Способ получения производных индолилпиперидина или их солей

Патент 1804460

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

И-A-XН

М-А-МН-C-g-р,, 2-23 (21) 4613373/04 (22) 13,01.89 (46) 23.03.93. Бюл. ЛЬ 11 (31) 8800795 (32) 14.01,88 (33) GB (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд(ЗР) (72) Масааки Матсуо, Такаси Манабе, Синдзи Сигенага и Хироси Матсуда (JP) (56) Марч,Дж. Органическая химия. вЂ” М,;

Мир, 1987, т. 2, с.155.

Европейский патент М 0157420, кл. С 07 D 295/12, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных индолилпиперидина, в частности получения соединений общей формулы! о

11 > A-NH-С-В-R н где А вЂ” низший алкилен; В вЂ” винилен или бутадиенилен; R вЂ” фенил, замещенный ОН, Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных индолилпиперидина общей формулы О где А вЂ” низший алкилен;

В вЂ” винилен и бутадиенилен;

R вЂ” фенил, замещенный гидроксилом, хлором, низшим алкилом, низшим алкоксилом, низший алкокси(низший алкокси)ни„„ Ы,, 1804460 АЗ 5ц5, С 07 D 401/04 // А 61 К 31/395

Cl, низшим алкилом, алкоксилом, алкокси(низший алкокси)алкоксилом, алканоилокси- или алкоксикарбонилоксигруппой, или их солей, которые обладают антиаллергическим действием, что моет быть использовано в медицине. Цель вЂ” создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединений формул

N и R-В-С(О)-ОН в среде органического растворителя (лучше диметилформамиде) при температуре от -15 до 5 С в присутствии конденсирующего агента (лучше хлорангидрида дифенилфосфиновой кислоты или реагента Вильсмайера, полученного реакцией диметилформэмида с тионилхлоридом) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, Новые вещества оказывают более сильное антагонистическое действие на анафилактическую астму при низкой токсичности, 3 табл. зшим алкоксилом, низшей алканоилокси или низшей алкоксикарбонилоксигруппой, или их солей, которые проявляют противоаллергическое действие и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1, К перемешанной смеси

3-/3-метокси-4/(2-метоксиэтокси)метокси/

-фенил/-(E) àêðèëîâîé кислоты (1,75 г) и триэтиламина (1,81 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) медленно добавляется

1804460 хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (1,47 г) при -10...-15 С при инертной атмосфере. После перемешивания в течение

30 мин к реакционной смеси медленно добавляется раствор 1-(2-аминоэтил)-4-(3-индолил)-пиперидин (1,5 г) в сухом диметилформамиде(10 мл) при -10 С. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционная смесь влива-. ется в ледяную воду (200 мл) и экстрагируется хлороформом (100 мл). Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор отгоняется и остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле (47 г) и элюируется смесью хлороформа и метанола (10:1).

Фракции, содержащие необходимое соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении до получения сиропа

1-/2-/3T3-метокси-4-/(2-метоксиэтокси) метокси/фен ил/4-(Е)-пропеноиламино/-этил/

/-4-(3-индолил) пиперидина (2,8 г ), ПМР (СДС1,-); 1,6 вЂ” 3,3 (11 Н, м); 3.37 (ЗН, с); 3,55 (4Н, м); 3,85 (2 Н, м); 3,89 (ЗН, с); 5,32 (2Н, с); 6,35 (1Н, д. J = 15,0 Гц); 6,52 (1Н, шир.с.); 6,9 вЂ” 7,8 (8Н, м); 7,57 (1Н, д, J = 15,0

Гц); 8,25 (1Н, шир,с.), ll р и м е р 2. Нижеприведенные соединения были получены по примеру 1. (1) 1-/2-/5-/3-Метокси-4-/(2-метоксиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил /-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744 см

ПМР (СДС1з): 1,6 вЂ” 3,3 (11Н, м); 3,35 (ЗН, с); 3,54 (4Н, м); 3,84 (2Н, м); 3,86 (ЗН, с); 5,30 (2Н, с); 6,07 (1Н, д, 15,0 Гц); 6,70 вЂ” 7,80 (12Н, м); 9,30 (1Н, с) 4

Масс: 533(М ), 213, (2) 1-/3-/5-/3- Мето кс и-4-/(2-мета ксиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/и ропил/-4-(3-индолил)-пиперидин, ПМР (СДС1з): 1,5 вЂ” 3,6 (15Н, м); 3,36 (ЗН, с); 3,6 (2Н, м); 3,87 (ЗН, с); 3,90 (2Н, м); 5,35 (2Н, с); 6,02 (1Н, д, J = 14,4 Гц); 6,6 вЂ” 7,9 (12Н, м); 8,55 (1Н, с).

Масс: 547 (М ) (3) 1-/4-/5-/3-Метокси-4-/(2-мегоксиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/бутил /-4-(3-и ндолил) пиперидин.

ИК (ваз,масло): 3400, 3200, (жир,), 1650, 1377, 1260 см

ПМР(СДС1з): 1,3 вЂ” 3,4(17Н, м); 3,33(ЗН, с);

3,55(2Н, м); 3,80(5Н, шир,с); 5,27(2Н, с); 6,11 (1Н, д, J =-15,0 Гц)/ 6,5-8,0 (12Н, м); 9,23

Масс: 561 (М ).. (4) 1-/2-/5 (3,4-Диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)пиперидин.

5 Т.пл. 196-198 С (рекристаллизирован из этанола ).

И,К (ваз,масло): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 см

ПМР (ДМСО-d,:.); 1,4 вЂ” 3,5 (13Н, м); 3,78

0 (ЗН, с); 3,81 (ЗН, с); 6,15 (1Н, д, J = 15,0 Гц);

6,8 вЂ” 7,6 (11Н, м); 7,99 (1Н, шир.т.); 10,75 (1Н, шир.с).

Масс: 459 (М j, 213.

Элементный анализ: СгвНззйз03.

5 Рассчитано: С вЂ” 73,18; Н вЂ” 7,24; N вЂ” 9,14, Найдено: С вЂ” 73,84; Н вЂ” 7,42; N вЂ” 8,72. (5) 1-/2-/5-(3,4,5-Триметоксифенил)(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3индолил)пиперидин.

0 Т.пл.: 86 вЂ” 100 С.

ИК (ваз.масло): 3250, 1650, 1610, 1680 см

HMP (ДМСО-d„.): 1,4 вЂ” 3,6 (13H, м); 3,70 (ЗН, с); 3,83 (6Н, с); 6,19 1Н, д, J = 15,0 Гц);

6,7 вЂ” 7,7 (10Н, м); 8,02 (1Й, шир,т); 10,74 (1, Н шир.с,).

Масс; 489 (М ) 289,213.

Элементный анализ: Сг9Нз5йз04 3/4

НгО.

0 Рассчитано: С вЂ” 69,23; Н вЂ” 7,31; N вЂ” 8,35.

Найдено; С вЂ” 69,38; Н вЂ” 7,08; N вЂ” 8,40, (6) 1-/2-/3-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-(Е)-пропеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

5 Т.пл.: 115 вЂ” 135 С, ИК (ваз.масло): 3300 (шир.), 1655, 1588, 1512 см (7) 1-/2-/5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами0 но/этил /-4-(3-и н дол ил) и и пер иди н.

Т,пл.: 115 вЂ” 131 С, ИК (ваз,масло): 3330 (шир.), 1660, 1377 см, (8) 1-/3-/5-(4-Гидрокси-3-метоксифе5 нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/пропил/-4-(3-и н дол ил) и и периди н.

Т.пл„ 150 вЂ” 170 С.

ИК (ваз,масло), 3400, 3200 (шир.) 1638, 1580 см ", 50 (9) 1-/4-/5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-(2 Е,4Е)-2,4-пентадиеноиламино/бути /

-4-(3-и ндол ил) и и и ериди н.

Т.пл.: 150 вЂ” 170 С, ИК (ваз,масло): 3200 (шир.), 1640, 1580, 1270, 720 см, (10) 1-/2-/5-(3,4-/Бис(2-метоксиэтокси)метокси/фенил)-(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)-пиперидин. (11) 1-/3-/5-(3,5-Диметокси-4-/(2-метоксиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пен1804460 тадиеноиламино/пропил/-4-(3-индолил)

-пиперидин.

ИК (чистый); 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130, 990, 960, 850 см . (12) 1-/4-5-(3,5-Диметокси-4-/(2-меток- 5 сиэтокси)метокси/-фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадие н оилами н о/бутил /-4-(3-и н дол ил)-и иперидин.

