Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: замещенные пирролы формулы I .. . н 0« N -О . г. R, Тёг-г 3 1 N JYA-f W к,снг где RT- Н, низший алкил, возможно замещенный ОН-группой; R2 и Рз - Н, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа, NHa; - Н.СН, R - СбНз при условии, что Ri,R2,R3,R4-Н, СНз, или-(СНг)п - X. п 2-6, X - Н, ОН, азидогруппа, галоген, аминокарбонильную, карбоксильную, низшую алкоксикарбонильную, низшую алкилсульфонилокси, CN, изотиоцианато, 1 - пиридиниевую, амидино. низшую алкилсульфинильную, низщую алкилсульфинильную, меркаптб, возможно замещенную низшим алкилом, оксинизшйм алкилом, низшим алкилкарбонилом, имидазол-2-илом, имидазолин-2-илом, 1-метилтетразол-5-илом, пиридин-1-оксид-2-илом или амидином, или-NH2, возможно замещенную 1-3 раза низшим алкилом или 1 раз низшим аминоалкилом, нитрипиридин-2-илом, пирммидин-2-илом, фенилсульфо-, низшей алкилсульфо, фенилкарбонильной, имидазол-1-ил-карбонильной, низшей алкилкарбонильной, аминокарбонильной, амидино, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной, . (4-оксифенил)иминокарбонильной, аминонитроиминокарбонильной, аминотиокарбонильной, аминоцианиминокарбонильной, метиламиноцианиминокарбонильной, диметиламиноцианиминакарбонильной, мет и л ц и аниминокарбонильной,- 1-амино-2-нитровильной или 1-метил-2-нит- . ровинильной группой, или их фармацевтиче-. скй приемлемых солей. Реагент 1: соединение I, где в цикле А вместо N содержится О. Реагент 2: МНз или (CHabSlfcNH в метаноле. Условия реакции: соответственно под давлением в среде ДМФА и воды или в среде толуола или хлороформа. При необходимости продукт переводят в соответствующее модифицированное; производное и выделяют в свободном виде или в виде соли. 2 табл. ю Ч) CJ 00 Ю OJ

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I

CH2R

1 (21) 4613492/04 (22) 09.02.89 (31) 8803048 (32) 10.02,88 (33) GB (46).28.02.93. Бюл, N. 8 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ (СН) (72) Питер Дейвид Дейвис, Кристофер Хю

Хилл и Джоффрей.Лотэн (GB) (56) Progr. Chem.Org.Mat.Prod., 1987, 51, р,216. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения; замещенные пирролы формулы I

R»!

К,СН2 где R> — Н, низший алкил, возможно замещенный ОН-группой; й2 и йз — Н, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа, NHz; R4 — Н,СН, R — СвНБ при условии, что й1,й2,йз,R4 — Н, СНз, или -(СН2)п — Х, n = 2 — 6, Х вЂ” Н. ОН, азидогруппа, галоген, аминокарбонильную, карбоксильную, низшую алкоксика рбонил ьную, низшую ал килсул ьфонилокси, CN, изотиоцианато, 1 — пиридиниевую, амидино, низшую алкилсульфинильную, ниИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения замещенных пирролов общей формулы!

Q N0

„„ЯЦ„„1799382 А3

<я)5 С 07 0 403/14// А 61 К 31/40 (С 07 D

403/14, 207:444, 209:14) зшую алкилсульфинильную, меркапто, возможно замещенную низшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшим алкилкарбонилом, имидазол-2-илом, имидазолин-2-илом, 1-метилтетра зол-5-илом, пиридин-1-оксид-2-илом или амидином; или -NH?, возможно замещен- ную 1-3 раза низшим алкилом или 1 раз низшим аминоалкилом, нитрипиридин-2-илом, пиримидин-2-илом, фенилсульфо-, низшей алкилсульфо, фенилкарбонильной, имидазол-1-ил-.карбонильной, низшей алкилкарбонильной, аминокарбонильной, амидино, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной, (4-оксифенил)иминокарбонильной, аминонитроиминокарбонильной, аминотиокарбонильной; аминоцианиминокарбонильной, метиламиноцианиминокарбонильной, диметилэминоцианиминокарбонильной, метил цианиминокарбонил ьн ой, 1-амино-2-нитровильной или 1-метил-2-нитровинильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент 1: соединение 1, где в цикле А вместо N содержится О. Реагент 2: МНз или ((CHg)gSljzNH в метаноле. Условия реакции: соответственно под давленизм в среде ДМФА и воды или в среде толуола или хлороформа. При необходимости продукт переводят в соответствую eå модифицированное;. производное и выделяют в свободном виде или в виде соли.

