Вычислено, /о, С 69,55 Н 6,81; N 6,76.

C12H14F NO

Найдено, /; С 69,45; Н 6,86; N 6,70, а д: +143,61 (с = О, 830, хлороформ);

1Н-ЯМР (C+Clg, д млн.доли; 0,98 — 1,34 (2Н, м), 1,52 (ЗН, д, I = 7 Гц), 1,64 — 1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, I = 66 Гц) 5,24 (1Н, м), 7,40 (5Н, м), (-2. Метод смешанного ангидрида, В 50 мл тетрагидрофурана растворяли

4,19 r 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до10ОС, К этому раствору добавляли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавляли по каплям раствор 4,88 г (R)-(+)- а -метилбензиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и зкстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промывали водным раствором

107,-й лимонной кислоты, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся бледно-желтое маслянистое вещество очищали на колонке силикагеля хроматографическим методом, используя смесь растворителей бензолэтилацетат в качестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2а) и (2Ь).

Ссылочн ый пример 2, (+)-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота (За).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 530 мг амидного соединения формулы (2А), полученного по примеру для ссылки 1, и раствор нагревали при 100 — 110"С 5 ч при гомешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагирования зтилацетатом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натрия и водный экстракт промывали зтилацетатом, Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом.

Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения целевого соединения формулы (За) в виде бледножелтого масла, (а)д: -23,13 (с = 1,020, хлороформ):

1Н-ЯМР-спектр (СДС з) д млн.доли:

1,0-1,42 (1Н, м), 1,60 — 2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, 1=

= 65 Гц), 12,,0 (1 Н, с).

Ссылочный пример 3. ()-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота формулы (3b).

B 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 1,65 r амидного соединения формулы (2b), полученного по ссылоччому примеру 1, и раствор нагревали при 100 — 110 С пять часов

25 при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 8 и 9 кислым кгрбонатом натрия и затем промывали хлороформом. Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 4 и экстрагировали этилацетатом.

Экстракт сушили над безводным суг фатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали целевое соединение (3b) в виде бледно-желтого масла, (а)д. +21,56 (с = 1,113, хлороформ)

1Н-ЯМР спектр(СДС з) д млн.доли: 1,0—

1,42 (1Н, м), 1,56 — 1,98 (2 Н, м), 4,76 (1Н, дм, 1 = 66 Гц), 11,32 (1Н, с).

Ссылочный пример 4. (+)-цис-1-(трет-бутоксика рбон илами но)-2-фтор циклоп ропан, с оеди н е н ие формул ы (4а).

В 5 мл трет-бутанола растворяли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), полученной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенилфосфорилазида и 203 м- триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно про ывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты, 2%-м водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографи на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента и получали целе33

55 вое соединение (4а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 73"С: (а )д: +65,75" (с = 0,610, хлороформ):

1Н-ЯЛУР спектр (СДС!з) д млн.доли; 0,6 — 1,3 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,48 — 2,74 (1Н, м), 4,62 (1Н, дм, l = 65 Гц), 4,6 — 5,1 (1Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 5. (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропан, соединение формулы (4Ь), 6 мл трет-бутанола добавляли 265 мг карбоновой кислоты формулы (3b), полученной в ссылочном примере 3, 800 мг дифенилфосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставляли для взаимодействия и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4Ь). Точка плавления 63 С, (а)д: -60,27 (с = 0,740, хлороформ).

1Н-ЯМР-спектр (СДС!з) д млн.доли;

0,66 — 1,3 (2Н, м) 1,46 (9Н, с), 2,48 — 2,74 (1Н, м), 4,58 (1 Н, дм, I = 65 Гц), 4,6 — 5,1 (1 Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 6. (-)-этиловый эфир

2-/(1,2-цис-2-фторцикло п ропан-1-ил)-амино м этиле н/-3-оксо-(2,4.5-трифторфенил)пропионовой кислоты, соединение формулы (5а).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира арто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120 С 2 ч при помешивании, Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

Соединение (4а), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре

20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифторацетат амина использовали без очистки).

Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -10ОС. В раствор по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в

10 мл трихлорметана. После добавления по каплям приготовленного выше дихлорметанового раствора в смесь, ее оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удаления растворителя получали желтое маслянистое вещество. Продукт перекри1792416 сталлизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 5а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 69-70 С, 5 (а )д, -10,29 (с = 1,088, хлороформ), Ссылочный пример 7. (+)-этиловый эфир

2-/(1,2-ци с-2-фто р ц и кл о и ро и а н-1-ил)-амин ометилен/-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфен ил)пропионовой кислоты, соединение форму- 10 лы (5Ь), Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагрева- 15 ли при 110 — 120 С 2 ч при перемешивании.

Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана, Соединение формулы (4Ь), полученное в 20 ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении (трифторацетат ами- 25 на использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10ОС. B него по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в

10 мл дихлорметана с последующим остав- 30 лением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный раство- 35 ритель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удаления растворителя из элюента получали желтое маслянистое вещество. Перекристаллизация из смеси диизопропиловый 40 эфир-н-гексан давала целевое соединение (5Ь) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 69 — 70 С. (а)д: +12,09 (c = 0,645, хлороформ).

Ссылочный пример 8, {+)-6,7-дифтор-.1- 45 (1,2-цис-2-фто р ци клоп ро и ил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-З-карбоксилат, соединение формулы (ба).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 180 мг соединения (5а), полученного в 50 ссылочном примере 6, и 200 мг 60 гидрида натрия добавляли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь добавляли к 10 водному раствору 55 лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении.

Остаток зкстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 231 †2 С. (а)д: +27,20 (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМ Р спектр {СДС!з) д млн,доли: 1,20 (ЗН, т, I = 7 Гц), 1,6 — 1,9 (2 Н, м), 3,28-3,56 (1Н, M),442 {2H, кв, =7 Гц), 5,11(1Н, д, = 6 Гц), 7,60 (1Н, дд, I = 11 и 7 Гц), 8,28 (1Н, дд, =

-10 Гц и 11 Гц), 8,58 (1Н, c).

Ссылочный пример 9. ()-этиловый эфир

6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторци клопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6Ь).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 267 мг соединения (5Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавляли 200 мг 60 -ного гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре два дня. Реакционную смесь добавляли к 10 водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия, Растворитель удаляли при пониженном давлении, огтаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение формулы (6b) в виде бесцве1ных кристаллов. Точка плавления 226-227 С, ((л )д: -31,36 С (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМ P-спектр (СДС!з) д млн.доли;

1,22 (ЗН, т, =7 Гц), 1,5 — 1,9(2Н, м), 3,26 — 3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, кв, I = 7 Гц), 5,10 (1Н, дм,

= 63 Гц), 7,58 (1Н, дд, I = 11 Гц и 7 Гц), 8,26

{1Н, дд, = 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1Н, дд, =

10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).

Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор-1(1,2-цис-2-фторциклоп ропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение {7а), В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 106 мг сложного эфира (соединение формулы 6а), полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100 — 110 С

2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 265-270 С.

17924 16!

5

33

55 (а)д: +3,66" (с = 0,383, уксусная кислота).

1Н-ЯМР-спсктр (СДС!з) д млн,доли:

1,75 — 1,95 (2 Н, м), 3,58 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм. ! = 64 Гц), 7,82 (1Н, дд, I = 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1 Н, дд, I = 18 и 8 Гц), 8,94 (1 Н, с).

Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор-1(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4- оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соеди не н ие (7Ь).

8 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 150 мг сложного эфира формулы (бЬ), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110 С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали хлороформом, Экстракт сушилл над безводным сульфатом натрия v, растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (») в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 261 †2 С, (а)д; -4,08 (с = 0,343, уксусная кислота), 1 Н-ЯМ Р спектр (СДС!з) д млн.доли;

1,75 — 1,95 (2Н, м), 3,53 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм, I = 64 Гц), 7,82 (1Х, дд, I = 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н, с), Пример 1. 7-/3-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-пи ррол иди кил/-б-фтор-1-(1,2цис-2-фто рци клоп ропил-4-оксо-1,4-дигидр.охинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы (8а), 70 мг карбоновой кис -; ты (соединение