ИК (чистый): 2900, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 см ". 10 (13) 1-/2-/5-(4-/(2-Метоксиэтокси)метокси/-3,5-диметилфенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами но/атил/-4-(3-индолил)-пиперидин.

Т,пл,: 163-164 С (рекристаллизован из 15 этилацетата).

ИК (ваз,масло): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 см .

ПMP (ДМСО-с ); 1,5 вЂ” 2,3 (6Н, м); 2,34 (6Н, с); 2,5 вЂ” 3,1 (7Н, м); 3,25 (ЗН, с); 3,5, 3,8 (каж- 20 дый 2Н, м); 5,05, (2Н, с);6,15 (1Н. д, J = 15

Гц); 6,8 вЂ” 7,7(10Н, м); 8.03 1Н, м); 10,7 (1Н, м), Масс (m/е); 431 (М ), 213 (основ). (14) 1-/2-/5-/3,5-Диизоп ропил-4-/(2-ме- 25 токсиэтокси)-метокси/фенил/-2Е, 4Е)-2,4пентадиеноиламино/-этил/-4-(3-индолил) пиперидин, ИК (чистый): 1660, 1650, 1615, 970 см, (15) 1-/2-/5-/4-/(2-Метоксиэтокси)ме- 30 такси/-3-метил-фенил/-(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин, Т,пл.: 140 вЂ” 144 С.

НК (ваз.масло : 3470, 3280, 1640, 1610, 35

1595, 1000, 980 с

ПМР (СДС!з): 1,6 вЂ” 3,2 (13Н, М); 2,25 (ЗН, с); 3,38 (ЗН, с); 3,6, 3,8 (каждый 2Н, м); 5,32 (2Н, с); 5,96 (1H, д, J = 15 Гц); 6,2 вЂ” 7,8 (11Н, м); 8,25 (1H, м), 40

Масс (m/е): 517 (М ), 213 (основ.). (16) 1-/2-/5-/3-Хлоро-4-/(2-метоксиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)ин перидин, 45

ИК (ваз.масло): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050, 990 см, ПМР (ДМСО-dg): 1,5 вЂ” 2,5 (6Н, м); 2,8 вЂ” 3,2 (7Н, м); 3,65 (ЗН, с); 3,6, 3,8 (каждый 2Н, м);

5,39 (2Н, с); 6,10 I,1K, д, J = 15 Гц); 6,8 вЂ” 7,9 50 (11Н, м); 8,05 (1Н, м); 10,75 (1Н, м ).

Масс (m/е): 537,215 (основ.), (17) 1-/2-/5-(3,4-Дигидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-ин- 55 долил)пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 см

Масс; (m/е): 431: (M ), 213 (основ.). (18) 1-/2-/5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифе н ил)2 Е, 4Е)-2,4-пе нтадиен сил амино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин, ИК (ваз.масло): 3420, 1665, 1650. 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 см

Масс (m/е): 475 (М ), 213. (19) 1-/4-/5(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/бутил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3250„1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 см (20) 1-/3-/5-(4-Гидрокси-3,5"диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/пропил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз,масло): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 см

Масс (m/е): 489 (М ), 239, 233, 213 (основ.), 197. (21) 1-/2-/5-(4-Ацетокси-3-метоксифенил) 2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/4-(3-индолил)пиперидин, ИК (ваз.масло); 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 см

Масс (m/е): 487 (М ), 213 (основ.), (22) 1-/2-/5-(3-Метокси-4-пропионилоксифенил)-(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил) пиперидин, ИК (ваз,масло): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 см

Масс (m/е) 501 (M+) 213 (основ) (23) 1-/2-/5-(4-Это кси ка рбон ило кси-3,5диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индалил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 см ", Масс (m/е): 547 (М ), 228, 213 (основ.). (24) 1-/4-/5/(4-Этоксикарбонолокси3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/бутил/-4-(3-индолил)пиперидин, ИК (ваз.масло): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 см ", Масс (m/е): 575 (М ), 531, 503, 285, 233, 213 (основ,). (25) 1-/2-/5-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил) пи перидин.

ИК (ваз.масло); 3300, 1640, 1590, 1545.

990, 860 см .

Масс (m/е): 443 (М ), 213 (основ.) (26) 1-/2/5-(4-Гидрокси-3,5-диизопропилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло : 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 см

Масс (m/е); 499 (М ), 226, 213 (основ.). (27) 1-/2-/5 4-Гидрокси- 3-метилфенил)2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламинол/этил/-4-(3и ндол ил) п и и ериди н, 1804460

ИК (ваз,масло): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 см .

Масс (m/е): 429 (М+), 213 (основ.). (28) 1-/2-/5-(3-хлор-4-гидроксифенил)(2Е, 4Е)-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)пиперидин. ." ИК (ваз.масло). 3420, 1650, 1590,1000 см .

Масс (m/å): 449 (M ), 213 (основ.). (29) 1-/2-/5-(4-Ацетокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4- (3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз,масло): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 см

Масс (m/е): 517 (М+), 213 (основ.). (30) 1-/2-/5-(3,5-Дихл оро-4-/(2-метоксиэтокси)метоксифенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеносиламино/этил/-4-(3-индолил) пиперидин. ю

ИК (чистый): 1655, 1610, 995 см (31) 1-/2-/5-(3-Метокси-2-(2-метоксиэтиокси)метокси/-фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино-/атил/-4-(3-индолил)пиперидине вЂ” 1.

ИК (чистый); 1650, 1610, 1000, 960 см (32) 1-/2-/5-(4-Метокси-3/(2-метоксиэтокси)метоксифенил/(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл„ 135 вЂ” 136 С (рекристаллизован из этилацетата).

ИК (ваз.масло): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 см

ПМР (ДМСО)-ф): 3,75 (ЗН, с); 5,23 (2Н, с);

6,11 (1H, д, J = 15 Гц); 6,7 вЂ” 7,6 (11Н, м); 7,96 (1Н, т-подобный); 10,7 (1Н, шир.).

Масс (m/е): 533, 445, 333, 213 (основ.). (33) 1-/2-/5-(3,5-Ди-трет-бутил-4-/(2-метоксиэтокси)-метокси/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин, Т.пл,: 98-103 Ñ (рекристаллизован из этанола), ИК (ваз,масло): 3300, 1650, 1600, 970 см

П М Р (СДС1з): 1,42 (18Н,.с); 1,6 вЂ” 2,3 (6Н, м);

2,53 (2Н, т, J = 7 Гц); 2,8 (ЗН, м); 3,35 (ЗН, с).

3,5 (2Н, м); 3,66, 3,96 (каждый 2Н, м); 4,93 (2н, с); 5,95 (1Н, д. J = 15,5 Гц); 6,17 (1Н, т-подобный); 6,6 вЂ” 7,7 (10Н, м); 8,2 (1H, с); (34) 1-/2-/5-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил )- (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин, ИК (ваз.масло): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 см

Масс (m/å): 527 (М ), 226, 213. (35) 1-/2-/5-(3,5-Дихлоро-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил /-4-(3-индолил)-пиперидин.

Масс (m/е): 485 (М+2), 483 (М ), 215 (основ.). (36) 1-/2-/5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4- пентадиеноиламино/атил/4-(3-и н дол ил)п и пер иди н.

ИК (ваз,масло): 3400, 3240, 1650, 1605, 5 1600, 1530, 1090, 1005 см, Масс (m/е): 445 (М ), 226, 213 (основ,). (37) 1-/2-/5-(3-Гидрокси-4-метоксифен ил)-(2 Е, 4 Е)-2,4-и е н тадие н о ил а м ин о/атил/-4-(3-и н дол ил) п и пер иди н, 10 ИК (ваз.масло): 3350, 1650, 1615, 1590 см

Масс (m/е): 445 (М ), 213 (основ,), (38) 1-/2- /5-/3,4-Бис(этоксикарбонилок- си фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами15 но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин, ИК (ваз.масло): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 см ".

Масс (m/å): 529 (М -46), 457, 285 (основ.), 213.