2 табл. где R> — водород или низший алкил, который может быть замещен гидроксильной группой;

R2 и йз — независимо водород, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа или аминогруппа; R4- водород или метил; R— фенил при условии, что й2 Rz,йз и R4 — водо1799382 род, или метил, или линейную метиленовую цепочку -(СНЯп-Х, в которой и принимает значения 2-6; Х вЂ” водород, гидроксильная группа, азидогруппа, галоген, эминокарбонильнэя группа, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ал килсул ьфонилоксигруппа, цианогруп па, иэотиоцианатогруп па, 1-пиридиниевая груйпа, амидиногруппа, низшая алкилсульфинильная группа, низшая алкилсульфонильная rpyAni, меркаптогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшей алкилкарбонильной группой, имидазол-2-MllbHoA группой, имидазолин-2-ильной группой, 1метилтетраэол-5-ильной группой, пиридин1-оксид-2-ильной группой или амидиногруппой, или означает аминогруппу, которая может быть замещена до трех раз низшим алкйлом или однократно замещена низшей эминоалкильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной группой, фенилсульфогруппой, низшей элкилсульфогруп пой, фенил карбонил ьной группой, имидазол-1илкарбонильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, аминокарбонильной группой, амидиногруппой, (4-безилоксифенил)иминокарбонильной группой, (4-оксифенил)иминокэрбонильной группой, аминонитроиминокарбонильной группой, аминотиокарбонильной группой, аминоцианиминокарбонильной группой, метиламиноцианиминокарбонильной группой, диметиламиноцианиMèнокарбонильной г руппой, метилтиоцианиминокарбонильной группой, 1-амино-2-нитровинильной группой или 1-метилтио-2-нитровинильной группой, а также их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают способностью ингибировать протеин-киназу и могут быть использованы в медицине.

Известно использование 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона (1) для ингибирования nротеин-киназы, однако, активность его недостаточна высока, Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений i, который заключается в том, что г

P,(l

I

2 1 где R,Rl,Rã,Rç и R4 принимают указанные значения, а Х в составе R — водород, гидроксильная группа, кэрбоксильная группа, аэидогруппа, алкоксикарбонильная группа или (трет,-бутилоксикэрбонил)алкиламиногруппа, обрабатывают аммиаком под давлением в среде диметилформамид-вода или гексаметилдисалазаном и метанолом в то5 луоле или хлороформе, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или, при необходимости, проводят функциональное модифицирование заместителя Х в пределах указанных значений и при усло10 вии, что R< не содержит гидроксигруппы, а

В и Рз не аминогруппа, путем алкилирования карбоксильной группы, восстановления

Эзидогруппы, сульфонилирования гидроксигруппы или ее обмена на галоид, пириди15 ний или на аминоалкиламиногруппу с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или, при необходимости, дальнейшим модифицированием заместителя Х в пределах вышеука20 занных значений путем обмена сульфонилоксигруппы на диалкиламиногруппу, триалкиламмониевую группу, цианогруппу, имидазол-2-илтиогруппу, 1-метилтетразол-5-илтиогруппу, пиридин-125 оксид-2-илтиогруппу, амидинтиогруппу, алкилтиогруппу или ацйлтиогруппу, или путем ацилирования аминогруппы, сульфонилирования аминогруппы, или путем превращения ее в иэотиоцианатогруппу, или путем

30 замещения атома водорода аминогруппы амидиногруппой, аминонитроиминокэрбонильной группой, 1-метилтио-2-нитровинильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной группой, (435 бензилоксифенил)иминокарбонильной группой или метилтиоцианиминогруппой с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости, дальнейшем модифицированием

40 заместителя Х в пределах вышеуказанных значений путем окисления алкилтиогруппы до алкилсульфинильной или алкилсульфонильной группы, аминирования цианогруппы, формилирования изотиоцианатогруппы, гидро45 лиза (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группы, аммонолиза имидазол-1-илкарбонильной группы, 1-метилтио-2-нитровинильной группы или метилтиоцианиминогруппы аммиаком или соответствующим амином и выделени50 ем полученных соединений в свободном виде или в виде солей, Изобретение иллюстрируется следую 01 щими примерами.

Пример 1, 0,4 г 3-(1-метил-3-индолил)55 4-(1-метил-5-нитро-Ç-индолил)-фуран-2,5диона обрабатывают 3 мл ДМФ и 20 мл ЗЗ Д водного раствора аммиака и смесь нагревают B течение 3,5 ч при 140"С в закрытом сосуде. Охлажденную смесь фильтруют и остаток промывают водой и суша г с образо1799382 ванием 0,29 г 3-(1-метил-3-индолил)-4(1-ме- Пример 4. 160 мг 3-(1-бензотиофентил-5-нитро-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дио- З-ил)-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона на, т,пл. 282-284 С. обрабатывают 2 мл ДМФ и 20 мл 33 водФурандионовое исходное вещество ного раствора аммиака и полученную смесь о получают следующим образом; 5 нагревают в течение 5 ч при 40 С. Охлаж0,7 г 1-метил-5-нитроиндол-3-глиокси- денную смесь отфильтровывают и остаток лил хлорида в 20 мл дихлорметана обраба- промывают водой и сушат. Твердое вещесттывают 0,85 мл триэтиламина и 0,5 г воочищаютнасиликагелесмесью50% этил

1-метил-индол-3-ил-уксусной кислоты, Сме- ацетата в петролейном эфире с получением си дают выстаиваться при комнатной темпе- 10 20 мг 3-(1-бензотиофен-3-ил)-4-(1-метил-3ратуре в течение 16 ч и затем индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл, 250концентрируют. Остаток подвергают хрома- 255 С. тографической очистке на силикагеле, про- Фурандионовое исходное соединение водя. элюирование 50% этилацетата в получают следующим образом. петролейном эфире с получением 0,42 г фу- 15 1 г 1-метилиндол-3-глиоксилил хлорида рандиона, т.пл, 220-221 С. в 20 мл дйхлорметаиа обрабатывают 1,6 мл

Пример 2. 3-(1-Метил-3-индолил)-4- триэтиламина и раствором 0,87 г 1-бензоти(1-нафтил)фуран-2,5-дион (56 мг) обрабаты- офен-3-ил-уксусной кислоты в дихлорметавают 5 мл ДМФ.и 5 мл 33% водного не. После выстаивания при комнатной раствора аммиака и полученную смесь на- 20 температуре в течение 16 ч смесь концентгревают в течение.5 ч при 130 С в закрытом рируют и остаток подвергают хроматограсосуде,Образовавшийсяосадокотфильтровы- фической очистке на силикагеле смесью вают, промываютводойисушатсполучением 50% этилацетатав гексане с получением

53 г 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-нафтил)-1Н-пир- 0,33 г фурандиона, т.пл, 165 С. рол-2,5-диона. т.пл, 258-260 С. 25 Пример 5. 0,28 г 3-(1-метил-3-индоФурандионовый исходный материал лил)-4-(З-тиенил)фуран-2,5-диона обрабатыполучают следующимобразом. вают 10 мл ДМФ и 40 мл 33% водного

К 1,1 г 1-метилиндол-3-глиоксилилхло- раствора аммиака, Смесь нагревают е течерида в 30 мл дихлорметана добавляют 1.65 we 4.ч при 140 С. Охлажденный раствор мл триэтиламина и после этого добавляют 30 переливают в 150 мл воды и полученный в раствор 0;93 г 1-нафтилуксусной кислоты в результате осадок отфильтровывают и су20 мл дихлорметана. После перемешивания шат с образованием 0,15 г 3-(1-метил-3-инв течение 16 ч смесь концентрируют и оста- долил)-4-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2,5-диона, ток очищают на силикагеле дихлорметаном т.пл. 211 — 212 С. с получением 295 мг фурандиона, т.пл. 217 — 35 Исходный фурандион получают следую219 С. щим образом.

Пример 3. 0,3 г 3-(1-метил-3-индолил)- 1,1 r 1-метилиндол-3-глиоксилил хлори4-(3-.метилфенил)фуран-2,5-диона обраба- да в 10 мл дихлорметана обрабатывают 1,65 тывают 8 мл ДМФ и 60 мл 33% водного мл триэтиламина и раствором 0,71 г 3-тиораствора аммиака и после этого нагревают 40 фенкусусной кислоты в дихлорметане. Попри 150 С в течение 5 ч, после чего смеси сле перемеаивания s течение 2 ч при даютохлаждаться, Образовавшийся осадок комнатной температуре смесь концентриотфильтровывают, промывают водой и су- руют и остаток очищают на силикагеле с шат с образованием 162 мг 3-(1-метил-3-ин- помощью дихлорметана с получением 0,42 г долил)-4-(3-метилфенил)- t H-пиррол-2,5-дио- 45 фурандиона, т пл. 162-164 С. на, т.пл. 243 С. П р и.м е р .6, 0,17 r 3-(5-амино-1-метилФурандионовое исходное соединение 3-индолил}-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5получают следующим образам. дйона обрабатывают 4 мл ДМФ и 30 мл 33%.

1,5г1-метилиндол-З-глиоксилилхлорида; водного раствора аммиака и полученную в 30 мл дихлорметана при О С обрабатыва- 50 смесь нагревают в течение 4 ч при 140 С. ют 2,17 мл триэтиламина и 1,02 г 3-метил- Охлажденный раствор отфильтровывают и фенил-уксусной кислоты, Смеси дают остаток промывают водой с образованием нагреваться до комнатной температуры и 0,08 r 3-(5-аминo-1-метил-3-индолил)-4(1перемешивают в течение ночи. Добавляют метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- диона, оксид кремния и растворитель выпаривают. 55 т.пл. 254-256 С.

Оксид кремния и адсорбированные продук- Исходный фурандион получают следуюты очищают на силикагеле с помощью сис- . щим образом. темы 20% этилацетата — в петролейном 0,2г3(1-метил-З-индолил)-4-(1-метил-5эфире с образованием 307 мг фурандиона, нитро-3-индолил)фуран-2,5-диона в 50 мл т.пл. 158-160 С. ТГФ гидрируют над 0,2 г 10% РЬ/С в тече1799382 ние23 часов. Полученнуюсмесь фильтруют тиламина добавляют 4 г 1-метилпиррол-2и растворитель выпаривают с получением уксусной кислоты в атмосфере азота. После

0,17 г фурандиона, т.пл. 130 — 134 С, перемешивания в течение 1.6 ч растворитель

Пример 7. 0 05 i продукта из примера выпаривают. Остаток очищают на силикаге6 обрабатывают 10 мл уксусного ангидрида 5 ле с помощью смеси этилацетат петролейпри комнатной температуре в течение 1 ч, ный эфир (1:2) с получением 800 мг

Избыток уксусного ангидрида выпаривают фурандиона, т.пл. 163 — 165 С. с получением 0,039 г 3(5-ацетамидо-1-ме- Пример 10. 1,4 мл диметилацетата ацетальдегида и 10 мг и-толуолсульфокислопиррол-2,5-диона, т,пл.276-279 С. 10 ты добавляют к раствору 250 мг 3,4-бис(3Пример 8. 0,058 г 3-(5-гидрокси-1-ме- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в 40 м тил-3-индолил)-4(1-метил-3-индолил)фурай- хлороформа, Полученную в результате ..-2,5- диона обрабатывают 1,5 мл ДМФ в 20 смесь нагревают до дефлегмации в течение мл 337; водного раствора аммиака и пол- 18ч ватмосфере азота. Полученный раствор ученную смесь нагревают в течение 3 ч при 15 выпаривают и остаток очищают на силика140 C в закрытом сосуде. Растворитель уда- геле системой этилацетат/петролейный ляют из охлажденного раствора и остаток эфир (1:2); Перекристаллизацией из систеобрабатывают водой. Полученное твердое мы хлороформlгексан получают 165 мг 3,4вещество отфильтровывают и сушат с пол- бис/1-(1-метоксиэтил)-3-индолил/-1Н-пиручением 0,018 г 3-(5-гидрокси-1-метил-3-ин- 20 рол-2.5-диона, т,пл. 222-224 С, долил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Í-пиррол- Пример 11. 220 мг тиофенола и 1

2,5-диона,т,пл. 284-287 С. . каплю концентрированной хлористоводоИсходный фурандион готовят следую- родной кислоты добавляют в раствор 150 мл щим о разом. им образом. продукта примера 10 и s 40 мл дихлормета7,85 г 5-метокси-1-метилиндол-3-глиок- 25 на. Полученный раствор перемешивают в силил хлорида в 100 мл дихлорметана обра- течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель батывают 10,8 r триэтиламина, после чего выпаривают и остаток перекристаллизовыобрабатывают 5,86 г 1-метилиндол-3-ил-ук- вают из смеси диэтиловый эфир/гексан с сусной кислоты. Через 16 ч смесь концент- . получением 190 мг 3,4-бис/1-(1-фенилтиоэрируют р руют и остаток подвергают 30 тил)-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл, о хроматографической очистке на силикагеле 102 — 105 С. с помощью смеси 1 метанола в дихлорме- Пример 12, 20 мл 1 М раствора LiAIH4 в диэтиловом эфире добавляли к раствору 1

0,1 г полученного 3-(5-метокси-1-метил- г 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в

З-индолил)-4-(1-метил-З-индолил)фуран-2,5- 35 140 мл ТГФ, Полученную смесь перемешидиона (т.пл. 234 — 237 С) обрабатывают 3 мл вали 18 ч в атмосфере азота. Смесь охлажпиридина и 0,4 г гидрохлорида пиридина и дали до 0 С, добавляли 50 мл воды, затем полученную смесь нагревают при 220 С 3 ч. подкисляли до рН 2 хлористоводородной

Смесь распределяют между дихлорметаном кислотой и экстрагировали этилацетатом, и водой, и органическую фазу промывают 40 Органические экстракты промывали насыводой и затем 0,5 М раствором xllopocTOBQ- щенным раствором бикарбоната натрия, судородной кислоты. Органическую фазу су- шили и выпаривали, Остаток очищали на шат и концентрируют. Остаток подвергают силикагеле 5-10 Д метанола в дихлорметахроматографической очистке на силикагеле не. Первый элюированный продукт обрабаспомощью1 метанола.sдихлорметане. В 45 тывали смесью этилацетат /гексан с результате получают 0,058 г фурандиона, образованием 175 мг 3,4-бис(3-индолил)-3т.пл, 128-132 С. пирролин-2-она, т,пл. 290-293 С (разложеПример 9. Раствор 800 мг 3-(1-метил- ние). Второй элюированный продукт

3-индолил)-4-(1-метил-2-пирролил)фуран-2 перекристаллизовывали из смеси этилаце-.,диона в 6 мл ДМФ и 50 мл ЗЗ $ водного 50 тат/гексан с получением 490 мг 5-гидроксираствора аммиака нагревают в течение 3 ч 3,4-бис(3-индолил)-3-пирролин-2-она, т.пл. . при 130 С в закрытом сосуде. Осадок от- выше 250 С(разложение). фильтровывают и сушат с получением 400 - Исходный пирролидон получали следумг 3-(1.-метил-3-индолил)-4-(1-метил-2-пир- ющим образом. ролил)-1Н-пир рол-2,5-диона, т, пл. 248 — 55 Раствор 18,72 г индола в 240 мл бензола

25фС, обрабатывали 48 мл 3 M раствора иодистого

Исходный фурандион готовят следую- метилмагния в диэтиловом эфире и перемещим образом. шивали в атмосфере азота в течение 0.5 ч.

К 6,4 г 1-метилиндол-3-глиоксилил хло- Добавляли 10,2 г диброммалеимида и полрида в 120 мл дихлорметана и 8,0 мл триэ- ученную смесь нагревали в течение 65 ч с

1799382

55 обратным холодильником, охлаждали и за- тем выпаривали..Остаток распределяли между дихлорметаном и 2 М раствором хлористо-водородной кислоты и нерастворимое вещество отфильтровывали.

Дихлорметановый экстракт отделяли и сушили и растворитель выпаривали. Продукт очищали на силикагеле с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир с получением 6,0 r пирролидона, т.пл. 252 — 253 С после осаждения из смеси метанол/вода.

Пример 13. 820 мг реагента Лавессона добавляют в раствор 330 мг 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в 50 мл диметоксиэтана и полученную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 410 мг реагентэ

Лавессона и смесь нагревают до дефлегмации еще в течение 1 ч, Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле смесью этилацетат/гексан (1:4), Перекристаллизэцией из смеси диэтиловый эфир/гексан получают 30 мг 5-тиоксо-3,4бис(З-индолил)-З-пирролин-2-он, т.пл. 254257 С.

Пример 14. Раствор 804 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4-/1-метил-2-(метилтио)-3индолилфуран-2,5-диона в 12 мл ДМФ и 50 мл 337, водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 130 С, Продукт отфильтровывают и сушат с получением 675 мг

3-(1-метил-3-и ндолил)-4-/1-метил-2-(-метил тио)-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона, т,пл.

281-283 С.

Исходный фурандион получают. следующим образом.

1,4 г хлористого оксалила добавляют к раствору 1,77 г 1-метил-2-метилтиоиндола в

45 мл дихлорметана при О С. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. К раствору продукта в дихлорметане добавляют 2,02 г триэтиламина и 1,89 r 1-метилиндол-3илуксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 часов растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле с помощью смеси атил ацетат/гексан с получением 1,32 r фуран2.5-диона, т, пл. 230-232 С, после перекристаллизации из смеси дихлорметан/гексан.

Пример 15. 270 мг м-хлорпербензойной кислоты добавляют к перемешиваемому раствору 500 мг продукта из примера 14 в 250 мл дихлорметана при 0 С. Раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, Полученный раствор сушат. Остаток обрабатывают метанолом с получением 505 мг 3-(1-метил-3-индолил}4/1-метил-2-(метил-сульфинил)-3-индолил/

-1H- пиррол-2,5-диона,т.пл, 300 С.

Пример 16. Раствор 200 мг 3-/1-(3ацетоксипропил)-3-индолил/-4-(1-метил-35 индолил)фуран-2,5- диона в 1 мл ДМФ и 2 мл

33 водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 100 С. Добавляют 50 мл воды и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, сушат и перекри10 сталлизовывают из этилацетата с получением 85 мг 3-/1-(3-гидроксипропил)3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 К-пир рол- 2,5-диона, т.пл, 185 — 187 С.

Исходный фурандион получают следую15 щим образом.

367 мкл хлористого оксалила добавляют к раствору 868 мг 1-(3-эцетоксипропил)индола в 10 мл дихлорметэна при ОоС; Полученный раствор перемешивают 3 ч и затем

20 растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют триэтиламин и 756 мг 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч растворитель

25 выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью системы этилацетат/петролейный эфир. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 290 мг фурэндиона, т.пл. 94 — 96 С.

30 Пример 17, Раствор 200 мг 3-/1-(2метоксикарбонилэтил)-3-индолил /-4(1-мет ил-3-индолил)фуран- 2,5-диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 337 водного раствора аммиака нагревают в течение 0,75 ч при 100 С. К охлажден 35 ному раствору добавляют 30 мл этилацетата и органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают. Перекристаллизацией из

40 смеси этилацетат/петролейный эфир получают 40 мг 3-/1-(2-карбамоилэтил)-3-индолил /-4-(1-метил-3-и н дол ил)-1 Н-и и ррол2,5-диона, т.пл, 243-247 С.

Исходный фурэндион получают следующим образом.

Раствор 622 мкл хлористого оксалила и

1,5 г 1-/2-(метоксикарбонил)этил/индола в

20 мл дихлорметана перемешивают в течение 10 мин при 0 С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют 2,03 мл триэтиламина и 1,4 г 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана и затем системой зтилэцетэт/петролейный эфир.

Перекристаллизацией из смеси этилаце1799382

12 тат/петролейный эфир получают 590 мг фу- пературе в течение 2 ч и затем растворитель рандиона, т.пл. 150 — 152 "С. выпаривают. Остаток растворяют в дихлорПример 18. Раствор 150 мг 3-/1(2- метанеиобрабатывают17,4млдиизопропикарбоксиэтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-ин - л эти л а м и н а и 9,45 . г долил)фуран-2,5- диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 5 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты, в ат33% водного раствора аммиака нагревают в мосфере азота, После перемешивания в тетечение1чпри100 С.Охлажденныйраствор чение 3 дней растворитель выпаривают и выпаривают и остаток перекристаллизовы- остаток очищают на силикагеле с помощью вают из смеси этилацетат/петролейный дихлорметана. Перекристаллизацией из эфир с получением 90 мг 3-/1-(2-карбоксиэ- 10 смеси этилацетат/петролейный эфир полтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- учают 5,09 г 3-/1-(3-бром пропил) 3 индолил/пиррол- 2;5-диона, т,пл, 256-258 С. 4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона, т.пл, Исходный фурандион получают следую- 168-170 С. щим образом. с) Раствор 2,8 r продукта со стадии Ь) в

Раствор 200 мг 3-/1-(2-метоксикарбони- 15 50 мл ДМФ перемешивают в течение 2 ч лэтил)-3-индолил-4-(1-метил-3-индолил)фур - при комнатной температуре и затем в течеан- 2,5-диона в 4 мл этанола нагревают в ние 2 ч при 60 С в присутствии 1,25 r азида течение 1 ч с обратным холодильником в натрия. Растворительвыпариваютиостаток присутствии 180 мг К0Н. Растворитель вы- распределяют между дихлорметаном и вопаривают и остаток подкисляют 2 М раство- 20 дой. Органическую фазу промывают водой, ром хлористоводородной,, кислоты и. сушат и выпаривают. Перекристаллизацией экстратируют дихлорметаном, Органиче- из этилацетата получают 2,5 г желаемого о скую фазу отделяют, сушат и выпаривают. фурандиона, т.пл. 154 — 156 С.