7а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении к остатку добавляли 10 / -ный водный раствор лимонной кислоты с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли прл пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединенле, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов, Точка плавления 236-239 С. (а)д; +1,0 (с = 0,200, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,2—

1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7-1,9 (1Н, м), 2,0—

2,36 (1Н, м), 3,3 — 4,0 (5l-l, м), 4,2 — 4,4 (1Н, м), 5,06 (1Н, дм, I = 68 Гц), 6,68 (1Н, д, = 7 Гц), 7,84 (1Н, д, I = 14 Гц), 8,46 (1 Н, с), Пример 2. 7-/3-(S)-тре1-бутоксикарбон илами н о-1-и и р рол иди н ил /-6-фто р-1-(1,2цис-2-фторциклоп ро пил)4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кисло га (соединение 8b).

112 мг карбоновой кислоты, полученной по примеру для ссылки 11 (соединение формулы 7Ь), 200 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбоксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли

107 .-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хлорофорМоМ. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8Ь) в виде желтых кристаллов.

Точка плавления: 242 †2 С; (а )д: -4,0 (с = 0,448, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,0—

1,7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1.68 — 1,8 (1Н, м), 1,9 — 2,1 (1 Н, м), 3,3-3,9 (5Н, м), 4,2 — 4,5 (1Н, м), 5,00 (1H, дм, I = 68 Гц), 6,58 (1Н, д, I =- 7 Гц), 7,72 (1Н, д, = 7 Гц), 7,72 (1Н, д, = 14 Гц), 8,32 (1Н, с).

Пример 3. 7-/3-(S)-амино-1-пирролидинил/-б-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро" пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы 9а), 8 10 мл трифторуксусной кислоты растворяли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8а), полученной по примеру 1. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха, К остатку добавляли 5 мл воды и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. С помощью хлористоводородной кислоты (1 í. H CI) устанавливали рН водного слоя

7,5 с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии примера, в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 248-252 С. (а )д: -31,35 (с = 0,370, в водном растворе 1н, NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС!з) д млн.доли:

1,52 — 1,68 (2Н, м), 1.68 — 1,80 (1Н, м), 2,05-2,15 (1Н, м), 3,13 — 3,22 (1Н, м), 3,25 — 3,45 (2Н, м), 3,45 — 3,65 (ЗН,м), 5,12 (1H, дм, I = 65 Гц), 6,58 (1Н, д, 7 Гц), 7 58 (1Н, д, = 14 Гц), 8,29 (1Н, с), 1792416

10

1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло- 45

Пример 4, 7-/3-(S)-амино-1-пирролиди н ил /-6-фто р-1-(1,2-ци с-2-фто р цикл оп ро†пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ка рбоновая кислота (соединение формулы 9Ь), К 10 мл трифторуксусной кислоты добавляли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8Ь), полученной по примеру 2, После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, К остатку добавляли 5 мл воды и далее добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. рН водного слоя устанавливали

7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9Ь) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 236 — 240 С. (а )д: +23,72 (с = 0,413, 1 н,водный раствор NaoH).

Спектр 1Н-SMP (СДС(з) д млн.доли;

1,55 — 1,69 (2Н, м), 1,69 — 1,77 (1Н, м), 2,07 — 2,15 (1Н, м), 3.15 — 3,22 (1Н, м), 3,37 — 3,47 (2Н, м), 3,52 — 3,58 (2Н, м), 3,53 — 3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, = 65 Гц), 6,62 (1 Н, д, I = 7 Гц), 7,61 (1Н, д, I = 14 Гц), 8,30 (1Н, с).

Ссылочный пример 12. (-)-этиловый эфир 2//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)амина/-метилен/-3-оксо-(3-хлор-2,4,5-три— фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди) нение формулы 10а).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксу.ного ангидрида и смесь нагревали при 110 — 120 С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл дихлорметана, 7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 480 мг (+)-циспропана (соединение 4а). Раствор перемешивали при комн; тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 10 мл дихлорметана и туда добавляли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом, После перемешивания в течение

20 мин приготовленный выше дихлорметановый раствор добавляли к первому раствору и смесь перемешивали 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь рас20

35 творителя бензол-этилацет в отношении

5:1 по объему. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 10а).

