3-n-производные 2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2- циклопентенона-1, проявляющие антиагрегационную активность тромбоцитов

3-n-производные 2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2- циклопентенона-1, проявляющие антиагрегационную активность тромбоцитов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (! 9) (!! ) ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ же о - о

Ви я н ш где !а,Р =-N N н

l5, R=-g I; гн ° осн

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4926366/04 (22) 05.03,91 (46) 23.02.93. Бюл. № 7 (71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР (72) Г.А.Толстиков, С.А.Исмаилов, M.Ñ.Ìèôтахов, Е.В.Прищепова, Ф.А.Зэрудний, B,А.Давыдова, И;Г.Чикаева и Т.Г.Толстикова (56) Заявка Японии й. 62-289541, 3(2)-99(724). 16.12.8?., Заявка Японии ¹ 60-13755, 3(2}6f429), 24,01.85.

Заявка Японии № 62-201818, 3(2)-70(695). 05.,09.87, Заявка Японии ¹ 60-92262, 3(2) 35f458), 23,05.85.

Заявка Японии ¹ 62-96438, 3(2)-34(659), ч. 1, Япония, 02.05,87.

Машковский М.Д. Лекарственные средства; — М.: Медицина, 1984, с. 624.

Исмаилов С.А. Депонированная статья в ВИНИТИ, ¹ 7856-В88, М., 02,11.88.

Изобретение относится к новым химическим соединенйям, а именно к 2,5-дихлор3-N-(имидазолил; 1.2,4-триазол-1;

1;3,4-триа зол ил-1)-4,4-диметокси-5-,аллил-2

-циклопентенам-1 общей формулы

1а-Ь le я--н проявляющим антиагрегациойную активность тромбоцитов. (si)s С 07 0 233/56, 249/08, С 07 С 49/597, А 61 К 31/41 (54) 3-N-ПРОИЗВОДНЫЕ 2,5-ДИХЛОР-4,4ДИМЕТО КСИ-5-АЛЛИЛ-2-ЦИКЛОП ЕНТЕНОНА-1, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТ6 ТРОМБОЦИТОВ (57) Сущность изобретения; продукт формулы О где R =-«Я (la); R --н . (1б); R =- 4 (le), маслянистые жидкости, охарактеризованные ИК- и ЯМР-спектрами. Выход 40-70%, Реагент 1: 2,3.5-трихлор-4,4-диметокси-5аллил-2-циклопентенон; реагент 2: имидазол или 1,2,4-триазол соответственно.

Условия реакции: в среде низшего спирта при комнатной температуре, 3 табл.

Ближайшие аналоги по структурам предлагаемых соединений приведены нио

С! соон и - Н или алкил

Вн

R Н или алкил

С Й COCOON

У!

1796626

R< = Rz = Rg = H, алкил, алкенил, циклоалкил

2-Хлор-4-алкилиден-2-циклапентеноны (!!) проявляют противоопухолевые свойства, . a 2-хлор-4-бутил-5-(6-метоксикарбонилгексил иден)-2-циклопентенон (! !), 2-хлор-4-бутил-5-(6-карбоксигексилиден)-2-циклопентенон. (1Ч), 2-хлор-4-(алкинил)-5-(алкенил)-2циклопентенаны (V) и 2-хлор-4-гидрокси-4октил-5-(1-гидрокси)ф-карбоксигексил)-2- 10 циклопентенон (Vl} испытаны в качестве биологически активных соединений, показав. ших противовирусные и пративамикрабные свойства. Данные об антиагрегацианных свойствах этих соединений в литературе от- 15 сутствуют, не обнаружены также более близкие структурные аналоги (прототипы) для предлагаемых соединений (lа-в).

В качестве аналога по антиагрегационному действию выбран аспирин, широко 20 применяемый s медицине с антиагрегацианной активностью.

В последние годы много внимания уделяют влиянию аспирина на коагуляционные свойства крови, агрегацию и адгезию тром- 25 боцитов. Аспирин обладает слабой антикаагулянтнай активностью, вместе с тем ан оказывает выраженное ингибирующее влияние на спонтанную и индуцираванную агрегацию тромбоцитов. Кроме тога, он 30 ингибирует биосинтез трамбоксина, энда. генного соединения (произваднога арахидонавой кислоты), способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Однако при использовании аспи- 35 . рйна ингибируется биосинтез другого производного арахидановой кислоты прастациклина, являющегося одним из наиболее мощных эндогенных антитрамботиче-ских факторов. Длительное применение 40 аспирина вызывает не только диспепсические явления, на и желудочные кровотечения; может поражаться слизистая оболочка не только желудка, на и двенадцатиперстной кишки, Поэтому поиск новых и эффек- 45 тивных антиагрегацианных соединений является актуальной задачей.

Целью изобретения являются новые соединения, обладающие иным спектром би-.: ологических свойств, чем структурные 50 аналоги.

Цель достигается. синтезом 3-N-производных 2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил2-циклапентенана, а именно 55

З-N-(имидазолил-, 1,2,4-триазолил-, 1,3,4триазолил)-2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклапентеноны, вышеприведенной формулы (la-в), проявляющие антиагрегационную активность тромбоцитав.

Пример 1. К перемешиваемому раствору 2,86 r 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5аллил-2-циклопентенона (И1) в 30 мл метанола при 20 С в течение 0,5 ч прибавили по каплям раствор 1,36 r имидазола в 10 мл метанола. после чего массу перемешивали еще 2 ч. По истечении реакции (ТСХ) отгоняли метанол, прибавили к остатку воду, экстрагировали хлороформом, сушили на безводном Маг304 и упарили хлороформ.

После хроматографирования íà S10z (элюент:гексан-этилацетат, 1:1), получили 2,47 r (70 от теории) 2,5-дихлор-З-N-(имидазолил)-4,4-диметокси-5-алл ил-2-циклопентенона (la) (маслянистая жидкость).

ИК-спектр (см ): 1730, 1625, 1590.

Спектр ПМР {СРС1з, д, м,д.): 2,85 д (2Н, СНг-СН=СНг, J 7,0 Гц), 3,33 с (ЗН, ОСНз), 3,52 с (ЗН, ОСНз), 5,04-5,21 м (2Н, СНг-СН=СНг), 5,70 м (1Н, СНг-СН=СНг), 7,25 с, 7,78 с, 8,38 с (ЗН, имидазол). Спектр

ЯМР С (СОС1з, д с, м.д.): 189,11 с (С=О), !50,14 с (Сз}, (137,74 д, 131,14 д, 118,41 д)— имидазол, 130,62 д (СНг-СН=СНг), 120,96 с (С ), 120,11 т (СНг-СН=СНг), 103,59 с (С ), 73,89 с (С5), 52,61 к (ОСНз}, 52,01 к (ОСНз), 41,91 т (CHz).

Пример 2, 2;5-Дихлор-З-N-(1,2,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенон (lб) получили аналогично методике синтеза соединения (1а). Выход 4270 (ат теории) (маслянистая жидкость}.

NK-спектр (см ): 1740, 1620.

Спектр ПМР (СОС1з, д, м,д.}: 2,88 д (2Н, СНг-CH=CHг, J 6;8 Гц), 3,36 с (ЗН, ОСНз), 3,51 с (ÇH, ОСНз), 5,06 — 5,23 M (2Н, CHrCH=CHz}, 5,75-6,02 м (1H, СНг-СН=СНзг}, 8,25 с, 8,93 с (2Н, триазол). Спектр ЯУР С. (СО С!з, д с, м,д.): 189,30 с (С=-0), 153,27 д (СН = триазол), 151,33 с (С ), 146,09 д (СН =

=тгаиазол}, 131,01 д (СНг-СН=-СНг), 124,.42 с (С ), 120,31 т (CHz-СН =СНг}, 103,33 с (С )

74,09 с (C5), 52,74 к (О СН з), 52,35 к (О С Нз), 41,45 т (СНг-СН=СНг). Кроме того, из реакционной массы выделили 2,5-дихлор-З-N(1,2,4-три а зол-1)-4,4-димета кси-5-ал лил-2циклопентенон (1 в) с выходом 40 (маслянистая жидкость). И К спектр (cM "): 1740, 1625.

Спектр ПМР {СОС!з, д, м.д,): 2,87 д (2Н, СНг-СН=СНг, J 7,0 Гц},3,37с(ЗН, ОСНз),3,48 с (3H, ОСНз), 5,07 — 5,24 м (2Н, СНг-СН=СНг), 5,76-5,99 м (1Н, СНг-СН=СНг), 8,95 с (2Н, триазал).

Изучение антиагрегацианного действия соединений (lа-в) на двух моделях агрегации, вызванных ристомецином и АДФ, показали, чта при низких концентрациях указанные соединения (1а-в) подавляют агрегацию трамбацитов на 30-50 „что срав1796626 где R — д"

Формула изобретения

3-й-П роизводные 2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона-1 общей формулы

l проявляющие антиагрегационную активность тромбоцитов.

0СН>

Таблица 1

Влияние 2,5-дихлор-3-11-(имидазолил)-4,4-диметоксй--б-аллил-2-циклопентенона {!а), 2,5дихлор-3-11-(1,2,4-триаэолил-1)-4.4-диметокси-б-аллил-2 циклойентенона (lá) и 2,5-дихлор-311-(1,3,4-триазолил-1)-4,4-диметокск+аллил-2-циклопентенона (ls) на агрегацию тромбоцитов, инициированную АДФ нимосантиагрегационнымдействиемаспи- центрация в случае соединения (Is) e 5 ра3 рина, а в случае {! в) сравнимый с аспирином меньше, чем у аспирина, эффект достигается применением в 5 раз Пример 4. На второй модели агрегаменьшей концентрацией. цию тромбоцитов индуцировали ристомиИзучение токсичности 2,5-дихлор-ЗР- 5 цином в конечной концентрации 1,0 мгlмл. . 4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенонов . С целью выявления ICso изучали влияние показало, что указанные соединения отно- исследуемых соединений (1а), (lá) и (ls) на сятся к третьему классу умеренно токсичных течение агрегации тромбоцитов в различвеществ по ГОСТУ от 12.03.76 r. Постановле- ных концентрациях. Результаты приведены ние М 579 (для!а ЛД5о 240(171-336) мг/кг; 10 втабл,2, для!6270(207-351)мг/кгидля 135(98,5-184) Соединения (la), (!6), (le) при указанных мг/кг. концентрациях проявляют антиагрегационПример 3. Агрегацию тромбоцитов ное свойство аналогично аспирину и подавопределяли по методу Born с графической ляют агрегацию тромбоцитов на 30-40%. регистрацией по методу О BrIen. В модель- 15 Прим ер5, Острая токсичность 2,5-дихных опытах In vftro испольэовали донорскую лор-3-M-(имидазолил)-4.4-диметокси-5-аллкровь, стабилизированную 3,8% раствором ил-2-циклопентенона (1а), 2,5-дихлор-3-Nцитрата натрия (в соотношении 9: 1). Агрега- . (1,2,4-триаэолил-Ц-4,4-диметокси-5-аллилцию .тромбоцитов индуцировали АДФ 2-циклопентенона (lá) и 2,5-дихлор-3-И{ReonaI, Венгрия) в конечной концентрации 20 (1,3,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллил2 мкМ. С целью выявления ICgo изучали вли- 2-циклопентенона (ts) определяли на белых .. яние исследуемых соединений (1а-в) на те- беспородных мышах обоего пола при одночение агрегации тромбоцитов в различных кратном внутреннем введении. Параметры концентрациях. Результаты приведены в токсичности вычисляли по Литчфильду и табл, 1. 25 Уилкоксону; Изучаемые соединения вводиКак видно из табл. 1, предлагаемые со- ливдозахот50мг/кгдо300мг/кг. Параметединения (la), (lá) и l(s) в указанных концен- ры токсичности приведены в табл. 3. трациях проявляют антиагрегационное Как видно из данных табл. 3, предлагасвойство, аналогичное аспирину,и подавля- емые соединения (la), (!6) и (fe) относятся к ютагрегацию тромбоцитов на 50%, ко кон- 30 третьему классу умеренно токсичных веществ.

1796626

Таблица2

Влияние 2,5-дихлор-3-й-(имидаэолил)4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона (la), 2,5дихлор-3-N-(1,2,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона (! 6) и 2,5-дихлор-3N-(1,3,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона (1в) на агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристомицином

Та бл ица 3

Составитель Г,Толстиков

Техред М;Моргентал Корректор H.Ãóíüêî

Редактор

Заказ 629 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина, 101