Остаток обрабатывают этилацетатом с пОл- Пример 21. а) Раствор 1,9 r продукта учением170мгфурандиона.т,пл.222 — 224 С. 25 из примера 20 в 300 мл этилацетата гидриПример 19. Раствор 40 мг продукта руют над 190 мг 10% Pd/C в течение 3 дней. примера 18 в 5 мл метанола нагревают в Полученный раствор отфильтровывают и течение 4 ч с обратным холодильником в при- фильтрат концентрируют выпариванием. сутствии 10 мг и-толуолсульфокислоты. Рас- Полученный в результате осадок отфильтротворитель выпаривают и остаток 30 вывают и сушат с образованием 1,57 г 3-/1перекристаллизовывают из этилацетата с (3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-инполучением 25 мг 3-/1-(2-метоксикарбони- долил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т.пл. 195лзтил)-3-индолил/4-(1-метил-3-индолил)- 197 С.

1Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 209-211 С. Ь) 1,3 r продукта со стадии а) переносят

Пример 20. Раствор 2,50 г 3-/1-(3-ази- 35 в 500 мл ацетата и обрабатывают насыщендопропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-индолил) ным раствором хлористого водорода в этифуран-2,5- диона в 13 мл ДМФ и 18 мл 33% лацетате до прекращения выделения водного раствора аммиака нагревают в тече- осадка, Эту смесь перемешивают в течение ние4ч при 140ОС, Продуктотфильтровывают 2 ч и.затем фильтруют с получением 1,5 г от охлажденной смеси с получением 2,27 г 40 3-/1-(3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил3-/1-(3-азидопропил)-3-индолил/-4-(1-метил- -3-индолил}-1Н-пиррол- 2,5-дион гидрохлоо ..3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т,пл, рида, т.пл. 215 — 220 С.

222-224 С, . П р и in е р 22. 40 мг 60% суспензии

Исходный фурандион получают следую- гидрида натрия в минеральном маследобавщим образом. 45 ляют к раствору 327 мг 3,4-бис-(3-индолил)а) К раствору 23,4 г индола в 200 мл 1Н-пиррол-2,5-диона в5 мл ДМФ при 0 С в

ДМФ, охлажденному до 10 С, добавляют атмосфереазота.Через0,5чсмесьохлажда22,4 r гидроксида калия и 101 г 1,3-дибромп- ют до -20 С и добавляют 108 мг хлористого ропана. Полученную смесь перемешивают в . триметилсилила. Смеси дают нагреваться до течение 3 дней в атмосфере азота. Образо- 50 комнатной температуры, затем охлаждают вавшееся твердое вещество отфильтровыва- до 0 С, затем добавляют еще 80 мг гидрида ют и фильтрат вйпаривают, Остаток натрия. о подвергают хроматографической очистке на Через 0,5 ч при 0 С добавляют 116 мг силикагеле в присутствии 5% диэтилового оксида пропилена и полученную смесь переэфира в петролейном эфире с получением 55 мешивают в течение ночи. Добавляют 5 мл

14,7 r 1-(3-бромпропил)индола. воды и смесь экстрагируют дихлорметаном, bj4,2 мл хлористого оксалила добавляют Органическую фазу сушат и выпаривают. к раствору 11,75 г 1-(3-бромпропил)индола в Остаток очищают на силикагеле системой

125 мл дихлорметана при 0 С. Полученный этилацетат/петролейный эфир. Перекрираствор перемешивают при комнатной тем- сталлизацией из смеси диэтиловый

1799382 эфир/петролейный эфир получают 30 мг 3,4бис/1-(2-гидроксипропил)3-индолил/-1Нпиррол-2,5-диона, т.пл. 133 †1 С.

Пример 23, 3,4-бис(1-метоксиметилЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 172 — 5

182 С получают методом, аналогичным описанному в примере 10, Пример 24. Согласно способу, описанному в примере I или 11 получают следующие соединения; 10

3,4-бис/1-/1-(1-гидроксиэтилтио)этил/

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 191194 С, 3,4-бис/1-/1-(2-мерка птоэтилтио)этил /

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 97- 15

99 С,и

3,4-бис/1-/1-(карбоксиметилтио)этил/

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 111114 С.

Пример 25, Согласно способу, опи- 20 санному в примере 14 получают следующие

S, соединения:.

3,4-бис(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол

-2,5-дион, т.пл. 355 С, 3-(4-метокси-1-метил-3-индолил)-4-(1- 25 метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 288-290 С, 3-(1-метил-5-мети лтио-3-индол ил)-4-(1метил-3-и ндолил)-1 Н-и и ррол.— 2,5-дион, т. пл, 260 С, 30

3-(6-мето кси-1-метил-3-индолил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т,пл, 267 С, 3-(7-м ето кс и-1-метил-3-и ндо лил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, 35 т.пл. 255 С, 3,4-бис(1-бензил-З-индолил)-1 Н-пиррол, 2,5-дион, т.пл, 108 С, 3-(5-хлор-1-метил-3-и ндал ил)-4-(1-метил 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 270 — 40

271 С. . Пример 26. 3-(1-метил-5-метилсульфинил-3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1

Н- пиррол-2,5-дион, т,пл. 292 С получают по способу, аналогичному описанному в при- 45 мере 15.