Точка плавления 98 — 100 С, (а )д; -6,66 (с = 0,998, хлороформ)

Вычислено, %: С 49,26; Н 3,31; N 3,83.

С1ЬН ZCII=4NOa

Найдено, %: С 49,39; Н 3,22; N 3,86.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн,доли:

0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5, каждый т, = 7 Гц), 1,0 — 1,5 (2Н, м), 2,8 — 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1;2,5, каждый кв. = 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, ! = 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд, = 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый д, I = 14 Гц), Ссылочный пример 13, (+)-2-//(1,2-цис2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3

-оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифторфенил)-пропионат (10 Ь).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110 — 120 С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,12 r (-)-цис(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл— опропана (соединение 4 Ь), После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь растворителей бензолэтилацетат в отношении 4:1 по объему. Растворитель элюата удаляли при пониженном давлении.

Остаток промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии, примера (соединение формулы 10 Ь) (1,74 r в виде кристаллов).

Точка плавления 99-100 С. (а )д; +6,70 (с = 0,895, хлороформ).

Вычислено, %: С 49,26: Н 3,31; N 3,38.

С1Н12CIF4N Оз.

13

1792416

ОЬ) в 20 мл безводного диоксана с ющим перемешиванием при комтемпературе два часа. Растворитель 5 при пониженном давлении и к осбавляли C:,1 н,хлористоводородную . Выпавшие в осадок кристаллы софильтрацией, последовательно проводой и диэтиловым эфиром, 5 при пониженном давлении и полазанное в названии примера соеди11Ь) (1,44 r) в виде бесцветных лов. Точка плавления 174ОС, посл ду натн и удал ли татку до кислоту бира и мыва и суши и учали к нени ( крист л

Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; N 4,06.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т, I = 7 Гц).

1,0 1,5 (2Н, м), 2,8 — 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2, 1:2,5, каждый кв, = 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, ! - 5 Гц), 7,13 {1H, ддд, = 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый дублет, I =

=1 Гц).

Ссылочный пример 14, (+)-этиловый эф р 8-хлор-6,7-дифто р-1-(1,2-цис-2-фтор-1ци лопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин3-к рбоновой кислоты (соединение форму ы 11а).

В 7 мл безводного диоксана растворяли

620 мг соединения (10а), полученного в ссылоч ом примере 12, и к раствору добавляли

80 r 60%-го гидрида натрия с последующи перемешиванием при комнатной тем ературе 1 ч.,К реакционной смеси добав яли этилацетат и смесь последовательно ромывали 10 -ным водным раствором лим нной кислоты и водой. Органический сло сушили над безводным сульфатом натри и растворитель удаляли при пониженно давлении, Остаток промывали н-ге саном и получали 551 мг целевого соедин ния, указанного в названии примера (coe инение формулы 11а) в виде бесцветных кристаллов. очка плавления 181-184 С. а)д: + 45,1 (с =- 1,18, хлороформ).

ычислено, %; С 52,12; Н 3,21; N 4,05.

15Н11С! !-ЗКОЗ. айдено. %. С 52,09; H 3,33; N 4,01. и ек гр 1 Н-Я М Р (СДС!з) д млн.доли, 1,40 3 Н, т. = 7 Гц), 1,4 — 1,9 (2 Н, м), 4,08 (1H, м), 4 39 {2H, кв. I = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, =

=65 ц), 8,24 (1Н, дд,! = 10 и 11 Гц). сылочный пример 15. ()-этиловый эфи 8-хлор-6,7-дифтор-1-{1,2-цис-2-фтор-1цикл пропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин3-ка боновой кислоты (соединение фор улы 11b).

10 мл безводного диоксана суспендирова и 560 мг 60% гидрида натрия, дважды пром того безводным н-гексаном. Суспензию обавляли к раствору 1,70 г соединения (а )д: -45,3 (с = 1,05, хлороформ), Вычислено, %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05;

С15Н 11F3С И 03.

Найдено. %, С 51,80; Н 3,45; N 4,15.

5 Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з), д млн.доли:

1,40 (3Н, т. I - 7 Гц 1,4 — 1,9 (2Н, м), 4,08 (1H, м), 4,39 {2H, кв. = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, ! = 65 Гц), 8,24 (1Н, дд, I = 10 и 11 Гц).

ИК-спектр (КВг): v макс.см-: 3100, 2998, 10 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Ссылочный пример 16. (+)-8-хлор-6,7дифтор-1 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4

-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12а).

15 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11a), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120 — 130 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси

20 добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединения фор25 мулы (12а) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 170 — 171 С. (а )д: +30 4 (с = 0,54, хлороформ).

Вычислено, %: С 49, l6; Н 2,22; М 4,41.

С15Н7С!РЗМОЗ.

30 Найдено, %: С 49,21; Н 2,49; N 4,27, Спектр 1 Н-ЯМ Р (СДОз) д мл н.доли: 1,3—

2,0 {2 Н, м), 4,12 — 4,34 {1H, м), 4,95 (1 Н, дм, I

63 Гц), 8,27 (1Н, дд, = 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с. расщепление, 1:1), 35

Ссылочный пример 17. (-)-8-хлор-6,7дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил)-4

-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12b).

40 Сложный эфир формулы (11b) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110 С 2,5 ч при помешивании.

К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, 45 выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,16 г целевого соединения (12Ь), указанного в названии примера

0 в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 177-182 С. (а)д: -26,8 (с = 0,90, хлороформ), Вычислено, ; С 49,16; Н 2,22; N 4,41, С1ЗН7С!РЗЙОЗ.

Найдено, %: С 49,28; Н 2,40; N 4,66.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли: 1,3—

2,0 (2Н, м); 4,12-4,34 (1Н, м), 4,95 (1М, дм, I = 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, - 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый, с, расщепл„1:1), 15

1792416

5

10 триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакцйонную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали 12 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и промывали хлороформом, рН водного слоя еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанол и получали

138 мг целевого соединения формулы (13а) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 214 — 217ОС (с разложением). (а)д: +120,8 (с = 0,475, 0,1 н, водный раствор NaOH).

Вычислено, Д: С 51,98; Н 4,36; N 10,70, С тНыС1РгйзОз 1/2Н20.

Найдено, 7ь: С 52,00; И 4,71; N 10,72.

Спектр 1 Н-ЯМР (NaOH) д млн.доли: 1,28 (1Н, дм. I 27 Гц), 1,69 — 1,78(2H, м), 3,39 — 3,42 (1Н, м), 3,51-3,61 (ЗН, м), 3,69 — 3,72 (1Н, м), 4,13 — 4,17 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм, 1 = 70 Гц), 7,72 (1Н, д, I - 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1), П. р и м е р 6. (+7-/3-(S)-амино-1-пирролидин ил /-8-хлор-6-фто р-1-(1,2-цис-2-фтор-

1-ци клоп ропил}-4-оксо-1,4-дигидрохи нолинкарбоновая кислота формулы (13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(Я)трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбониламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли B 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12Ь) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильни15

Пример 5. (+)-7-/3-(S)-амино-1-пиррол иди нил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 13a), 5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбониламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила, К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12а) и 400 мг ком 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натрия устанавливали рН водного слоя равным 12, а затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из водного аммиакаэтанола и получали 158 мг целевого соединения формулы (13Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 247—

252 С (разлагается). (а)д: -94,7 (с = 0,378, 0,1н. водный раствор МаОН).

Вычислено, 7;: С 50.82; Н 4,52; N 10,46.

C17H16CIF2N3O3 Н20.

Найдено, : С 50,97; Н 5,14; N 10,42.

Спектр 1Н-ЯМР (NaOH) млн.доли: 1,32 (1Н, дм, 1=27 Гц), 1,73 — 1,80(2Н, м), 2,15 — 2,19 (1Н, м), 3,19 — 3.22 (1Н, м), 3,45 — 3,50 (1Н; м), 3,58 — 3,62 (1Н, м), 3,85 — 3,88(2Н, м), 4,16 — 4,20 (1Н, м), 4,99 (1 Н, дм, = 63 Гц), 7,76 (1Н, д, 1= 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, расщепл.

1;1), Ссылочный пример 18. (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)амино/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетрафтор-6-нитрофенил)-и ропионовой кислоты (соединение 14а).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120ОС 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана, 10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,1 г (+)-цис1-бутоксикарбониламино-2-фтор-циклопропана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпарйванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.

Затем добавляли приготовленный ра нее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженом давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента, Фракции соединения 14а объединяли и растворитель уда17

1792416 ляли при пониженном давлении. Остаток пррмывали н-гексаном и получали 1,57 r кр1!1сталлов целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 14а).

Точка плавления 99 †1 С, 5 (а)д. -10,3 (с = 1,25, хлороформ), Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N 7,10, С15Н11F5N2O5. ! Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; N 7,03., Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) дмлн,доли: 10

1,1IO (ЗН, т, - 7 Гц), 1,2 — 1,55 (2Н, м), 2,88—

3,16 (1 Н, м), 4,09 (2 Н, кв, = 7 Гц), 4,45 (1 Н, дм I = 63 Гц), 8,29 (1Н, д, = 14 Гц).

ИК-спектр (KBr): v макс, КВг см: 3454, 17 4, 1626, 1566, 1521, 1482. 15 ! Ссылочный пример 19. (+)-этиловый эф1!1р 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)ам но/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетрафт р-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты, сое инение (14Ь), 20

1,5 r этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор6-н тробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилов го эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь нагре али при 110 — 120 С 1 ч при помешива- 25 ни . Реакционную смесь концентрировали дос ха и остаток растворяли в 10 мл дихлормет на.

10 мл трифторукус ной кислоты охлаждали ьдом и в ней растворяли 1,10 г(+цис-1- Зд (тр т-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопр пана (соединение 4Ь) с последующим .пер мешиванием при комнатной температур 10 мин. Реакционную смесь выпаривали осуха при пониженном давлении и 35 ост ток суспендировали в 20 мл дихлормет на. К суспензии добавляли 1,8 г триэти амина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К сме и добавляли полученный ранее дих- 40 лор етановый раствор с последующим перем шиванием 2 ч, Реакционную смесь про ывали водой и сушили над безводным сул фатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток под- 45 вер али колоночной хроматографии, испол зуя бензол в качестве злюента, Фракции продукта (14Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении.! Остаток промывали н-гексаном и 50 получали 1,50 г кристаллов целевого соединен я, указанного в названии примера (соеди ение 14Ь). iî÷õà плавления 98 †1 С, а)д: +10,1 (с = 2,09, хлороформ), ычислено, %: С 45,70; Н 2,81; и 7,10. 55

15! 11Р5! !2О5 айдено, %: С 45,77; Н 3,38; N 7,18. пектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли:

1,10 ЗН, т, = 7 Гц), 1,2 — 1,5 (2Н, м), 2,88-3,12 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв, I = 7 Гц), 4,45 (1Н, дм, I = 63 Гц), 8,30 (1Н, д, I = 14 Гц).

Спектр ИК (КВг):1 макс. см: 3454, 1695.

1638, 1554, 1515.

Ссылочный пример 20. (+)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение

15а).

В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном и суспензию добавляли к раствору 1,90 г соединения (14а) в 20 мл безводного диоксана, Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженом давлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту.

Образовавшиеся при этом кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,65

r целевого соединения (15а), укаэанного в названии примера в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 172 — 176ОС, (а)д: +10,7 (с = 1,12, хлороформ).

Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69; N 7,49.

С15Н 10F4N2O5

Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; !ч 7,20.

Спектр 1Н-ЯМР (СДС!з) д млн.доли.

1,36 (3Н, т, I = 7 Гц), 1,4 — 1,92 (2Н, м), 3,804,08 (1Н, м), 4,34 (2Н, кв, I = 7 Гц), 4,99 (1Н, дм, I = 63 Гц), 8,55 (1H, с), ИК-спектр (KBc): 1 макс. см ": 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 21, (-)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп р