Композиция, обладающая нейрогормональной активностью

Композиция, обладающая нейрогормональной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине, а именно в эндокринологической и неврологической практике для лечения заболеваний, требующих снижения уровня пролактина в крови и паркинсонизме. Сущность: композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бетаэргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма. Положительный эффект: предлагаемое средство обладает более продолжительным лечебным действием. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (я)л А 61 К 31/48

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4917365/14 (22) 11.01.91 (46) 07.03,93. Бюл. и 9 (71) Научно-производственное объединение

"Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных растений" (72) С.Я.Соколов, Т,Е.Трумпе, П.П.Омельницкий, В.Г.Кучерян, Г.Н. Крыжановский, В.П.Федотов, И.С.Камолов, В,В.Абрамова, О.Н.Толкачев, Т.Е.Монахова, Е.Л.Комарова, . В,В.Ануфриева, С.С.Шаин, Ю.Б,Кузнецов, В.К.Колхир и В.А.Зюзин ,(56) Thorner M.О; et al, Bromoriptine à clinical

and pharmacological review. Raven Press.

1980, р 181.

Изобретение относится к лекарственным средствам растительного происхождения, в частности к эргоалкалоидам, и преимущественно может найти применение для ингибирования пролактина в некоторых других гормонов гипофиза, для влечения таких эндокринных заболевани ак мастопатия, бесплодие, аменорея, а ромегалия, а также для лечения паркинсони ма.

Цель изобретения — разработка препарата указанного направления <ейс-вия, обладающего более продолжительным терапевтическим действием

Указанная цель достигает".ÿ тем, что в качестве лекарственного сред.тва предложена комбинация, состоящая из суммы 2бром-альфа и бета-эргокриптинов мезилатов в соотношении 1:1, условно названная аббергином.

Сочетание 2 изомеров алкалоида 2-бромэргокриптина в заявленном соотношении

„,. Ы„„1801006 А3 (54) КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: в медицине, а именно в эндокринологической и неврологической практике для лечения заболеваний, требующих снижения уровня пролактина в крови и паркинсонизме. Сущность: композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бетаэргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков . спорыньи эргокриптинового штамма, Положительный эффект: предлагаемое средство обладает более продолжительным лечебным действием. 1 табл. обусловило сохранение аббергином нейро- C гормональной активности на уровне парлодела (2-бромбетаэргокриптина). но большей продолжительности проявления как пролактинингибирующей так и нейротропной ак- awa4 тивности, 00

Так, экспериментальное изучение про- С1 лактинингибирующей активности на крысах юеай аббергина при пероральном введении в дозах 0,5-1 мг/кг показало; что препарат уже через 4.часа вызывал снижение уровней СР пролактина в крови, которое сохранялось в О течение 24 ч, тогда как для парлодела продолжительность действия установлена только 12 ч.

6д

Экспериментальное изучение нейротропной активности на моделях паркинсонизма, а также методиках стереотипии, каталепсии, ротационной активности и спонтанной двигательной активности белых мышей, крыс и кроликов также выявило спе1801006 цифическое действие аббергина, равное по величине, но превосходящее по длительности действия парлодела.

Как видно из таблицы, в методике ротационной активности при однократном внутрижелудочном введении в дозе 25 мг/кг аббергин через 2-5 ч после введения оказывает практически одинаковый эффект по сравнению с парлоделом. Однако через 6 ч у парлодела наблюдается заметное изменение активности с 4,8 до 2,6 ротаций за 2 мин, тогда как аббергин сохраняет активность и показывает статистически достоверный эффект по сравнению с контролем, В результате изучения фармакокинетики аббергина было установлено, что большая длительность его терапевтического воздействия по сравнению с парлоделом обуславливается более медленным всасыванием его из кишечника и более длительным удержанием в тканях и органах, Чан оимер из срав::ения констант диффузии аббергина и парлодел», полученных с использованием аппарата моделирования процессов абсорбции фирмы Sartorius, следует, что всасывание аббергина из желудочно-кишечного тракта (4,6 10 и 1,4 10 соответственно) в 2-2, раза медленнее, чем парлодела (7,3 10 и 3,5 10 соответственноо), По результатам проведенных экспепиментов на животных были рассчитаны фармакокинетические параметры аббергина при однократном внутривенном и пероральном введениях. Изучение фармакокинетики аббергина показало, что после введения внутрь крысам в дозе 1 мг/кг он всасывается достаточно быстро, однако врем 1: лувсасывания, равное 05 0,3 ч, было больше соответствующего значен.я у парлодела — 0,3 + 0,2 ч Оба препарата ак-ивно проникают в различ: ые органы и ткани ки вотных, однако скорость выведения наибо лее долгоживущих метаболитов парлоде i — 72 ч, а аббергина — 129.