Пример 27, Согласно способу, аналогичному описанному в примере 16 получают следующие вещества:

3-/1-(4-гидроксибутил)-3-индолил/-4-(1 50

-метил-3-и н дол ил)-1 Н-и и ррол- 2,5-дион, т,пл, 185 — 188 С, 3-(1-альфа-0-гл юкопиранозил-3-индол- ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5дион, т.пл. 210 — 215 С, 55

3,4-бис/1-(4-гидроксибутил-3-индолил)

/-1Н-пиррол-2,5-дион,т.пл, 192-193 С, и

3-/1-(5-гидроксипентил)-3-индолил/-4(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 179 †1 С.

Пример 28. 3-/1-(4-карбамоилбутил)3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 247 — 249 С получают согласно методу, аналогичному описанному в примере 17.

Пример 29, Согласно способу, аналогичному описанному в примере 18. получают следующие соединения:

3-/1-(3-карбоксипропил)-3-индолил-4- (1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 238-240 С. и

3-/1-(4-карбоксибутил)-3-индолил /-4-(1

-метил-3-индолил)-.1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 234-238 С.

Пример 30. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 19, получают следующие соединения; .

3-/1-3(метоксикарбонил)пропил/-3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол2,5-дион, т.пл, 208 — 210ЯС, и

3-/1-/4-(метоксикарбонил)бутил/-3-индолил-/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол2,5-дион, т.пл. 138-140ОC.

Пример 31. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 20 получают следующие соединения:

3-/1(4-Азидобутил)3-индолил/-4(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2.5- дион, т.пл.

196 — 198 С, и

3-/1-(5-азидопе нтил)3-и ндолил /-4-(1метил-3-индолил)1Н-пиррол-2.5- дион, т,пл.

170 — 172ОС.

Пример 32. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1 получают следующие соединения:

a) 3-(1-бенэил-3-индолил)-4-(1-метил-3 индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 261262 С, б) 3-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-4-(1метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл.

240-245 С, в) 3-(5-бензоилокси-1-метил-3-индолил)4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 215-218 С, r) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-7нитро-3-и ндолил)1 Н-пи ррол-2,5- дион, т, пл.

264-266ОС, д) 3-(1-метил-3-и ндал ил)-4-(1-метил-6нитро-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т.пл.

285-287ОС, е) З-(1-метил-3-индолил}4-(1,5-диметил3-индолил}1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 283285 С, ж) 3-1,1,7-диметил-3-и ндол ил)-4-(1-метилЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион. т.пл. >

>300 С, з) 3-(6-хлор-1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 280-282 С, 16

1799382

) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-4- 3-(3-аминофенил)4-(1-метил-3-индолил) о нитро-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. -1H-пиррол-2,5-дион, т.пл, 259 С.

315-316 С, и Пример 37. Согласно способу, анак) 3-(1,4-диметил-З-индолил)-4-(1-метил- логичному описанному в примере 7, получаЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 292- 5 ют следующие соединения:

293 С, . 3-(7-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1 .

Приведенные выше пирролдионы з) и д) -метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, о также могут быть получены как описано в т.пл. > 300 С, и нижеследующих ссылочных примерах 41 и 49 3(6-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1 путем взаимодействия соответствующих фу- 10 -метил-З.-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, о рандионов гексаметилдисилазаном и мета- т.пл. > 300 C. нолом в толуоле или хлороформе. Пример 38. Согласно способу, анаПример 33. В соответствии со спосо- логично описанному в примере 15 получают бом, аналогичным описанному в примере 3 следующие соединения: получают следующие соединения: 15 3-(1-метил-3-индолил)-4-/4(метилсуль3-(1-метил-3-индолил)-4-фенил-1Н-пирр- фонил)фенил-/-1Н-пиррол-2,5- дион, т,пл. ол-2,5-дион, т.пл, 243 С (разложение), 265 С, и

3-(4-метоксифенил)-4-(1-метил-З-индол-, 3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилсульил)-1Н-пиррол-2,5-дйон, т.пл. 262 С, финил )фенил-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл.

3-(4-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)- 20 256 — 258 С, 1Н-nippon-2,5-дион, т,пл, 268 — 270 С, Пример 39. Согласно способу, ана3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилтио)фе- логичному описанному в примере 1, получанил!-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл, 266 — 267 С, ют следующие соединения:

3-(1-метил-3-и ндал ил)-4-(2-нитрофенил) 3-(1-метил-З-индолил)-4-(1.2-диметил-3-1H-пиррол-2,5-дион, т.пл, 230-231 С, 25 -индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 305З-.(4-аминофенил)-4-(1-метил-З-индолил) 306 С, и

-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 297 С, 3-(1-метил-2-индол ил)-4-(1-метил-3-и н

3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-нитрофенил) долил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 300 С, -1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 248 С, Пример 40. Согласно способу, ана3-(3-хлорфенил)-4(1-метил-3-индолил)- 30 логичному описанному в примере 3, получа1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 224 — 225 С, ют следующие соединения:

3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-метилфенил) 3-(1-метил-Ç-индолил)-4-(2,3-диметил-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 245 — 247 С, фенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 275 — 276 С.

3-(3-бромфенил)-4(1-метил-3-индолил)- 3-(3,5-дихлорфенил)-4-(1-метил-З-индо1 Н-пи ррол-2,5-дион, т. пл. 219-220 С, 35 лил)-1Н-пйррол-2,5-дион, т.пл. 197 — 200 С, 3-(2,5-диметилфенил)-4-(1-метил-З-индо- 3-(2,3,6-трихлорфенил)-4-(1-метил-З-инлил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 262 — 263 С, долил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 3063-(2-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)- 309 С, и

1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 238 — 239 С, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(1-метил-Ç-индо-

3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-трифтормети- 40 лил}-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 285 — 286 С. лфенил)-1Н-пиррол-2.5-дион, т.пл, 237- fl р и м е р 41. Смесь 163 мг 3(1-индо238 С, и лил)-4-(1-метил-З-индолил)фуран-2,5-диона, 3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-трифтормети- 2,6 г гексаметилдисилазана, 0,6 г метанола лфенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 187 — и 50 мл.толуола перемешивают в течение 1

188"С, 45 ч при 40 С и.затем в течение 1 ч при 110 С, П ример 34.3-(1-метил-З-индолил)-4-(2- Полученную смесь выпаривают и остаток нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 289 С подвергают хроматографической очистке на (разложение) получают согласно способу, силикагеле, проводя злюирование 10/ расаналогичному описанному в примере 2. твором метанолавдихлорметанес получением

Пример 35. 3(1-метил-3-индолил)-4-(2- 50 75 мг 3(1-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Нтиенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 244 — 246 С пиррол-2,5-диона, т,пл, 235-236 С, получают согласно способу, аналогичному Исходныйфурандионполучаютследуюописанному в примере 5. щим образом;

Пример 36, Согласно способу, знало- 876 мгиндол-1-илуксусной кислоты в 50 гичному описанному в примере 6, получают 55 мл дихлорметана обрабатывают вначале

3-(7-амино-1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-3 1.,65 мл дииэопрапилэтиламина и затем рас-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. > 300 С, твором 1,10 г 1-метилиндол-Ç-.глиоксилил

3(6-амино-1-метил-3-индолил)-4(1-мет- хлорида в 50 мл дихлорметана. Полученную ил-3-иидолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. смесь перемешивают в течение 3 ч и затем

264 — 267 С, и концентрируют, Остаток подвергают хрома1799382 тогрэфической очистке на силикагеле с помощью дихлорметана, с образованием 430 мг фурандиона, т.пл. 164-166 C.

Пример 42. 3-(3-бензофуранил)-4-(1метил-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл.

183-185 С получали по способу, аналогичному описанному в примере 41, Пример 43, 200 мг продукта примера

21 Ь) в 10 мл диметилформэмида обрабатывают раствором 85 мг 1,1 -тиокарбонилдиимидазола в 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают втечение 16.ч. Затем растворители выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане с получением 129 мг 3-(1-/3изотиоциана|опропил/-3-индолил}-4-/1-метил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 219 — 221 С.

Пример 44. Раствор 100 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамидэ обрабатывают раствором 40 мг 1,1 -карбонилдиимидазола в 2 мг тетрагидрофурана, Смесь перемешивают в течение 16 ч. Ðàñтворители выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью хлороформ! метанол/уксусная кислота/вода 60:18:2:3/ с получением 90 мг 3-f1-f3-/1имидэзолил карбоксамидо/пропил)-3-индолил)-4-/1-метил- 3-индолил /-1H-пиррол-2,5диона, температура плавления 145 — 148 С.

Пример 45. Суспензию 500 мг продукта примера 21 Ь) в 100 мл этанола добавляют к смеси 116 мг карбоната натрия и 177 мг диметилцианодитиоиминокарбоната, Через 16 ч добавляют 160 мг диметил-N-цианодитиоиминокарбоната и перемешивание продолжают дополнительно 2 сут.

Рэстворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле сначала дихлорметаном и затем этилацетатом с получением 120 мг 3-(1-(/3-циано-2-метилизотиоуреидо/-пропил)-3-индолил/-4-/1- метил-3-индолил /-1:Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 236 — 238 С.

Пример 46. Раствор 200 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамида обрабатывают раствором 83 мг 1,1-бис/метилтио/-2-нитроэтилена в 10 мл ацетонитрила и смесь нагревают при 85 С в течение

3 дней. 8ыпаривание растворителя и хроматографирование остатка на силикагеле с

10% метанолом в дихлорметане приводит к получению 154 мг 3-(1-метил-3-индолил/-4(1-(3-((1-/метил тио/-,2-) нитровин ил)-амин о) и ро и ил)-3-и ндо л ил)-1 Н -и и р рол-2,5-дион а, температура плавления 144-146 С.

fl р и м е р 47, Раствор 175 мг продукта примера 44 в 10 мл диметилформамида обрабатывают 10 мл этанольного аммиака, Смесь перемешивают 3 ч и затем растворители выпаривают. Остаток кристаллизуют из этайола с получением твердого вещества, которое очищают на силикагеле с 1-20%

5 метанолом в дихлорметане с получением 43 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-/3-уреидопропил/-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 248-250 С.

Пример 48. Раствор 150 мг 3,5-диме10 тилпиразол-1-карбоксамидин нитрата в 10 мл этанола обрабатывают 200 мг продукта примера 21 Ь) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней, Растворитель выпаривают и остаток хроматографиру15 ют на силикагеле с применением смеси дихлорметан/мет