Способ получения (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Патент 1797610

Авторы

БАЛАСУБРАМАНЬЯН ГОПАЛАН

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК гОсудАРстВЕннОе пАтентнОе

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

p () бО и=с(ик2)ив1дг.1 У 41) 4831862/04

62) 4742813/04 (29.12.89) (22) 03.12.90 (46) 23.02.93. Бюл.М 7 . (31) 8903592.7 (32) 16.02.89 (33) 6В (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (58) (72) Баласубраманьян Гопалан (1й) (56) Машковский M.Ä,Ëåêàðñòâåííûå средства. M. Медицина, ч.1, 1986, с,556-563.

Патент. СССР N 1556540, АЗ, кл. С 07 Р

417/06, 1985.

Патент США М 3976643, кл, 260-247. 5R, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2-МОРФОЛИНОФЕНИЛ)ГУАНИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве противодиабетических средств в медицине. Сущность

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно, (2-морфллинофенил) - гуанидинов общей формулы! и

Ъ а" г 1 г где вЂ” NR1Rz означает N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, Мэтил-N-метиламино, N-бутиламино, й-метил-N-метил тиоэтиламино, ъ

„„5U „„1797610 АЗ (sos С 07 О 295/135// А 61 К 31/535 изобретения: продукт (2-морфолинофенил)гуанидины общей формулы где NR

Реагент 2: N-(2-морфолино-Вз-фенил)-цианамид. Условия реакции: в среде этанола при кипячении, 2 табл.

Й-метоксиэтил-N-метиламино, N-аллил-Йметаламино, N-атил-N-метоксиэтиламино, N,N- диаллиламино, N -метилпиперазинил, I демитилморфоли но, метил пи перидино, морфолино или тиаморфолино и Вз означает водород, фтор, хлор, метил или метокси, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают гипогликемическими свойствами и могут найти применение в качестве противодиабетических средств в медицине.

Известны производные сульфонилмочевины и бигуаниды или производные тиазолидиндиона, обладающие противодиабетическим действием, 1797610

Целью изобретения является получение новых(2-морфолинофенил) гуанидинов, обладающих новым видом биологического действия для этого ряда соединений.

Эта цель достигается основанным на известной реакции получения гуанидинов взаимодействием цианамидов с аминами(3) настоящим способом получения соединений формулы 1, который заключается в том, что включает реакцию этанольного раствора амина. общей формулы ll

Р,g где NR)R2 имеет указанные значения, с соединением формулы ill ,-О

Я;

NHCN где R> имеет указанные значения, при температуре кипения реакционной смеси, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Специфическими соединениями формулы i являются.

1.1-диметил-2-(2-морфолинофенил) гуанидин, 1-метил-2-(2-.мо рфол и н офен ил)-гуа нидин, . 1-этил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1-бутил-2-(2-мор фол и н офен ил)-гуа н идин

1-этил-1-метил-2-(2-м орфол и н о фен ил)гуанидин

1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфол и нофенил)-гуа н иди н

1-аллил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин

1-атил-1-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1, t-диаллил-2-(2-морфолинофенип)-гуанидин „

N-(2-морфолинофенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин-4карбоксамидин

N-(2.-мо рфоп и н офе н ил)-4-м етил липе ридин-1-карбоксамидин

1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфол инофенил)-гуан иди н

1, 1-ди метил-2-(5-фто р-2-мо рфол и н офен ил)-гуан иди н

1,1-диметил-2-(3-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин

5 1,1-диметил-2 (4-метокси4-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(5-изобутил-2-морфолинофенил)-гуанидин

N-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-карбоксамидин или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы l могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты; сукцинаты,бензоаты, памоаты или соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота; Соединения формулы l или их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов}.

Некоторые соединения формулы 1 содержат один или более асимметрических yr25 леродных атомов и существуют в различных оптически активных формах, Если соединения формулы l содержат один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, Если соединения

30 формулы! содержат более одного хирального центра, то соединения могут существовать в диастереоизомерных формах, Изобретение лроиллюстрируют следу- . ющие примеры. Конечный продукт каждого

35 примера охарактеризован элементным.анализом.

П р и.м е р 1. 1-(2-морфолинофенил)-тиомочевину (10;6 r) суспендируют в кипящей воде (70 мл) и добавляют раствор гидрооки40 си калия (26,2 г) в горячей воде(70 мл}. Смесь нагревают до 90ОС и добавляют апиквотные части горячего раствора тригидрата ацетата свинца (17,5 г) в воде (80 мл), смесь нагревают с обратным холодильником 10 мин и ох45 лаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают водой, пврекристаллизовывают из этилацетата .

50 и получают и (2-морфолинофенил)-цианамид (точка плавления 175-1 76 С). N-(2-морфолинофенил)-цианамид нагревают с обратным холодильником с: ЗЗЯ,-ным раствором диметиламина в этаноле (15 мл) s течение 4

55 ч, Затем смесь охлаждают, растворитель удаляют выпариванием и получают остаток, который суспендируют. в 20 j водном растворе гидроокиси натрия. Суспензию экстрагируют дихлорметаном (три раза по

25 мл), экстракты промывают водой, затем

1797610

5 рассолом, сушат, выпаривают и получают

1,1-диметил-2 (2- морфолинофенил)-гуанидин (точка плавления 142-143ОС), который перекристаллизовывают из гексана.

Пример ы 2-14. Способом, аналогичным описанному в примере 1; N-(2-морфолинофенил)-цианамид (P граммов) нагревают с обратным холодильником C амином формулы НИЯ1В2 (О граммов) и этанолом (R мл) в течение Т часов и получают приведенные в таблице соединения.

Примечания в таблице: (32) продукт перекристаллизован из гексана, (38) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которая перекристаллизована из смеси метонал-эфир в соотношении 1:2, (44) продукт перекристаллизован из этила цетата, (45) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизо- вывают из метанола, (72) в качестве реагента используют 33 g,ный этиловый раствор метиламина (25 мл), (73) реакцию проводят при 90-95 С, (74) продукт выделен в форме моно-фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 2 3, (75) продукт перекристаллизован. из смеси гексанзтилацетат в отношении 1:1, (76) реакцию проводят при комнатной температуре е течение 2 ч и затем при 9095 С в течение 20 мин, (77) продукт перекристаллизован из смеси этилацетатгексан в отношении 3:7, (78) реакцию проводят при комнатной температуре в течение 4 ч и затем при нагревании с обратным холодильником в течени е 4 ч.

П ример15. . Взаимодействием 4-(2-амино-4-хлорфенил)-морфолина (8,5 r) с тиофосгеном (4,6 мл) в диоксане (25 мл) и воде (100 мл) в течение

30 мин при 0 С и 3 ч при комнатной температуре получают 5-хлор-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 8687 C).

Взаимодействием 5-хлор-2-морфолинофенилизотиоцианата (10 r) с ЗЗ -м спиртовым раствором аммиака (60 мл) при комнатной температуре получают 1-(5-хлор2-морфолинофенил)-тиомочевину в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 174-175 С), Смесь 1-(5-хлор-2-морфолинофенил)-тиомочевины (5,97 г), суспендированной s во де (40 мл), гидроокиси калия (12,6 г) в воде (35 мл) и тригидрата ацетата свинца (8,75 г) в воде (40 мл) нагревают с обратным холодильником 15 минут и получают N-(5-хлор-2морфолинофенил)- цианамид в виде белого твердого вещества (точка плавления 305308 С).

Аналогичным образом, описанным в примере 1, N-(5-хлор-2-морфолинофенил)цианамид (2,3 г) в этаноле (10 мл) и 33,-й раствор (этаноловый) диметиламина (6 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч и получают 1,2-диметил-2-(5-хлор-2- морфолинофенил)-гуанидин (точка плавления 135138 С), который перекристаллизовывают из гексана и затем обращают в его монофумаратную соль (точка плавления 223-225 С), которую перекристаллизовывают из метанола.

Пример 16. Смесь 5-фтор-2-морфолиноанилина (6 г) и тиофосгена (5,2 г) в диоксане (20 мл) и соде (40 мл) перемешивают при

0 С в течение 15 мин и при комнатной температуре 1 ч, получают остаток, который экстрагируют дихлорметаном, получают масло, очищенное хроматографией на колонке силикагеля (100-200 меш) с использованием смеси этилацетат-гексан в отношении 1.:9 в качестве элюента и получают 5-фтор-2-морфолинофениловый эфир изотиоциановой кислоты в виде масла, Взаимодействием 5-фтор-2-морфолинофенилизотиоцианата (5,8 г) с 33 Д-ным зтаноловым раствором аммиака (30 мл} при комнатной температуре в течение 3 ч получают белое твердое вещество (точка плавления 195-196 С).

Смесь 1-(5-фтор-2-морфолинофенил)тиомочевины (5,1 r), суспендированной в воде (36,5 мл), тригидрата уксуснокислого свинца (7,95 г) в воде (36 мл) и гидроокиси калия (11,45 r) в воде (32 мл) нагревают с обратным холодильником 25 минут и пол-. учают N-(5-фтор-2-морфолинофенил)-цианамид в виде белого вещества (точка плавления 168-170 С), Способом, аналогичным описанному в примере 1, нагреванием N-(5-фтор-2-морфолинофенил)-цианамида (2,2 r) в метаноле (10 мл) и 33, раствора диметиламина в этаноле (6 мл) с обратным холодильником в течение

20 мин получают 1,1-диметил-2-(5-фтор-2морфолинофенил)-гуан иди н (точка плавления

137-138 С), который перекристаллизовывают из гексана и переводят в его фумаратную соль (точка плавления 222-224 С), которую перекристаллизовывают из метанола, Пример 17. Взаимодействием 3-метил-2-морфолиноанилина (9,4 r) с тиофосгеном (6 мл) в диоксане (50 мл) и воде (200 мл) при 0 С в течение 30.мин и при комнатной температуре в течение 2 ч получают продукт, который экстрагируют дихлорметаном

1797610 и получают 3-метил-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде красного масла.

Взаимодействием 3-метил-2-морфолинофенилизотиоцианата (8 г) в этаноле (5 мл) с насыщенным раствором аммиака. в этаноле (60 мл) при комнатной температуре в течение

4 ч получают 1-(3-метил-2-морфолинофенил)тиомочевину (точка плавления 178-179 С). Смесь 1-(3-метил-2-морфолинофенил)тиомочевины (6 г), суспендированной в воде (40 мл), тригидрата ацетата свинца (9 г) в воде (40 мл), гидроокиси калия (13,5 г) в воде (35 мл) нагревают при 90-95 С 1 ч и получают

N-(3-метил-2-морфолинофенил)-цианамид (точка плавления 137-138 С), который перекристаллизовывают из этилацетата.

Способом, аналогичным описанному в примере 1, N-(3-метил-2-морфолинофенил)цианамид (2,5 r) в этаноле (8 мя) и 33% этаноловый раствор диметиламина (3,5 мл) нагревают с обратным холодильником 1 ч, Добавляют дополнительное количество

33% этанолового раствора диметиламина (3,5 мл), смесь нагревают с обратным холодильником еще 1 ч и получают 1,2-диметил2-(З-.метил-2-морфолинофенил)-гуанидин (точка плавления 100 С), который перекристаллизовывают.из гексана и переводят в его монофумаратную соль (точка плавления

180 С), которую перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир в отношении 1:1..

Пример 18. Взаимодействием 4 метокси-2-морфолиноанилина (4,7 г) и тиофосгена (2,9 r) b.диоксане (25 мл) и воде (75 мл) в течение ЗО мин при О С и 3 ч при комнатной температуре получают остаток, который экстрагируютдихлорметаном и получают 4метокси-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде масла.

Взаимодействием 4-метокси-2-морфолинофенилизотиоцианата (4,1 r) с насыщенным раствором аммиака в этаноле(ЗО мл) в течение 24 часов при комнатной температуре получают 1-(4-метокси-2-морфолинофенил)-тиомочевину (т.пл,175 С).

Смесь 1-(4-метокси-2-морфолинофенил)-тиомочевины (3,8 г), суспендированной в воде (26 мл), тригидрата ацетата свйнца (5,7 г) в воде (26 мл) и гидроокиси калия (8,4 г) в воде (24 мл) нагревают при 90-95 С в течение 30 мин и получают N-(4 -метокси-2морфолинофенил)-цианамид.

Смесь N-(4-метокси-2-морфолинофенил)-цианамида (1,9 г) и 33% раствора диметиламина в этаноле (2,5 мл) нагревают с обратным холодильником 15 мин и получали

1,1-диметил-2-(4-метокси-2-морфолинофевЂ” нил)-гуанидин (точка плавления 135 С), который перекристаллизовывают из гексана.

Пример 19. Хлорид натрия (5,6 г), хлорид меди (1) (0,2 г) и дигидрат хлорида меди (2) (0,34 r) добавляют к раствору карбоната натрия 3,75 r) в воде (25 мл). Смесь

5 охлаждают до 20 С и в течение 15 мин добавляют раствор N (2-морфолинофенил)-тиомочевины (6 r) в дихлорметана (45 мл). . Температуру повышают до 40 С и поддерживают на этом уровне 4.5 ч. Добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Органический слой отделяют и водный слой промывают

10 дихлорметаном. Обьединенный органический слой промывают рассолом и сушат.

15 Удалением растворителя получают остаток, который перемешивают с 20 % - ным раствором гидроокиси натрия (100 мл), нагревают на паровой бане и затем фильтруют, Фильтрат промывают эфиром, подкисляют до рН 4 уксусной кислотой и экстрагируют

20 дихлорметаном. Экстракт промывают рас-. солом, сушат, растворитель удаляют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке кремнезема, которую элюируют

25 гексаном с последовательно увеличивающимися добавлениями(до 30%) этилацетата для повышения полярности. Получают ¹(2морфолинофенил)-цианамид (т.пл.175176ОС).

30 . Смесь N-(2-морфолинофенил)-цианамида (1,5 г) и 33% этанолового раствора диметиламина (12 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч. После удаления раство-. рителя получают остаток, к которому добав35 ляют дихлорметан (100 мл) и рассол (50 мл).

Смесь перемешивают 5 мин, органический слой отделяют и сушат, После удаления: растворителя получают 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (точка плавления

40 144-145 С), который перекристаллизовывают из гексана;

Гипогликемическую активность соединений формулы 1 примеров 1-19 подтверждали следующим 5У т@м. Крыс массой

45 150-200 r фиксировали на 18 ч и затем подкожно иньецировали глюкозу (800 мг/ 4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2% агара/кг) Через

50 2и4чотбираликровьизглазницыиглюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы

Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы, Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы

55 плазмы в сравнении с контрольными животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2%-ный гомогенат агара. Соединения обладают гипогликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15% или более сниже1797610 10 0

NHCN

0 Щй таблица1 т. пл. С

П имечание

П иие (72) (73) (74) (75) (44) (73) (76) (32) (45) (73) (38) P3) Р7) Р8) (78) (38) ф ет 1е (45) 171 172

103.105

114-116

130.132

192.193 !

168-170

188.190

148-147

175-f77

133-135, 148-150

228229

Н СНз

Н Сзнз н Сане

СНз Е1сзне

СНз СнзСНззснз

СНз СНзСНзОСНз снз аллил

Сзнз ет Снзснзоснз аллил ллил

-(Сна)зКМе (Снг)з1

25 г г

2 з

4 а

5 г

3.6

15 го

25 зо

10 зо

40 зо

1.3

2,2

З.4

4.6

2.2

6,2

2,5

1,7

4,1

1,8

1,г5

1.5

f.5 г г

- СНзСНМеОСЙМеСНг"-(Снз)зСНМе(СНй-(Снз)зз(СН@-(снз)зо(снз)з. Ме" СНз ние глюкозы плазмы при любом значении х вплоть до 200 как на втором, так и на четвертом часах.

Результаты, полученные при любом значении хвописанных выше тестах,,анализировали и гипогликемическую активность каждого соединения классифицировали по следующей шкале, Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение % снижение для классификации активности соединений. Результаты приведены в табл.2;

А вЂ” более чем 25%-ное снижение через

2 и 4 ч после введения соединения, Б вЂ” более чем 25%-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25%-ное снижение через 4 ч, С вЂ” снижение в пределах 15-25% через

2 ч, но более 25%-ное снижение через 4 ч, Д вЂ” снижение в пределах 15-25 как через 2 ч, так и через 4 ч.

Е вЂ” снижение в пределах 15-25% через 2 ч, но меньша чем 15%-ное снижение через 4 ч.

Результаты испытаний показали, что, новые соединения данной заявки обладают глюкозонормализующим действие не ниже чем 15%, а в основном более 25%, причем эффективность сохраняется не менее 4 ч.

Таким образом соединения формулы (являются перспективными для создания противодиабетических средств. Ь

Формула из обретения

Способ получения (2-морфолинофенил)гуанидинов формулы Ъ . МН

5, -- NR1R где NR >Rz-N-метил емине.M.M-диметил ЕмтинО

N-этиламино, N-атил-N-метиламино, N-бутиламино; N-метил-N-метилтиоэтиламино, Nм е то к с и эти л - N - м е т и л а м и н о, 10 N-аллил-N-метиламино, N-атил-N -метоксиэтиламино, N,N-диаллиламино, N -метилпиI перазинил, диметилморфолино, метилпиперидинил, морфолино илириаморфолино;

15 Вз вЂ” водород, фтор, хлор, метил или метокси, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводггт реакцию этанольного раствора амина фор20 мулы

Нц " 1 р, 2

25 где вЂ” NRfR2 имеет указанные значения, с соединением формулы где R3 имеет указанные значения, 35 при температуре кипения реакционной смеси в течение времени, достаточного для завершения реакции, с выделением целевого продукта в свободном виде в виде фармацевтически приемлемой соли, 1797610

Таблица2

Глюкозонормализующее действие (2-морфолинофенил) вЂ” гуанидинов

Составитель 3,Латыпова

Техред М,Моргентал :::.. Корректор В.flerpaui

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 664 Тираж Подписное

9НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-.35, Раушская наб,. 4/5