Изучение острой токсичности абберги на показало, что ЛД5о при внутрижелудочном введении у мышей составляет 2000 мг/кг, у крыс — 4000 мг/кг, у морских свинок — 5000 мг/кг, а при подкожном введении мышам — более 2000 мг/кг. При этом токсичность аббергина при внутрижелудочном введении индентична таковой парлодела.

Таким образом, в соответствии с классификацией, принятой в СССР, аббергин можно отнести к малотоксичным веществам.

Новизна заявляемои композиции, обладающей нейрогормональной активностью, заключается в том, что в качестве лечебного средства впервые предложен препарат, представляющий собой сумму 2-бром-альфа- и бета-эргокриптинов мезилатов в соотношении 1:1.

Соответствие заявляемого препарата критерию "изобретательный уровень" заключается в том, что он обладает новым свойством — более продолжительным лечебным действием, не известным для 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатов в отдельности, 5

Полученные результаты экспериментального изучения аббергина выявили перспективность его клинического изучения в качестве средства, стимулирующего цен. ральные дофаминергические рецепторы ингибитора секреции пролактина, дл:: лечения галактореи, нарушений менструалного цикла, бесплодия, пролактинзависимк. ., опухолей, мужского гипогонадизма, имг о15

20 тенции, а также паркинсонизма

Аббергин рекомендуется. принимать по

1-2 таблетки по 4 мг 2-3 раза в день, Курс

25 лечения от 10-30 дней до З-б месяцев. фа-эргокриптина и бета-эргокриптина

Получение композиции, обладающей нейрогормональной активностью в заявленном соотношении компонентов 1:1 обуславливается способом ее выделения из сырья— рожков спорыньи эргокриптинового штамма ВКМ-F-26420.

Измельченные рожки спорыньи обезжиривают петролейным эфиром (т.кип, — 4070 С) в соотношении 1:10, затем подсушенное сырье обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют апротонным органиче ским растворителем, несмешивающимся с водой, например, толуолом, ксилолом, в со40 отношении 1:5 (сырье .растворитель), Из органической фазы алкалоиды извлекают

2-5%-ным раствором винной кислоты, Виннокислые растворы подщелачивают аммиаком до рН 9-10 и алкалоиды извлекают

45 хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают до небольшого объема и выливают в петролейный эфир. Отфильтровывают выпавшую сумму алкалоидов, которую делят на колонке с силикагелем L40/100 в соотношении 1:30. Альфа, бета-эргокриптины вымывают смесью хлороформ:метанол (99;1), упаривают и кристаллизуют из бензола. Контроль качества осуществляют хроматографически на пластинках силуфол

UV-254 в системе:хлористый метилен-диоксан-этанол-аммиак (Зб:3:1:0,2). Свидетель— альфа-эргокриптин ("Сандоз, Швейцария).

Проявляют в УФ-свете. При этом наблюда. ется ярко-синее свечение двух пятен: аль1801006 приблизительно в равном соотношении, Продукт не должен содержать примеси сопутствующих алкалоидов.

Влияние аббергина и бромкриптина при однократном внутрижелудочном введении в дозе 25 мг/кг на число контралатеральных ротаций у крыс после одностороннего введения

МФП (в дозе 10 мкг) в черную субстанцию

Составитель B.Áûêoâ

Техред М. Моргентал Корректор Л.Ливринц

Редактор

Заказ 1180 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Из альфа-, бета-эргокриптинов бромированием N-бромсукцинимидом в диоксане и последующей очисткой на колонке с окисью алюминия получают 2-бром-альфабета-эргокриптины мезилаты.

Формула изобретения

Композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержащая 2-бромэргокриптин мезилата, о тл и ч а ю щ а я с я тем, 5 что, с целью повышения активности, композиция содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма.