Способ получения аминокислотных производных

Способ получения аминокислотных производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование в качестве биологически активных соединений для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретения: продукт - аминокислотные производные общей ф-лы / 9 сн, rr-NH. Ny сн, Р сн, R.Т 1 I A N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R , ОН где Ri - низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы , содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NRsRe, где Rs-H или ацил; ReH или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями ), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил: RaH или низший алкил, либо RI и R2, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Ra-H или низший алкил; R4 - низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови l/IKso (M) от 4,0 10 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы /-N-R7 V I ну сн Q i сн, пгТ1 H-N-CH-CONH-CH-CH-R Rsон (/) С гдеРу-Н или N-защитная группа, или его peaкционнеспособное по аминогруппе , или его соль. Реагент 2: RiR2NCOOH(CH2CeH5)COOH или его реакционноспособное производное по карбоксильной группе, или его соль. Условия реакции: с удалением, если необходимо, N- защитной группы. Если Ri-группа ReRsN-A-, где Ra - низший алкоксикарбонил. А -.низший алкилен, если необходимо удаляют низший алкоксикарбонил с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. 00 О ;О N со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ к (! сН, СН, н-N-сн-coNH-cH-сн-R!

Rü

OH (21) 4356019/04 (22) 21,06,88 (46) 07.03,93, Бюл. ¹ 9 (31) 8714597; 8725511; 8805389 (32) 22.06.87; 30,10.87; 07.03.88 (33) GB (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (J P) (72) Кейдзи Хемми, Масахиро Нея, Хироси

Марусава, Кейзуке Имаи, Натсуко Каякири и

Масаси Хасимото (J P) (56) ЕР N 172346, кл. С 07 К 5/00, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (57) Использование в качестве биологически активных соединений для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретения: продукт — аминокислотные производные общей ф-лы

0 4 !!

/ сн сн сн ! ! Я-COO-CH- CON- CH- CONH- CH-CH-R !! !

"2 з OH где R! — низший алкил, необязательно замещенный заместителем. выбранным из группы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NR5R6, где ЯБ — Н или ацил; RgH или низший алкил, арил или аминогруппа, необя зател ьно зам еще н ная заместителем (заИзобретение относится к химии азотсодержащих органических соединений, в частно„„. Ж„„ 1801107 А3 (si1s С 07 D 233/64, С 07 С 233/02

219/18, А 61 К 31/415 местителями), выбранными из группы, со держащей низший алкил или ацил; RzH или низший алкил, либо R! и Rz, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Вз-Н или низший алкил; R4— низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови ИКБо (М) от 4,0 . 10

-9 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы где R7 Н или Nзащитная группа,,или его реакционноспособное по аминогруппе, или его соль. Реагент 2:

R!RzNCOOH(CHIC<>H)C00H или его реакционноспособное производное по карбок- а сильной группе, или его соль. Условия О реакции: с удалением, если необходимо, Nзащитной группы. Если R1-группа ВбйзИ-А-, где Ra — низший алкоксикарбонил. А — ни- с зший алкилен, если необходимо удаляют низший алкоксикарбонил с выделением (А) целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. сти к способу получения новых аминокислотн ых производных общей формулы

1801107 сн

1 8-СООСНСООН

2 где R< — низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из груп- 10 пы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы

15 где Вв — водород или ацил и R6 — водород или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (за- 20 местителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;

R2 Водород или низший B/lKvlR, или Ri и Rz, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси(низший алкил, низший алкокси(низший)алкил, ацил(низший)алкил, оксо З0 или ацил; где Вз — водород или низший алкил;

R4 — низший алкил, или его солей, которые обладают ингибирующей активностью против ренина и могут быть использо- З5 ваны при лечении гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений общей фор — 40 мулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения, который заключается в том, что соединение общей 45 формулы: (1, б):

0 v" О где Rz, Рз, R4, Рв и А определены выше, или его соли.

B следующих препаратах и примерах в качестве пластинки для тонкослойной хро50 матографии используют Kieselgel 60Г

254/Товарный знак; изготовитель Merck L.

Со, (толщина 0,25 мм).

Приготовление 1, К смеси, состоящей из трет-бутоксикар55 бонил-М-метил- /3-аланина (1,02 г) и морфолина (0,48 г) в сухом хлористом метилене, прибавляют хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,05 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи.

NRq сн сн, H N=CH-CONH-CH CH=Rq. ! l 3

СН2 СН2

R, г -.ь соо-cH-cpN-ск-coNH-cH cH Rq

2 3

ОН где R7 — водород или N-защитная группа; Вз и R4 определены выше, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R1 и Rz определены выше или его реакционноспособные производные по кэрбоксильной группе, или с его солью, и, если необходимо, удаляют N-защитную группу полученного в результате соединения с получением соединения общей формулы (1) ?4 0 сн снг

СО СН-СО -СН-CONH CH — CH — R2 1

Ц6 OH где R>, R2, Rs и R4 определены выше, или его соль, или соединение общей формулы(1,а):

NH

СК СН

I

N- COO-СН-CON-CH-CON H-CHCH- R

6.14 г

1 ч

Rь OH где R8 — низший алкоксикарбонил; А — низший алкилен; Rz, Вз, R4 и R6 определены выше, или его соль подвергают реакции удаления низшей алкоксикарбонильной группы с получением соединения общей формулы

СН2 СК2 СН2

Н-С00-СН-CON-CH-CONH-CH-CH-R

I М

Ц ОН

1801107

После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате, Полученный раствор поочередно промывают 1 -ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сушат над сульфатом маГния и упаривают при пониженном давлении с выходом 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- р -аланил)морфолина (1,36 г), Rf . 0,57 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

Приготовление 2.

Раствор, содержащий 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р -аланил)морфолин (1,37 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл), перемешивают при 0 С в течение 1 ч, После упаривания растворителя получают трифторацетат 4-(N-метил-/3-аланил)морфолина (1,44 г).

Rf: 0,17 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), Приготовление 3, В соответствии с методикой Приготовления 1 получают следующие соединения: (1) 4 (N-трет-бутоксикарбонил-N-метилР-аланил)тиоморфолин (798 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3аланина (610 мг) и тиоморфолина (372 мл)

Rf: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (2) 2-((К-трет-Бутоксикарбонил-N-метил- Р-аланил)амино)-тиазол (639 мл) получа@т из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- -аланина (610 мг) и 2-аминоти азола (361 мг).

Af: 0,63 (хлороформ;метанол, 9:1 об/об), (3) 2-((N-трет-Бутоксикарбонил-N-метил- Р-аланил)-аминометил)пиридин (902 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-Й-метил- Р-аланина (610 мг) и 2-пиколиламина (389 мг).

4 : 0,55 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (4) 4-(2-(N-трет-Бутокси карбонил-N-метил- j3-аланил)-аминоэтил)морфолин (931 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3-аланина (610 мг) и 4-(2-аминоэтил)-морфолина (469 мг). Rf: 0,53

{хлороформ:метанол 9:1, об/об). (5) 2 (2-N-(N-трет-Бутоксикарбонил-Nметил-Р -аланил)-N-метиламиноэтил)пиридин (1,08 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3 -аланина (711 мг) и

2-(2-метиламиноэтил)пиридина (572 мг).

Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (6) 1-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метилР-аланил)-4-метилпиперазин (460 мг) пол5

55 учают из смеси К-трет-бутоксикарбонил-Кметил-Р -аланина (711 мг) и 4-метилпиперазина (421 мг).

Rf: 0,45 (хлороформ-метанол, 9:1, об/об).. (7) 2-(N-(N-трет-Б уток с и кар 6 он ил-Nметил- /3-аланил)-N-метиламино)пиридин (324,3 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р-аланина (508 мг) и 2-(метиламино)пиридина (325 мг).

Rf: 0,63 (хлороформ:метанол: 9:1, об/об). (8) 3-((N-трет-Бутоксика рбонил-N-метил- ф-аланил)-аминометил) пиридин (1,03 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-К-метил- Р -аланина (711 мг) и 3-пиколиламина (454 мг).

