Способ получения производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Способ получения производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕ ЦОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ! (д

00 (21) 4028584/04 (62) 3886502/04 (2 ) 09.04.85 (22) 03,12.86 (46) 07,03,93, Бюл. М 9 (31) 59-71353: 59-273451 (32) 10.04.84; 26.12.84 (33) JP (71) Санкио Компани Лимитед (ЛР) (72) Хироаки Янагисава, Садао Исихара, АК1ико Эндо, Такуро Каназаки, Хироюки Коике и Есио Тсудзита (J Р) (56) Европейский патент N 0068173, кл. С 07 С 103/52, опубл. 1983, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕРГИДРОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ АДДИТИВН(э!Х СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫМИ

КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы

С Н 5-С Н2-С Hz-С Н (С О О Вз)-NH-С Н-С Н2-S-CH(R))-CH(Rz)N(CHz-СООЙ4)-С(О), где R>—

Н, фенил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-фурил или

Изобретение относится к способу получения новых производных пергидротиазепина иЛи их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые обладают способностью снижать кровяное давление, и могут быть испр1льзованы в медицине для лечения человека и животных, страдающих повышенным кровяным давлением.

Целью изобретения является получение нрвых производных пергидротиазепина обладающих более высокой эффективностью в снижении кровяного давления.

Примеры, приведенные ниже,,иллюстрируют изобретение, „,, Ж„„1801110 А3 (я)л С 07 D 281/06//А 61 К 31/55 нафтил; Rz — Н, С1-С4-алкил, фенил, бензил или 2-тиенил, при условии, что R1 и Rz одно- временно не могут быть Н; Вз — Н, С1-С4-алкил или бензил; В4 — Н или трет-бутил, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, обладающими способностью снижать кровяное давление. Цель —, разработка способа получения более эффективных соединений. Получение ведут ! кг -екенгк=слткс-СН(йг)-N(CHz-COOR4-С(О), где R<, Rz — указано выше; R4 — трет-бутил, с соединением ф-лы СбН5-СН2-CHz-С(СООРз)-О, где Яз — С1-С4-алкил или бензил, в среде спирта в присутствии восстанавливающего агент:(, водорода с катализатором в течение 1 — 48 ч.

B случае необходимости для получения целевого соединения полученное соединение подвергают кислотному или щелочному гидролизу. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой. 3 табл, Пример 1, Трет-бутил альфа-(6-(R)-(1этоксикарбонил-3-фенилпропил-амино)-5- () оксо-3 (R)-ф е ни л п е р ге д ро -1,4-т и а а е п и н -4-и л)а цетат.

2 r молекулярного сита 4А добавляют к

10 мл этанольного раствора трет-бутил аль1(A фа-(6(R)-а мино-5-оксо-3(R)-фен ил п е р гидро1,4-тиазепин-4-ил)ацетата (435 мг) и этот раствор также содержит 500 мг этил-2-оксо4-фенилбутирата. Полученный в результате этого этанольный раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 6 мл этанольного раствора, содержащего 90 мг циа1801110 ноборгидрида натрия, Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 5 мл этанольного раствора, содержащего 400 мг атил-2-оксо-4-фенилбутирата и 90 мг цианоборгидрида натрия, полученную смесь перемешивают еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь далее фильтруют и фильтрат конденсируют путем выпаривания при понижен- 10 ном давлении, Полученный конденсат разбавляют этилацетатом и затем промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем промывают водным раствором

15 бикарбоната натрия, Полученный раствор сушат с помощью безводного сульфата магния, а затем растворитель отгоняют дистилляцией, Образовавшийся остатокхроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, при элюировании смесью этилацетата и метиленхлорида при соотношении 1:9 с получением в результате 0,15 г трет-бутил альфа-(6(R)((R)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)

-5-оксо-3(R)-фен ил пер гидро-1,4-ти а зепи н-4

-ил}а цетата, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО2СН2СНз), 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCHz-CHz-S), 2,5 — 4,4 (11Н, мул ьти п лет P h С Н -СО-СН-NH-СН-СНз-SC H -, N-CHzCO), 4,15 (2Н. квартет, J = 7 Гц, COzCHzCHa), 5,22 (1H, широкий дублет, J =

8,5 Гц, N-СН-Ph), 7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,31 {5Н. синглет, фенильные протоны), .

Из следующей фракции получают 0,15 г трет-бутил альфа-(6(R)-(1(S)-этоксикарбон ил-3-3-фен ил п ро пилами но}-5-оксо-3(R)-ф енил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, представляющего собой масляную субстанцию.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,27(ЗН, триплет, J =7 Гц, СО2СН2СН4з), 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCXz-СН2-С), 2,5 — 4,3 (11Н, мультиплет PhCHz, СО-CH-NH-CH-СНз-SCHz-, N-СН СО), 4,15 (2Н, квартет, J = 7 Гц, C0zCHzCHa), 5,26 (1Н, широкий дублет, J =

8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 2. Альфа-(6(R)(1R-этоксикарбо н ил-3-фен ил и р оп ил ам и но)-5-о ксо-3(R)фен ил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 27), В соответствии с этим примером 0,53 г трет-бутил ал ьфа-(6(R)-(1{R)-этоксикарбо20

55 нил-3-фен ил п роп илами но}-5-оксо-3(R)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 1, растворяют в 6 мл анизола и затем этот раствор подвергают взаимодействию с 6 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции конденсируют путем выпаривания при пониженном давлении, к нему добавляют 20 мл воды, 0,9 г бикарбоната натрия, незначительное количество этилацетата и большое количество диизопропилового простого эфира. Полученную таким образом смесь тщательно перемешивают путем встряхивания и образовавшийся водный слой отделяют. К водному слою добавляют этилацетат и величину рН доводят до значения 2,8 путем добавления трехнормальный раствор хлористоводородной кислоты, Полученный этилацетатный слой затем отделяют, а образовавшийся водный слой далее дважды экстрагируют с помощью этилацетата, Затем все экстракты в этила цетате объединяют и объединенные экстракты сушат с помощью безводного сульфата магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают указанное соединение в виде твердого аморфного материала; выход составил 270 мл.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (ЗН, триплет, J = 7Гц, СО -СН СНз), 1,8 — 2,35 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,5—

4,55 (10Н, мультиплет, PhCHz. СО-CM-NHCH-CHz-S-CHz, N-C HzCO-), 4,14 (2 Н, квартет. J = 7 Гц. СО СН СНз), 5,17 (1Н, широкий дублет, J = 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны). 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 3. An ьфа-(6(R)-(1(Я)-этоксикарбон-3-фенил пропилами но}-5-оксо-3(R)-ф ен ил пер гидро-1,4-тиазе п и н-.4-ил)уксусн ая кислота (соединение N 27).

В соответствии с этим примером 0,60 г трет-бутил ал ь фа-(6(R)-(1(S)-это к си ка р6онил-3-фен ил и роп илами но}-5-оксо-3(R)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата обрабатывают тем же самым способом, который был описан в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в форме твердого аморфного вещества, Выход 0,21 г.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,28 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО2СН2СНз), 1,9 — 2,4 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,5—

3,8 (9Н, мультиплет, PhCHz-CHz-S-C H, NCHzCO, N-CH-СО), 4,65 (1Н, широкий триплет, J = 4,5 Гц N-CHCO), 5,19 (1Н, широ1801110

55 кий дублет, J = 8,5 Гц, N-СН-Ph), 7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны), 8,90 (2Н, широкий синглет, С02Н, NH).

Пример 4, Альфа-(6(К)-(1(R)-карбокси3-фенил пропилами но}-5-оксо-3(R)-фенилп ергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 28).

В соответствии с этим примером 170 мг альфа-(6(R)-(1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпр опиламино} -5-оксо-3(R)-фенилпергидро1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной в примере 3, растворяют в 0,8 мл

1 / -го водного раствора (процентное отношение веса и объема) гидроокиси натрия и полученный таким образом раствор отстаивают втечение 18 ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавляют по каплям 0,8 мл однонормального раствора хлористоводородной кислоты и величину рН смеси доводят до 2, Указанное соединение выпадает в осадок в виДе порошка. Полученный порошок отделяк)т и промывают незначительным количеством воды и этилацетата с получением в результате 70 мл указанного соединения.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((CDa)ISO), д, частей на миллион:

1,7 — 2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2C H), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH-СО, СН ЯСН2), 3,51 (2Н, синглет, NCHzCO), 4,33 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, N-СНСО), 5,30 (1H, широкий дублет,.1 = 9 Гц, N-CH-Ph), 7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 5. Альфа-(б(Я)-(1(S)-карбокси3-фен илп ропиламино}-5-оксо-3(R)-фенил п ергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 28).

В соответствии с этим примером 165 мг ал ь фа-(б-(1(S)-это кси кар ба н ил-3-фен или ро и ила мино}-5-оксо-3(P)-фен ил пер гидро-1,4тиавепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной в примере 3, обрабатывают по примеру

4 с получением в результате 100 мг указанного соединения, представляющего собой твердое вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)250), д, частей на миллион;

1,65 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCHz, N-CH-CO, CHqSCH2), 3,55 (2Н, синглет, NCHzCO), 4,55 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, N-CHCO), 5,38 (1Н, широкий дублет. J = 9 Гц, N-СН-Ph), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример б. Трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенил прап иламино)-5-оксо5

2-фенил пергидро-1,4-тиазепи н-4-ил)ацетат (соединение N - 75).

А). Изомер трет-бутил альфа-(6-амина-5оксо-2-фен ил пергидро-1.4-тиазепин-4-ил) ацетата подвергают восстановительному Nалкилированию с использованием этил 2оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученное соединение подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в соотношении объемов

1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа-(б-(1(R)-этоксикарбонил-3-фенили роп илами но}-5-оксо-2-фен ил пергидро-1.4

-тиазепин-4-ил)ацетат в виде масла, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион;

1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц. COzCHzCHa).

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CHzC H), 2,4 — 4,5 (14H, мультиплет, Ph-CH2, СО-CH-NH-CH-C H-S-CHCH2, N С НЕСО, С02СН2СНз), 7,25 (5 Н, синглет, фенильные протоны), 7,33 (5H. синглет, фенильные протоны).

Из второй фракции, полученной в результате элюирования. получают другой изомер, обусловленный ассиметричным атомом углерода в 6-положении соединения, полученного, как было указано выше, и представляющего собой масло.

Данные спектра ядЕрно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион;

1,25 (ЗН, триплет. J = 7 Гц. С02СН2СНз), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1.8 — 2.25 (2Н, мультиплет, Ph-CH2C H), 2.5 — 4,5 (14Н, мультиплет, Ph-СН2, CO-СН-МН-СН-СН2-S-C H-СН2, N C HC0, С02-СН2С Нз), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.34 (5Н. синглет, фенильные протоны).

Б). Изомер трет-бутил альфа-(6-амино-5оксо-2-фен ил пер гидро-1,4-тиа зе и и н-4-ил) ацетат подвергают П-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата аналогично примеру 1.

Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на коланке, заполненной силикагелем. в качестве элюента используют смесь из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа-(б-{1(R)-этоксикарбонил-3фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилперги дро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат в виде масла.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (ЗН, триплет. J =- 7 Гц, С02СН2СНз), 1,41 (9Н, синглет. трет-бутил). 1.8 — 2,25 (2Н.

1801110 мультиплет, PhCH2C H), 2,6 — 4,5 (14Н, мультиплет, РЬСН2, СО-CH-NÄ-CÍ-СН2-S-СЫ-СН2, NCH2CO, СО2СНгСНз), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из второй фракции получают другой изомер, обусловленный асимметричным атомом углерода в б-положении, полученного, как было указано выше, и представляющего собой масло.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (3Н, триплет, J = 7 Гц, СОрСНгСНз), 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2C H), 2,5 — 4,5 (14Н, мультиплет, РЬСН. ), СО-CQ-N-Д-СЫ2-S-СН-CHz, ЙСНгСО, СОзСНгСНз), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 7. Альфа-(6-(1(R)-этоксикарбонил-3-фен илп ропиламино)-5-оксо-2-фен ил и ер гидро-1,4-тиаз е и и н-4-ил)у ксус на я кислота (соединение N. 29).

В соответствии с этим примером третбутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенили роп илами но)-5-оксо-2-фен ил пе р гидро-1,4

-тиазепин-4-ил)ацетат в количестве 0,28 г (пример 6, первая фракция) подвергают детрет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики примера 2 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества в количестве 0,18 r, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО2СН2СНз), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет), PhCHzC H), 2,5—

4,6 (13H, мультиплет, PhC H), СО-СН-КД;

-СН-СН -S-СН-СН -, N-СН СО, COzC HCHz)

7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 8. Альфа-(6-(1($)-этоксикарбонил-3-фен ил и ропиламино)-5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 29).

0,26 г трет-бутил альфа-(6-(1($)-этоксикарбонил-3-фен илп роп илами но)-5-оксо-2фен ил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата (пример 6, вторая фракция) подвергают детрет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной примеру 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,17 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,26 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, COzCHzCHg), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CH), 2,5—

4,6 (13Н, мультиплет, PhC H), СО-СН-N-QCH-СН -S-СН-СН . N-CH2CO, СОгСНгСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 9, Альфа-(6-(1(В)-этоксикарбонил-3-фен ил пропиламино)-5-оксо-2-фен ил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение Nã 29).

В соответствии с этим примером 0,14 г трет-бутил ал ьфа-(6-(1(R)-это кси кар ба н ил-3фенил пропилами но)-5-оксо-2-фенил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата (пример 6, первая фракция) подвергают де-трет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 2 с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,09 г.

Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СОгСНгСНз), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-C H), 2,5—

4,5(13H, мультиплет, PhC H, СО-СН-NH-CH-СН2-S-CH-СН2, N-CH2-СО, СО-СН2СНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.35 (5Н, синглет. фенильные протоны).

Пример 10. Альфа-(6-(1($)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)- 5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 29), В соответствии с этим примером 0,08 г трет-бутил альфа-(6-(1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропиламино)-5-оксо-3-фенилперги дро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата (пример 6, вторая фракция) подвергают де-трет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение и редставляет собой твердое аморфное вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион;

1,26 (ЗН, триплет. J = 7 Гц, СО СН СНз), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет,,РЬСН СН ), 2,5—

5,1 (13H, мультиплет, PhC Hã, СО-CH-NHCH-СД, S-СН СН2,N СН2СО, СО2СН2СНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 11. Альфа-(6-(1(В)-карбокси3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилперг идро-1.4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 30).

В соответствии с этим примером 0,18 г ал ьфа-(6-(1(R)-это кси ка р ба н ил-3-фен ил и ро пиламино)-5-оксо-2-фенил пергидро-1.4-ти

1801110

10 азепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной, как в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия с использованием методики, которая описана в примере 4. B результате получают уквзанное в заголовке соединение в виде порошка в количестве, равном 0,14 г.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз ЯО), д, частей на миллион:

1,75-2,15 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,55 — 4,6 (11Н, мультиплет, PhCHg-Cß-N-Q-СЦ-CHz-S-СЫ-СН2, НСН2СО), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,40 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).

Пример 12, Альфа-(6-{1(S)-карбокси3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение ¹ 30).

В соответствии с этим примером 0,17 г альфа-(6-{1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпро пИламино}-5-оксо-2-фен ил пергидро-1,4-ти азепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной, как описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды в соответствии с методикой, описанной в примере

4, В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошок, Выход 0,13 г.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)250), д, частей на миллион:

1,75 — 2,1 (2Н, мультиплет, РйСН2СН2), 2,55 — 4,50(11Н, мультиплет, РпСЦ2, -CQ-NH. -СЦ-СН2-S-Cg.-СН2, NCH2CO), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 13, Альфа-(6-{1(R)-карбокси3-фен илп роп ил амин о)-5-оксо-2-фен ил пер гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение М 30), В соответствии с этим примером 90 мг альфа-(6 {1(R)-это ксикарбонил-3-фен ил и ро п илами но)-5-оксо-3-фен ил пергидро-1,4-ти азепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной по примеру 9, подвергают гидролизу в соответствии с методикой, описанной в примере

5, с получением в результате соединения, указанного в заголовке. Это соединение представляет собой порошок, выход 70 мг.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)гЯО), д, частей на миллион:

1,7 — 2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2C H), 2,55 — 4,5 (11Н, мультиплет, PhC H2, -С)+КН-СН-СН2-S-CH-СН2, NCH2CO), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 14, Альфа-(6-{1(R)-карбокси3-фенил пропилами но}-5-оксо-2-фенил пер гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 30).

В соответствии с этим примером 50 мг альфа-(6-{1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпро пила мино -5-оксо-2-фен ил пергидро-1,4-ти аземин-4-ил)уксусной кислоты, полученной, как описано s примере 10, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, Полученный продукт представляет собой порошок, выход 40 мг.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз) $0), д, частей на миллион:

1,7 — 2,1 (2Н, мультиплет, РйСН2СН2), 2,6 — 5,1 (9Н, мультиплет, PhC, -CQ-NH-СЫ-СЫ2-S-СЫ-С)-Ь ), 3,97 (2Н, АВ квартет, Лд= 0,27 частей на миллион, J = 19 Гц, NCHzCO), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.40 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 15. Трет-бутил альфа-(6-(R)-(1этоксикарбонил- 3-фенил-пропиламино)-5-оксо-3(S) -(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат (соединение N 201).

B соответствии с этим примером третбутил альфа-(6(R)-амина-5-оксо-3(S)-(2-тиенил)-пер гидро-1,4-тиазеп ин-4-ил)ацетат подвергают реакции N-алкилирования с этил 2-оксо-4-фенилбутиратом в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Полученный в результате этой реакции продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетатата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20, В результате чего указанное соединение разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа), Изомер А, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной групе, имеет R-конфигурацию, подвергают элюированию первым, в результате чего получают маслообразное соединение.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1 25 (ЗН, триплет, J = 7 5 Гц, COzCH2CHz), 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,5—

4,35 (14Н, мультиплет, PhC HCHz-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CHzCO, СО2СН2СНз), 5,43 (1Н, дублет дублетов, J =

2 и 9 Гц, N-СН-тиенил), 6,9 — 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Изомер В (e котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-кон фи гура ци ю) подвергают эл юи1801110

15

55 рованию вторым. Этот изомер представляет собой маслообразное соединение, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС!з),, д, частей на миллион:

1,28(ЗН, синглет, I =7,5 Гц, СО2СН2СНз), 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СЦ2), 2,55-4,2 (12Н, мультиплет, PhC HCHz-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CHzCO), 4,16 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц, СОгСЫ СНз), 5,45 (1Н, дублет дублетов, J = 2,5 и 10 Гц, N-СЯ-тиенил), 6,95 — 7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 16. Альфа-(6(R)-(1(S)-этоксика рбон ил-3-фен или роп илами но)-5-оксо-3(S)-(2-тиен ил) пер гидро-1,4-тиазе п и н-4-ил)ук сусная кислота (соединение N- 39), В соответствии с этим примером 160 мг изомера В трет-бутил альфа(6(Я)-(1-этоксикарбонил-3-фен или роп илами но)-5-оксо-3(S)(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепи н-4-ил)а це тата, полученного, как было описано в примере 15, подвергают реакции де-трет-бутилирования с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, B результате получают указанное соединение в количестве 118 мг представляющее собой твердый аморфный продукт, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз) $0), д, частей на миллион;

1 29 (ЗН, триплет; J = 7,5 Гц;

СО2СН2СНз), 1,9 — 2,35 (2Н, мультиплет, PhCHzC ), 2,45-4,2 (9Н, мультиплет, РЬСН2СН -СН-N, СН2-S-СНг, N-СHzCO), 4,26 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц, СО -СНгСНз), 5,03 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц, N CHCO), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J = 3 и 11 Гц, N-CH-тиенил), 6,9 — 7,3 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и С4-положениях тиофенового кольца), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, дублет, J = 5 Гц, протон в

Св-положении тиофенового кольца).

Пример 17. Альфа (6(R) (1(S)-карбокс и-3-фен или ро и илами но)-5-оксо-3(S)-(2-ти енил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение ¹ 40).

В соответствии с этим примером 90 мг ал ьфа(6(В)-(1(S)-этокси карбонил-3-фен ил п ро пил ам и но}-5-оксо-3(S),-(2-тие н ил) и е р гид ро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной как в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединения, указанного в заголовке. Это соединение получают в форме порошка.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)г$0), д, частей на миллион:

1,7 — 2,1 (2Н, мультиплет, PhCHzC ), 2,4 — 3,8 (7Н, мультиплет, PhC HCHz-CÍ-N, СЫ2-S-СЫ2), 3,67 (2Н, синглет, N-CHzCO), 4,46 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц, NCHCO), 5,58 (1Н, дублет дуплетов, J = 2,5 и

10 Гц, N-СН-тиенил), 6,9 — 7,2 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и С4-положениях тиофенового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,62 (1H, дублет, J = 5

Гц, протон в Сь-положении тиофенового кольца), Пример 18. Трет-бутил альфа-(6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-фен ил и е р гидро-1,4-тиазе и и н-4-ил)а це тат (соединение N.. 202).

В соответствии с этим примером третбутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиа зепи н-4-ил)а цетата подвергают реакции N-алкилирования с помощью бутил-2-оксо-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей их этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40, В результате соединение, указанное в заголовке, разделяют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фенетильная группа.

Изомер А, который элюируют первым, представляет. собой маслообразное вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,7 — 1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мул ьтиплет, СО СНг(СНл)гСН, рНСН СН., NH), 2,3 — 4,4 (13H, мультиплет, PhC HCHzCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН СО, СОгСН (СНг) СНз), 7,17 (10Н, си н глет, и ротон ы двух фен ил ьных групп), Далее элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное вещество, его количество равно 0,12 г.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион;

0,7 — 1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1—

2,25 (7Н, мультиплет, COzCHz(C H)zCH3, РЬСНгСН, NH), 2,3 — 4,4 (13H, мультиплет, PhC HCHzCH-N протоны тиазепинового кольца, N-C HCO, COzC H(CHz)zCHa), 7,15

1801110

10

20

35 (10Н, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 19, Альфа-(6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение 188).

В соответствии с этим примером 0,12 г изомера B трет-бутил альфа-(6-(1-бутоксика рбон ил-3-фен ил про п ил ам и но)-5-оксо-2фен ил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного, как описано в примере 18, подвергают реакции де-трет-бутилирования с помощью трифторуксусной кислоты, в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с получением в результате 78 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердыйаморфный материал.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,7 — 1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1 — 1,8 (4Н, мультиплет, COjCHz(C H)zCHg), 1,95 — 2,5 (2Н, мультиплат, РЬСНгН ), 2,5 — 4,7 (13H, мультиплет, PhC HCH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-СНгСО, СО2СН (СН2)2СНз, 7,18 (10H, синглет, протоны двух фенильных групп), Пример 20. Трет-бутил альфа-(6-(1бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино)5-оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетат (соединение N. 203).

В соответствии с этим примером 0,34 г трет-бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата подвергают реакции П-алкилирования в помощью 0,5 г бензил 2-брома-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, указанной в примере 1. Полученный таким образом продукт реакции подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40, и в результате указанный продукт разделяют на 2 изомера: изомер А и изомер В, вследствие наличия асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа.

Первым был элюирован изомер А с обраэованием продукта в виде масла.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,4-4,5 (12 Н, мультиплет, PhC HCH2-СН-NH, протоны тиазепинового кольца, N-СН СО), 5,09 (2Н, АВ квартет, Лд = 0,20 частей на миллион, J =

13 гц, CH2Ph), 7,1 — 7,4 (15Н, мультиплет. протоны трех фенильных групп).

Изомер В элюируют вторым с образованием маслообразного продукта, выход продукта составляет 0,15 г, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион; 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2C H), 2,45 — 4,45 (12Н, мультиплет, PhC HCHz-СН-NH, протона тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,12 (2Н, синглет, СН2Рп), 7,16, 7,27, 7,33 (вместе 15Н, каждый синглет, протоны трех фенильных групп).

Пример 21. Альфа-(6-(1-бензилоксикарбонил-3-фен ил и ропиламино)-5-оксо-2фенилпер гидро-1,4-тиазеп ин-4-ил)уксусная кислота (соединение N 189).

В соответствии с этим примером 0,1 г изомера В трет-бутил ал ьфа-(6-(1-бензилоксикарбон-3-фен илп роп иламино)-5-оксо3-фен ил пе р гидро-1.4-тиа зепи н-4-ил)а цета та, полученного, как описано в примере 20, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с целью удаления его третбутильной группы с помощью способа, описанного в примере 2, В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 70 мг и представляющее собой твердый аморфный продукт.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)250), д, частей на миллион", 1,95 — 2.3 (2Н, мультиплет, PhCH2C H), 2,4 — 5 (11Н, мул ьтиплет. PhC HCHz-CH-N, протоны тиазепинового кольца), 5,28 (2Н, АВ квартет, Лд = 2 частей на миллион, J =

13 Гц, C HPh), 7,1 — 7,35 (5H. мультиплет, C HPh), 7.4, 7,47 (вместе 10Н, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 22, Трет-бутил альфа-(6-(R)-(1бутоксикарбонил-3-фенилп ропиламино)-5оксо-3(S)-(2-тиенил) пергидро-1.4-тиазепин

-4-ил)ацетат (соединение 204).

В соответствии с этим примером 345 мг трет-бутил ал ьфа-(6-(К)-а ми но-5-оксо-3(Я)-(2тиен ил) пер гидро-1,4-тиа зеп ин-4-ил)а цетата, полученного по примеру 15. подвергают реакции N-алкилирования с помощью 450 мг бутил-2-оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Продукт реакции, полученный таким образом. далее подвергают хроматографированию на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, ра вн ы м 1:40. В резул ьтате указа н н ы и и родукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметрич15

1801110

55 ного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).

Изомер А (в котором атом углерода, и рисоединенный к фенетильной группе, имеет

R-конфигурацию подвергают элюированию первым. Этот продукт представляет собой маслообразное вещество, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,7 — 1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1 — 2,25 (6Н, мультиплет, СОгСНг(СНг)гСНз, PhCHzC H), 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,5 — 4,3 (14Н, мультиплет, P h C HCHz-CH-КД, протоны тиазепинового кольца, N-CHz-ÑÎ, СОгСНг(СНг)гСНз), 5,44 (1Н, дублет дублетов, J = 2,5 и 9,5 Гц, N-СН-тиенил), 6,9 — 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию элюируют вторым.

Этот продукт представляет собой маслообразное вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,8 — 1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,15 — 2,2 (6Н, мультиплет, C0zCHz(C H)zCHB, P h СНгСНг), 1,41 (9 Н, си н глет, трет-бутил). 2,5 — 4,3 (14Н, мул ьтипл ет, P h СНгСНг-СН-К Н, и рота н ы тиазепинового кольца, N-СНг-СО, СОгСНг(СНг)гСНз), 5,43 (1Н, широкий дублет, J = 9 Гц, N-СН-тиенил), 6,9 — 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 23, Альфа-(6-(R)-(1(S)-бутоксика р бо н ил-3-фен ил и ро и ил амин о(-5-оксо-3 (S)-(2-тиенил)пер гидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота (соединение М 190), В соответствии с этим примером 100 мг изомера В трет-бутил-альфа-(6(R)-(1-бутокси-карбонил-3-фенилпропиламино)5-оксо3(S)-(2-тие н ил)-пер гидро-1,4-тиа зепи н-4-ил) ацетата, полученного по примеру 22, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с целью удаления его трет-бутильной группы, Эту обработку проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса ((СДз)гЯО), д, частей на миллион:

0,90 (ЗН, широкий триплет, J = 7 Гц, СНз от н-бутила), 1,1 — 2,8 (4Н, мультиплет, СОгСНг(СНг)гСНз), 2,0 — 2.3 (2Н, мультиплет, 5

PhCHzC H), 2,5 — 4,3 (1 Н, мул ьтиплет, PhC HCHz-Cß-М, СЦ, СНг, N СHz СО, СОгСНг(СНг)гСНз), 5,03 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, N-CH-СО), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J = 3 и 10 Гц, N-CH-тиенил), 6,95—

7,3 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и С4-положениях тиофенового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, дублет, J = 5 Гц, протон в 5-положении тиофенового кольца), Пример 24. Трет-бутил альфа-(6(R)-(1бензилоксикарбонил-фенилпропиламино5-оксо-3(S)-(2-тие н ил) пер гидро-1,4-тиазе и ин-4-ил)ацетат (соединение N. 205).

В соответствии с этим примером третбутил альфа-(6(R)-амино-5-оксо-3(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата подвергают реакции N-алкилирования с помощью бензил 2-оксо-4-фенилбутирата, эту реакцию проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный таким образом реакционный продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана при объемном соотношении указанных компонентов, равном 1:4, и в результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В, что обусловлено наличием асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа.

Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет

R-конфигурацию) элюируют первым и получают маслообразное вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион;

1,41 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,5 — 4,3 (9Н, мультиплет. PhC HCHz-CH-NH, CHzCHz, NCH-С0), 3,68 (2Н, АВ-квартет, Лд =. 0,72 частей на миллион, J = 17 Гц. NCHz-ÑÎ), 5,12 (2Н, синглет. C HPh), 5,35 (1Н, дублет дублетов, J = 1.5 и 9 Гц. N-СН-тиенил), 6,8 — 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,16, 7.32 (вместе 10Н. каждый синглет. протоны двух фенильных групп).

Изомер В, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию, эллюируют вторым и получают маслообразное вещество.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,38 (5Н, синглет, трет-бутил), 1,8 — 2,3 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,4 — 4,25 (1Н, мультиплет, РЬСНгСНг-CH-NH, CHzSCHz, N-CH-СО. N-СНг-CO), 5.14 (2Н, синглет.

1801110

C HPh), 5,34 (1Н, дублет дублетов, J = 2,5 и

10 Гц, N- : (-тиенил), 6,9 — 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,16, 7,33 (вместо 10Н, каждый синглет, протонов двух фенильных групп).

Пример 25, Альфа-(6(В)-{1(Я)-бензилоксикарбонил-3-фенил пропиламино)-5-ок со-3 $)-(2-тие н ил) пер гидро-1,4-тиазепи н-4

-ил)уксусная кислота (соединение № 191), соответствии с этим примером 158 мг изомера В трет-бутил альфа-(6(R)-(1-бензилоксика рбон ил-3-фен ил проп илами но)-5-ок со-3(Я)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4

-ил)Эцетата полученного по примеру 24, подвергают обработке с помощью трифторуксусной кислоты с целью удаления его трет -бутильной группы в соответствии с методикой, описанной в примере 2. Соединение, указанное в заголовке, получают в виде твердого аморфного вещества, его выход

109 мг, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1,8 — 2,3 (2Н, мультиплет, PhCHzCHz), 2,4 — 4,8 (10H, мультиплет. PhC HCHz-CÍ-N;

CHzgCHz, N-CHz-ÑO, N-CH-СО), 5,15 (2Н, синглет, C HP), 5,30 (1Н, широкий дублет, J

= 10 Гц, N CH-тиенил). 6,8 — 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,13, 7,32 (вместе 10Н, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 26, Трет-бутил альфа-(6(R)-(1. этоксикарбонил -3-фенилпропил-амино)-3 (R)-qaonpon n-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- 4-ил) ацетат (соединение ¹ 206).

Выполняют процедуру аналогично примеру 1. B результате получают 2 изомера (благодаря наличию асимметричного атома угле ода, к которому присоединена фенетильная группа). Первый изомер (изомер А) представляет собой трет-бутил альфа-(6(R){1(В),"этоксикарбонил-3-фенил пропиламин— о)-3(Й)-и зоп ро пил-5-о ксо п е р гидр о-1,4-тиа зепин-4-ил)ацетат, а второй изомер (изомер

В) представляет собой трет-бутил альфа(6(R)-{1(S)-этоксикарбон ил-3-фенил пропил амино)-3(R)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4

-тиазепин-4-ил)ацетат; эти изомеры представляют собой маслообразные продукты.

Изомер А.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,98 (6Н, дублет дублетов, J = 3 и 6,5 Гц, СН(ЯНз)2), 1,22 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, С02СН2СНз), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,6 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,4 — 4,4 (15Н, мул ьтиплет, PhC HCHzCHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, CH(CHa)z, N-СН2-СО, COzC HCHq). 7.19 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Изомер В.

Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

1 (6Н, дублет, J = 6,5 Гц, СН(СНз) ), 1,23 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СОгСНгСНз), 1,47(9Н, синглет, трет-бутил). 1,7 — 2,2 (2Н, мультиплет, PhCHzC H), 2,4 — 4,2 (13Н, мультиплет, PhC HCHzCHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, СН(СНз), N-СНг-СО, 4,12 (2Н, квартет, J = 7,4 Гц, COzC HCHa), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны), Пример 27. Альфа-(6(R)-{1(S)-этоксикарбонил-3-фенил пропиламино)-3(R)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)у ксусная кислота (соединение ¹ 173).

0,32 г трет-бутил альфа-(6(R)-1(S)-этоксикарбонил-3-фенилп ропиламино)-3(В)-изоп ропил-5-оксопе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил)а цетата, представляющего собой изомер В и синтезированного, как указано в примере

26, подвергают де-трет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере

2. В результате получают 260 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал, Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д, частей на миллион:

0,98 (6Н, широкий дублет, J = 4 Гц, СН(СНз)2). 1,24 (ЗН. триплет, J =. 7 Гц, СО2СН2СНз), 1,7 — 2.3 (2 Н, мул ьти плет

PhCHzC H), 2,4 — 4,8 (12Н, мультиплет, PhC HCHzCHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, СН(СНз)2, N-CHz-ÑO), 4,15 (2Н. квартет. J = 7 Гц, СОгСН2СНз). 7,12 (5Н, синглет. фенильные протоны), Пример 28. Альфа -(6(R)-{1(S)-карбокси-3-фен ил п ропил ам и но)-3-(R)-изоп роп ил5-оксопе р гидро-1,4-тиазе и ин-4-ил)уксусная кислота (