Rf: 0,43 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (9) 1-(N-трет-Бутоксикарбонил-К-метилР -аланил)-1,2,3,6-тетрагидропирин (645 мг) получают из смеси П-трет-бутоксикарбонилN-метил-/3-аланина (813 мг) и t,2,3,6-тетрагидропиридина (399 мг).

Rf: 0.68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (10) N-Изопропил-N -трет-бутоксикар- Р о бонил-M-метил- /3-аланинамид (893 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-Пметилаланина (813 мг) и изопропиламина

{284 мг).

Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 9: I, об/об). (11) Сложный этиловый эфир (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-/3-аланил)глицина получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-M-метил-P -аланина (600 мг) и хлористоводородной соли этилового эфира глицина {495 мг), Rf: 0,50 (этилацетат). i (12) N,N-Диметил-N -трет-бутоксикар-, у бонил-К -метил-/ -аланинамид (1,15 г) пол-,/

C( учают из смеси N-трет-бутоксикарбонил- Г

N-метил- /3-аланина (1,02 г) и хлористоводородного диметиламина (0,45 г).

Rf: 0,50 (метаíon-xлороформ, 10, o6/об). (13) 4-(M-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)морфолин (386 мг) получают из смеси

К-трет-бутоксикарбоHèëсаркозина (284 мг) и морфолина (144 мг).

Rf: 0.66 (метанол:хлороформ, 10 j, об/об). (14) 4-(N-трет-Бутоксика рбонил-N-метил- /3-аланил)морфолин (738,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-Nметил- /3 -аланина (610 мг) и морфолина (290 м г).

Rf: 0.41 (этилацетат:н-гексан, 3:1, об/об), (15) 2 (N-(N-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)-M-метиламино)этилбензол (897,4 мг) 1801107

10

В ; 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

Приготовление 6.

К раствору, содержащему дихлоргидрат

35 N,N -диметилгидразина (940 мг) и триэтилаI мин (2,15 г) в хлористом метилене (30 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (970 мг). Смесь перемешивают при 0 С в течение

0 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием 1М бикарбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, После упаривания

5 растворителя получают N-изобутоксикарбонил-N,N -диметилгидразин (922 мг) в виде

1 масла, Rt: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об).

50 Приготовление 7, В соответствии с методикой Приготовления 6 получены следующие соединения, (1) N-(Морфолинокарбонил)-N, N -димеI тилгидразин (1,7 г) получают из смеси дих5 лоргидрата N,N-диметилгидразина (1,33 r) и хлорида морфолинкарбонила(1,50 г).

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (2) N-Бензилоксикарбонил-N,N -димеI тилгидразин (4,78 г) получают из смеси дихПриготовление 4. 4 (1) К раствору, содержащему N-трет-бутоксикарбонилсаркозинал (1,5 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (1,63 г) в метаноле (60 мл) прибавляют цианоборогидрид натрия (544 мг) в метаноле (10 4 мл) при температуре окружающей среды.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием,lM раствором бикарбоната натрия и водой, высушиванием над сульфатом магния и концентрированием при пониженном давлении, Осадок очищают конечной хроматог- 5 рафией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом сложного метилового эфира N-(2-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил)-глицина (1,04 r) в виде масла. получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (568 мг) и N-метил-N-фенилэтиламина (446 мг).

Rf: 0,47 (этилацетат: н-гексан, 3;1, об/об). (16) N, N-Диметил-N,-трет-бутоксикарбонилсаркозинамид (1,08 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (0,95 r) и хлоргидрата диметиламина (0,45 г).

Rf: 0,41 (метанол:хлороформ, 10 „ об/об). (17) N-н-Бутил-N-трет-бутоксикарбонилсаркозинамид (581 мг) получают из смеси

N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и н-бутиламина (201 мг).

Rf: 0,50 (этилацетат;бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об). (18) 4-((й-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)аминометил)пиридин (595,3 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и 4-пиколиламина (297 мг).

Т, пл. 115-116 С.

Rf: 0,50. (метанол:хлороформ, 1;6, об/об). (19) N, N-Ди метил-N-трет-бутокси ка рбонил-D-пролинамид (659,1 мг) получают из смеси N-трет-бутоксика рбонил-D-пролина (455 мг) и хлоргидрата диметиламина (180 м г).

Rt; 0,27 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы, полученные в данном П риготовлении соединений, удаляют по методике Приготовления

2 и полученные в результате этого производные соли трифторуксусной кислоты используются в качестве исходного материала в Приготовлении 3.

Rt: 0,69 (хлороформ;уксусная кислота:метанол, 8:1:1, об/об). (2) Раствор сложного метилового эфира

N-(2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил)глицина (1,06 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивают при 0 С в течение 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 6 н.аммиаке в метаноле (20 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после концентрирования в вакууме получают 1-метил-2-пиперазинона (490 мг) в виде масла.

Rf: 0,28 (хлороформ;метанол, 10;1, об/об).

Приготовление 5, (1) Сложный метиловый эфир М-(И-третбутоксикарбонил- 2-(S)-пирролидинилметил) глицина (808 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 4 (1) из смеси Ктрет-бутоксикарбонилпролинала (1,99 r) и гидрохлорида сложного метилововго эфира глицина (1,88 r).

Rf: 0,31 (этилацетат). (2) 6 (S)-2-Оксо-1,4-диазабицикло(4.3,0)нонан (410 мг) получают по методике, аналогичной Приготовлению 4 (2) из смеси N(N-трет-бутоксикарбонил-2 (S)-пирролидинилметил)глицина сложного метилового эфира (800 мг).

1801107

5

20 лоргидрата N,N-диметилгидразина (4 г) и

1 хлорида бензилоксикарбонила (4,8 мл).

Rr. 0,56 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).. (3) 1-Бензилоксикарбонилпиразолидин (8,26 г) получают из дихлоргидрата пиразолидина (5,81 г) и бензилоксикарбонилхлорида (6,624 г).

Rr. 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об). (4) 1-Бензилоксикарбонилпергидропиридаэин (9,20 г) получают из смеси дихлоргидрата пергидропиридазина (6,68 г) и бензилоксикарбонилхлорида (7,123 г), Rr: 0,29 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 8.

К раствору дихлоргидрата N,N-димеI тилгидразина (1,33 г) и триэтиламина (2,02 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), который охлаждают до 0 С, прибавляют изопропилизоцианат (851 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл), Раствор затем промывают последовательно 1М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают И(изопропилкарбамоил)-N-N-диметилгидразин (771 мг) в виде

1 масла.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол), 10:1, об/об), Приготовление 9.

N-(Бензилкарбамоил)-N,N-диметилгидразин (1,07) получают по методике, описанной в Приготовлении 8, из смеси дихлоргидрата N,N-диметилгидразина (1,33 г) и

I бензилизоцианата (1,33 r).

Rg: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 10.

К раствору N-бензилоксикарбонилN,N -диметилгидразина (1,2 г) в сухом тетраI гидрофура не (20 мл) и риба вля ют метилизоцианат (352 мг) при 0 С. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 6 ч.

После упаривания растворителя полученный осадок растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают нэд сульфатом магния, После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (2 мл), Раствор гидрируют на

10% палладия на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом

N-(метил карбамоил)-N, N-диметил гидрэзи— на 592 мг) в виде масла.

R< 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/o6), Приготовление 11.

В соответствии с методикой Приготовления 10 получают следующие соединения: (1) 1-И за пропил кар бамоил пиразолидин (845 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1, 237 г) и изопропилизоцианата (510,6 мг).

Вг: 0,52 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Метилкарбамоилпиразолидин (774 мг) и получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и метилизоцианата (354 мкл), R<: 0,42 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об) Приготовление 12, К раствору N-бензилоксикарбонилN,N -диметилгидразина (1,6 г) в толуоле (30

I мл) прибавляют трихлорметилхлорформиат (0,553), После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 30 мин к нему прибавляют диметиламин (672 мг) и триэтиламин (2 г) при 0"С, После упаривания растворителя, осадок растворяют в этилацетате (50 мл), Полученную смесь поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой с последующим высушиванием нэд сульфатом магния. После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (20 мл). Затем реакционный раствор гидрируют на 10% палладия на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и концентрирования раствора в вакууме получают

I I

N-(N, N-ди метил ка р бама ил)-N, N-диметилгидразин (820 мг) в виде масла.

Rr: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/o6), Приготовление 13, К раствору N-трет-бутоксикарбонилсаркозинала (3,46 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл), охлажденном до-78 С, прибавляют по каплям раствор изопентилмагнийбромида, полученного из изопентилбромида (30,8 г) и магния (4,86 r) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). После завершения введения реагентов реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч, После прибавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлористого аммония (200 мл) полученный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (300 мл х 2). Соединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют

20% этилацетат в н-гексэне) с получением

1801107

1-(й-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)

-2-окси-5-метилгексин (3,96 r), Rg 0,53 (гексан:этилацетат, 2:1, об-об).

Приготовление 14.

К раствору 1-(N-трет-бутоксикарбонилN-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (2,45 г) и триэтиламина(3,03 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляют серный ангидридпиридиновый комплекс (4,77 г) при охлаждении в ледяной бане. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение ночи ее выливают в воду со льдом (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Экстракт промывают водой, просушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента использу1 ют 20 этилацетат в н-гексане) с выходом

1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)

-2-оксо-5-метилгексана (2,15 r).

Rt 0,73 (гексан:этилацетат, 5:2, об/об).

Приготовление 15, К раствору N-трет-бутоксикарбонилI

N,N-диметилэтилендиамина (1 r) и триэтиламина (537 мг) в хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют морфолинокарбонилхлорид (794), Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) с последующим промыванием поочередно 5/-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой и высушиванием над сульфатом магния, При упаривании растворителя получают N-трет-буто кси кар бонил-N-(Морфолин ока рбон ил)-К, К-диметилэтилендиамин (1,11 г) в виде масла, К ; 0,62 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 16, В соответствии с методикой Приготовления 15 получают следующие соединения: (1) N-трет-Бутоксикарбонил-N- èçoáóI тил-N,N-диметилэтилендиамин (1,42 r) из Nтрет-бутоксиркарбонил-N,N-диметилэтилендиамина (1,2 r) и изобутилхлорида (668 мл).

Rg: 0,31 (н-гексан;этилацетат, 1;1, o6/îб). (2) N-трет-Бутоксикарбонил-N-изовалеI рил-N,N-диметилэтилендиамин (1,17 r) и Nтрет-бутоксикарбонил-N, N-диметилэтилендиамина (850 мг) и хлористого изовалерила (0,55 мл).

R<: 0,75 (хлороформ;метанол, 10;1 об/об). (3) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино)-4-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)бутан (478 мг) из 1-(N-(трет-бутокси5

55 карбонил)-N-метиламино-4-метиламинобутана (500 мг) и морфолинокарбонилхлорида (363 мг).

Rr: 0,30 (этилацетат). (4) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метил ами но)-3-)N-(мо рфол и н ока рбон ил)-N-метиламино)пропан (930 мг) из 1-(N-(трет-бутокси ка рбо н ил)-N-метил а мино)-3-метиламинопропана (600 мг) и морфолинокарбонилхлорида (444 мг) и триэтиламина (301 мг).

Rg: 0,34 (этилацетат). (5) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)аентан (881 мг) из 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-метиламинопентана (576 мг), морфолинокарбонилхлорида (374 мг) и триэтиламина (253 мг). йг: 0,74 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), Приготовление 17.

К смеси, состоящей из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и морфолина (1,045 г) в безводном хлористом метилене (22 мл) прибавляют г хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,30 r) порциями при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилацетата (100 мл) с водой (100 мл), Органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (100 мл), водой (100 MR), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 4-(5-(Nтрет-бутоксикарбониламино)валерил)морфолин (1,668 г) в виде масла, R< 0,37 (этилацетат), Приготовление 18, К раствору 4-(5-(N-трет-бутоксикарбониламино)-валерил)морфолина (1,656 г) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) прибавляют гидрид натрия 60 -я дисперсия в минеральном масле, (347 мг) и иодистый метил (2,462 г) при 0 — 5 С в атмосфере азота, После перемешивания смеси в течение 6 ч при комнатной температуре ее прибавляют к этилацетату (200 мл) с водой (200 мл), Органический слой промывают nooseредно 0,5 н.соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл), водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 4-(5-(N-метил-N-третбутокси карбониламино)валерил)морфолин (1,093 г) в виде масла.

R<: 0,38 (этила цетат).

Приготовление 19.

1801107 с

К смеси, состоящей из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р-аланина (6,097 г) и триэтиламина (4,18 мг) в этилацетате (60 мл) прибавляют по порциям 2-бромацетофенона (5,972 г) при 0 — 5 С, После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают пбочередно 0,5 н,соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл) и Высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают N-третбутоксика рбонил-N-метил- Р-ала нина сложный фенациловый эфир (8;54 г) в виде ма сла.

Rg: 0,53 (н-гексан;этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 20. (1) N-Изоп ропил-5-(N-трет-бутокси карбониламино)валерамид (1,524 г) получают по методике, описанной в Приготовлении

17, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и изопропиламина (673 мг). . T, пл. 93,5-95 С. (2) Амид-N-изопропил-К-метил-5-(N-метил-N-трет-буто ксикарбониламино)валериановой кислоты (1,399 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из амида-N-изопропил-5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (1,502 г) и иодистого метила (4,951 г).

Rg: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об), Приготовление 21. (1) Метил-5-(N-трет-бутоксикарбонил-Nметиламино)валерат (563 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,716 г) и иодистого метила (14,20 г), Rg: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). (2) Смесь, состоящую из метил 5-(Nтрет-бутоксикарбонил-N-метиламино)валерата (557 мг) в метаноле (6 мл) и 1 н.раствора гидроксида натрия (3,41 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, Раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток сливают в смесь из воды (20 мл) и диэтилового эфира (20 мл). Водный слой отделяют и подкисляют 1 н.соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (20 мл х 3). Экстракт собирают и промывают последовательно водой (40 мл х 2) и соляным раствором (40 мл) с последующим высушиванием над сульфатом магния, После упаривания растворителя выходит 5-(N-трет-бутоксикарбонилМ-метиламино)валериановая кислота (470 мг) в виде масла..

Rt, 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

5 (3) Амид валериановой кислоты (384 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(N-трет-бутоксикарбонилN-метиламино)валериановой кислоты (454 мг) и изопропиламина (132 мг).

10 Rt", 0,17(н-гексан:этилацетат 1:1, об/об).

Приготовление 22. (1) 4-(4-(N-трет-Бутоксикарбониламино)бутирил)морфолин (1,73 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, 15 из 4-(N òðåò-бутоксикарбониламино)масляной кислоты (2,03 г) и морфолина (0,88 г), Rt, 0,50 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об). (2) 4-(4-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-ме20 тиламино)бутирил)-морфолин получают по методике Приготовления 18.

Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 23, 25 (1) N-Изоп ропил-4-((N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)бутирамид (3,13 г) получают по методике Приготовления 17 из

4-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) масляной кислоты(3,26 г) и изопропиламина

30 (0,91 г).

Rt: 0,62 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об). (2) N-Изоп ро пил-N-,ìåòèë-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)бутирамид

35 получают по методике Приготовления 18.

Rt: 0,72 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об).

Приготовление 24. (1) N-трет-Бутоксикарбонил-M-метил40 P -àëàíèíà сложный метиловый эфир (15,12 г) получают по методике Приготовления 18 из N-трет-бутоксикарбонил- Р-аланина (28,38 г) и иодистого метила (102.1 г).

Rr: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, 45 об/об). (2) К раствору сложного метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-/3 -аланина (3,911 r) в метаноле (20 мл) с водой (20 мл) прибавляют борогидрат натрия (6,81 г)

50 порциями при 4 С с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме, а остаток разделяют между этилацетатом (100 мл) и 0,5 н.со55 ляной кислотой (100 Mn). Выделенный органический слой промывают поочередно

0,5 н,соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). водой (100 мл) и соляным раствором

1801107

10

30

55 (100.мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропанол (2,48 г) в виде масла, Rf: 0,28 (н-гексан:этилацетат, 1;1, об/об). (3) Раствор, содержащий 3-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропанол (2,4 г) и триэтиламин (2,07 г) в хлористом метилене (25 мл), охлаждают до 0 С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (1,883

r). После перемешивания в течение 1 ч при

0 — 4 С раствор упаривают в вакууме. Остаток разделяют на фазы этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой (50 мл), водой (50 мл), водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл) и высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 3-(N-третбутоксикарбонил-N-метиламино)п ропилметансульфонат (3,742 r) в виде масла.

Rt 0,18 (этила цетат). (4) К тщательно перемешанной суспензии гидрида натрия (336 мг; 60 дисперсия в масле) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют по каплям раствор 3-(Nтрет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропилметансульфонат (2,139 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0 С и по каплям прибавляют 2-метил-1-пропантил (758 мг) при

0 — 5 С, Далее смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают

24 ч. Затем при тех же условиях прибавляют еще 168 мг гидрида натрия и 379 мг 2-метил1-пропантиола, После перемешивания в течение дополнительных 16 ч растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н,соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с элюированием смесью н-гексана и этилацетата (6;4 об/об). Получают 3-(N-третбутоксикарбонил -N-метиламино)пропилизобутилсульфид (595 мг) в виде масла, Rg, 0,83 (н-гексан;этилацетат, 1;1, об/об), Приготовление 25, (1) К раствору 2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминоэтантиола (3,55 r) в N,N-диметилформамиде (10 мл) прибавляют раствор 2,2 н.гидроксида натрия (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин с последующим добавлением раствора 2-иодп ропана (3,74 r) в N, N-диметил форма миде (2 мл) п ри охлаждении на ледяной бане, После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Смесь затем нейтрализуют 107;-й соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, (40 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата (8:1, об/o6). Получают 2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этилизопропилсульфид (3,88 г), Rf 0,46 (гексан:этилацетат, 5;1, об/об). (2) 2-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метиламино)этилизопропилсульфид получают по методике, описанной в Приготовлении 18.

Rf; 0,55 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об).

Приготовление 26, (1) К раствору N-трет-бутоксикарбонилN-метил-/3-аланина (610 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют оксалилхлорид (439 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. После упаривания растворителя осадок растворяют в сухом хлористом метилене (10 мл).и к полученному раствору прибавляют 2-меркаптопиридин (350 мг) при

0 С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч, После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим промыванием поочередно 0,57-ым раствором соляной кислоты, 1М раствором бикарбонача натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают S-2-пиридил-3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропантиоат (490 мг) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). (2) К раствору 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропантиоата $-2-пиридила (490 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют по каплям раствор изобутилмагнийбромида, полученного из изобутилбромида (1,13 г) и магния (200 мг), в сухом тетрагидрофуране (30 мл), полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл).

Образующуюся суспензию экстрагируют простым диэтиловым эфиром (50 мл х 2), 17

1801107

18 обьединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют с выходом 1-(П-трет-бутоксикарбонил-П-метиламино)-3-оксо-5-метил-гексан (400 мг) е виде масла.

Rt; 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

Приготовление 27. (1) Смесь, состоящую из этилендиамина (308 г) и метилизобутирата (87,15 r), перемешивают при 80 С в течение 15 ч. После удаления избытка этилендиамина при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Осадок фильтруют, а фильтрат выпаривают и после перегонки получают N-изобути рилэтилендиаMèн (84,45 г), Т. пл. 106 — 108 С. 1 мм Hg, (2) Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (137,5 r) в хлористом метилене (1 л) прибавляют по каплям к раствору N-изобутирилэтилендиамина (82,02 r) в хлористом метилене (1 n) при охлаждении на ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение

3 ч при температуре окружающей среды и растворитель упаривают при пониженном давлении, Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей н-гексан-этилацетат (2:1, об/об, 1,6 л) с выходом N-трет-бутоксикарбонил-И-изобутилэтилендиамина (117,6 г).

Т. пл. 116-117 С. (3) N-трет-Бутоксикарбонил-N-изобутирил-N,N- äèìåòèëýòèëåíäèàìèí (129 г) получают по методике Приготовления 18 из смеси трет-бутокси ка рбо нил-N- èçoáóòèëýтилендиамина (105 г) иодистого метила (85,2 мл) и 607 раствора гидрида натрия (38,3 г), Rf: 0,59 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлениях 13—

27 удаляют по методике, описанной в

Приготовлении 2, и полученные в результате этого производные солей трифторуксусной кислоты используют в качестве исходных соединений в Приготовлении 33.

Приготовление 28.

В соответствии с методикой Приготовления 15 получены следующие соединения; (1) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (647 мг) из хлористого ацетила (195,5 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг), Rp: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бутирилпергидропиридазин (782 мг) получают из смеси хлористого бутирила (287,3 мкл) и 1бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг).

Rt: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (3) 1-Бензилоксикарбонил-2-изобути5 рилпергидропиридазин (320 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого изобутирила (116 мкл).

Rg: 0,84 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

10 (4) 1-Бензоил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (350 мг) получают из смеси 1-бензилокси карбонил пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого бензоила (127 мкл).

15 Rt. 0,76 (хлороформ:метанол), 9;1, об/об). (5) 1-Бензилоксикарбонил-2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин (427 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонил20 пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого ци кл о ге кс ил ка р бо н ил а (148 м кл).

Rf: 0,83 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (6) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонил пиразолидин (222 мг) получают из ацетилхло25 рида (78,2 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (206,2 мг).

R<: 0,66 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (7) 1-Бензилоксикарбонил-2-изобутирилпиразолидин (1,796 г) получают из смеси

30 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и хлористого изобутирила (696 мкл).

Rr: 0,82 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (8) 1-Бензилоксикарбонил-2-метоксиацетилпиразолидин (937 мг) получают из сме35 си 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и метоксиацетилхлорида (366 мкл).

Rr: 0,74(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (9) 1-Бензилоксикарбонил-2-морфолинокарбонилпиразолидин (1,797 г) получают

40 из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и морфолинокарбонилхлорида (0,897 г), Rg. 0,76 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

Приготовление 29.

45 В соответствии с методикой Приготовления 1 получены следующие соединения, (1) 1-Бензилоксикарбонил-2-(4-диметиламинобутирил)пиразолидин (1,47 г) из 1бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г)

50 и 4-диметиламиномасляной кислоты хлоргидрата (1,01 г).

R<: 0,62 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бензоиламиноацетилпиразолидин (1,36 г) получают

55 из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и гиппуровой кислоты (717 мг).

Rr: 0,68 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об), (3) 1-Бензилоксика рбонил-2-(N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцил)пиразолидин (4,25 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбо19 1801107 20 нилпиразолидина (2,475 г) и N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцина (2,988 г).

Rr: 0,88 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (4) 1-Бензилоксикарбонил-2-(N-ацетил- 5

L-лейцил)пиразолидин (2,35) получен из 1бензилоксикарбонилпиразолидина (1,718 г) и N-ацетил-1=лейцина (1,422 г), В ; 0,70 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). Ы 10 (5) 1-Бензилоксикарбонил-2-(N— трет-бутоксикарбонил-N m-тозил-L-гистидин) пиразолидин (2,442 г) получают из смеси

1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и N -трет-бутоксикарбонил-N -тозил-L- 15

0(Im гистидина (4,913 r).

Rt; 0,72 (хлороформ:метанол, 9:1, об/o6).

Бензилоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлении 28 и 20

29 удаляют по методике, описанной в Приготовлении 10, и таким образом полученные соединения используют s качестве исходных материалов в Приготовлении 33.

Приготовление 30, 25

Трет-бутоксикарбонилглицилпиперазин (2,13 r) получают по методике Приготовления 1 из смеси пиперазина (1,034 г) и трет-бутоксикарбонилглицина (2,102 г), Т, пл. 169-170,5 С. 30

R<: 0,48 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об).

Приготовление 31.

К раствору бензилового 2 (S)- îêñè-3-фенилпропаната (256 г) в сухом тетрагидрофу- 35 ране (10 мл) прибавляют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,122 мл), Реакционную с