20 (39) 1-/2-/5-/3,5-Диметокси-4-((2-метоксиэтокси)метокси)/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4 пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)пиперидин, ИК (Nujol); 3300, 1650, 1580, 1125, 990, 25 960, 845, 745 см

Пример 3, К перемешанной смеси

5-/3,5-диметокси-4-(2-метоксиэтокси)метокси/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеновой кислоты (1,35 r) и триэтиламина 1,17 мл) в

30 сухом диметилформамиде (8 мл) медленно добавляется хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (0,97 г) и ри -10...-15 С и инертной атмосфере,,После перемешивания в течение 1 ч в реакционную смесь при той же

35 температуре медленно добавляется раствор

1-(2-а ми ноэтил)-4-(3-и ндол ил) и и пе риди на (0,97 г) в сухом диметилформамиде (8 мл).

После перемешивания в течение 40 мин при той же темйературе реакционная смесь вы40 ливается в ледяную воду (160 мл) и экстрагируется этилацетатом, Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор выпаривается, в результате чего

45 получается сироп 1-/2-/5-/3,5-диметокси-4(2-метоксиэтокси)метокси/фенил/-(2Е, 4F)2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил пиперидин (1,97 r).

ИК (ваз.масло): 3300, 1650, 1610, 1580, 50 1125, 990, 960, 845, 745 cM

Пример 4. 11,7 r хлористого тионила перемешивают при 0 вЂ” 5 С в течение 30 мин.

Затем к нему добавляют при той же температуре 27,8 г 5 вЂ” /3,5 вЂ” диметокси-4-/(2-меток55 сиэтокс и)-мета кси/фен ил /(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеновой кислоты и перемешивают смесь при той. же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь добавляют по каплям, поддЕрживая температуру ниже

5 С, к раствору 20,0 г (1-(2-аминоэтил)-4-(31804460

10 индолил)пиперидина и 22,8 r триэтиламина в

120 мл диметилформамида, а затем смесь перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч. После добавления 82,0 мл этилацетата в смесь добавляют по каплям в течение 20 мин рас- 5 твор 42,0 г бикарбоната натрия в 90 мл воды.

После того, как смесь нагрели при 45вЂ”

50 С,раствор затравливают кристаллами (10 мг) аутеничного образца и получают 40,4 г кристаллов 1-/2-/5-/ 3,5-диметокси-4-/(2-ме- 10 токсиэтокси)метокси/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индолил)пиперидин.

Т, пл.98 вЂ” 104 С.

ИК (ваз,масло): 3300, 1650, 1610, 1580, 15

1125, 990, 960, 845, 745 см ".

Пример 5. К горячему раствору гидрата лимонной кислоты (2,65 г) в смеси воды и этанола (4:6 об./об„50 мл) добавляли 1-/2-/5(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4- 20 пентадиеноиламино-атил/-4-(3-индолил)пиперидин (6,0 г) и затем смесь воды с этанолом (4:6 об./об.,50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающего воздуха и полученный в ре- 25 зультате осадок собирали фильтрацией. Остаток промывали смесью воды с этанолом и сушили с получением 1-/2-/5-(4-гидрокси3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/-атил/-4-(3-индолил)пиперидин 30 цитрата (7,2 г).

Т.пл.: 140 вЂ” 142 С, ИК (ваз.масло): 3600, 3370, 3300, 1745, 1645 см

ЯМР (ДМСО-d ): 1,78 вЂ” 2,10 (4Н, мульти- 35 плет); 2,8 вЂ” 3,2 (5Н, мул ьтиплет); 3,33-3,62 (4Н, мультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 6,11 (1Н дублет, J = 14,8 Гц); 6,8 вЂ” 7,25 (8Н, мультиплет);

7,36 (1 Н, дублет,,3 (7,9 Гц); 7,61 (1Н, дублет, J = 7,5 Гц); 8,35 (1H, широкая) 10,86 (1Н, 40 широкий синглет)

Пример 6, Смесь 1-/2-/5-(4-гидрокси3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-индол ил)п иперидина (7,0 г) фумаровой кислоты (1,708 г) и метанола 45, 200 мл) нагревали с обратным холодильником, После полного растворения твердого вещества смесь отфильтровывали и фильтрат выстаивали при комнатной температуре, Полученный в результате осадок собирали 50 фильтрацией, промывали метанолом (10 мл) и сушили с образованием 1-/2-/5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-(2,4-пентадиеноиламино/-этил/-4-(3-индолил)пиперидин фумарата (7,58 г), 55

Т.пл,; 138 вЂ” 140 С, И К (ваз.масло): 3400-3150, 1700, < 645 см

ЯМР (ДМСО-d ): 1,75 вЂ” 2,1 (4Н, мультиплет); 2,5 вЂ” 3,0 (5Н, мультиплет); 3,15-3,5 (4Н, мульти плет); 3,8.0 (6Н, син глет); 6,09 (1 Н, дублет, J = 14,8 Гц); 6,60 (2 Н, син глет); 6,77-7,15 (8Н, мультиплет); 7,33 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц)

7,59 {1 Н, дублет„)=7,4 Гц); 8,38 (1 Н, триплетоподобная), 10,82 (1Н, широкий синглет), Пример 7, Следующие соединения получали по примеру 6, (1) 1-/-2/5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил) пиперидин(-)-тартрат (510 мг) получали из 1-/2-/5-(-гидрокси3,5-диметоксифенил+(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил-4-(3-и ндал ил)пипериди на (0,5 г) и (+винной кислоты (158 мг).

Т.пл. 144 вЂ” 147 С (разл.), ИК (ваз.масло): 3450 вЂ” 3150, 1710, 1645, 1600 см .

ЯМР (ДМСО-d i: 1,75 вЂ” 2,10 (4Н, мультиплет); 2,5 вЂ” 3,0 (5Н, мультиплет); 3,2 вЂ” 3,5 (4Н, мультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 4,14(2Н. синглет); 6,10 (1Нг, дублет, J = 14,8 Гц):

6,8 вЂ” 7,26 (8Н, мультилет), 7,34 (1Н, дублет, J

= 7,8 Гц); 7,59 (1Н, дублет, J = 7,4 Гц), 8 34 (1Н, триплетоподобная); 10,82 1Н, широкий синглет). (2) 1-/2-/5-(4-Гидрокси -3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил-4-(3-индолил)пиперидин сукцинат (0,25 г) получали из 1-/2-/5-(4-гидрокси-3,5диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино этиил/-4-(3-индолил)пиперидина

{0,5 г) и янтарной кислоты (124 мг).

Т.пл,; 95 вЂ” 105 С (разл.);

ИК (ваз.масло): 3400 вЂ” 3100, 1720, 1650.

1590 см ".

ЯМР (ДМСО-с ): 1,61 вЂ” 2,12 (4Н, мультиплет); 2,17 вЂ” 2,22 {2H, мультиплет); 2,40 (4H, синглет); 2,5 вЂ” 2,6 (2Н, мультилет); 2,7 вЂ” 2,9 (1 Н, мультиплет); 3,0 вЂ” 3,17 (2Н, мультиплет);

3,23 вЂ” 3,42 (2Н, мультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 6,10 <.1Н, дублет. J = 14,8 Гц); 6,78 вЂ” 7,25 (8Н мультиплет); 7,33 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц):

7>55 (1Н, дублет, J = 7,4 Гц); 8,07 (1Н, триплетоподобная); 10,78 1H, широкий синглет).

Пример 8. К горячему раствору (+)-винной кислоты { 2,21 г) в смеси этанола и воды (9:1 об./об., 200 Mn) добавляли I-/2-/5(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-{2E, 4Е)-2,4пентадиеноилами но/-этил /-4-(3-и ндол ил) п иперидин (7,0 r) при барботировании системы газообразным азотом, После этого к системе добавляли смесь этанола и воды (9:1 об./об..

80 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 мин и затем перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающего воздуха. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали смесью этанола с водой (9:1 об./об., 20 мл) и сушили с получением 1-/21804460

/5-(4-гидро кси-3,5-ди метоксифен ил)-(2 Е, помощи величины ЭД50, определяемой, ис4Е)-2,4-пентадиеноиламино/атил/-4-(3-ин- ходя из количества животных, выживших не долил)пиперидин (+) тартрата (8,18 г). менее чем через 2 ч после распыления антиТ,пл.: 142 вЂ” 146 С. гена для каждой введенной концентрации

ИК (ваз,масло): 3450 вЂ” 3150, 1710, 1645, 5 испытуемого соединения.

1600 см Полученные данные представлены в

ЯМР (ДМСО-d,"): 1,73 вЂ” 2,15 (4Н, мульти- табл, 1, плет); 2,5 вЂ” 3,0 (5Н, мультиплет); 3,17 вЂ” 3,5 (4Н Т е с т 2. Противодействие медленноремультиплет); 3,80 (6Н, синглет),4,13 (2Н, син- агирующему веществу А (SRS-A). глет), 6,10 (1Н, дублет, J = 14,8 Гц); 6,8 вЂ” 7,26 10 От крыс, которым был введен гликоген, (8Н мультиплет); 7,34 (1Н, дублет, J = 7,8 Гц); были собраны клетки перитонеального экс7,58(1Н,дублет„3=7,5Гц);8,30(1Н, триплетподоб- судата, приведенного затем к концентрации ное), 10,82 (1H, широкий синглет). 1х10 мг/мл с помощью раствора Тугобе. 1

П р и.м е р 9. 1-/2-/5-(4-Гидрокси-3,5-ди- мл клеточной суспензии инкубировался в метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноила- 15 присутствии индометацина((10 мг/мл) и исмино этил/-4-(3-индолил)пиперидин (4,5 г) следуемогосоединениявкаждойконцентрарастворяли в смеси метанола (90 мл), 1н.со- ции в течение 10 мин, а затем в течение 10 ляной кислоты (18,9 мл), воды (19,8 мл) и мин в присутствии Са " -ионофора(А23187, 1 воды (51,3 мл) и по каплям при комнатной мг/мл). Супернатант собирался путем центтемпературе добавляли воду, Полученный 20 рифугирования и SRS-А-активность опредеосадок собирали фильтрацией, промывали лялась, исходя из сократительной этанолом (9 мл) и сушили с получением 1-/2- способности подвздошной кишки изолиро/5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4E)- ванных морских свинок в присутствии мели2,4-пентадиеноиламино/этил/-4 3-индолил} рамина, атропина и метизергина. .пиперидин гидрохлорида(4,30 г). 25 В табл. 2 представлены результаты исТ.пл.: 155 С. пытания, выраженные в виде 50 -ной ингиИК (ваз:масло); 3350, 2650, 1640, 1620 бирующей концентрации (VIK;0) к синтезу

SRS-А или секреции клеток перитонеального

ЯМР (ДМСО-ц,. ); 2,0 вЂ” 2,3 (4Н, мульти- экссудата, плет); 3,0 вЂ” 3,3 (5Н, мультиплет); 3,5 вЂ” 3,75 (4Н 30 Было проведено сравнение антагонимультиплет); 3,80 (6Н синглет); 6,13 /1H дуб- стического действия на анафилактическую лет, J = 14,8 Гц); 6,8 вЂ” 7,4 (9Н мультиплет); 7,69 астму соединений и 1-/2-/5-(4-гидрокси-3(1Н дублет, J =7,7 Гц); 8,67(1Н, мультиплет), метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил

8,72 .{1H, синглет);10,60 (1Н, широкий синг- (аминоэтил/-4 -бензгидроксипиперидина (II). лет); 10,93 (1Н, синглет), 35 Сравнительный тест.

Соединения проявляет низкую токсич- Антагонистическое действие на анафиность, лактическую астму у морских свинок, Исследовано противоаллергическое Были использованы самцы морских свидействие соединений I. нок вида Хартли массой 305 вЂ” 400 г, Эти жиТ е с т 1, Антагонистическое действие 40 вотные были сенсибилизированы на анафилактическую астму у морских сви- внутривенной иньекцие 0,5 мл/животное нок. кроличьей антисывороткоР яично-белковому

B тесте использовались морские свинки альбумину /титр антител 4000/. Через 24 ч породы Хартли массой 305 вЂ” 400 г, самцы. животных помещали отдельно в пластичные

Эти животные были сенсибилизированы по- 45 камеры объемом 5,3 мл, В каждую камеру средством внутривенной 0,5 мл/животное вводили в виде аэрозоля с помощью распыкроличьей антисыворотки и яично-белково- лителя 5 -ный раствор альбумина яичного му альбумину (титр антител 4000), Через 24 белка со скоростью 0,16 мл/мин в течение 2 ч каждое животное помещали в 5,3-литро- мин. За 30 мин до распыления раствора альвый пластиковый сосуд. 5%-ный раствор 50 бумина яичного белка быловведеноорально яичного альбумина распыляется в виде испытуемое соединение в различных конаэрозоля при помощи специального распы- центрациях. Для оценки использовали колилителя в каждый сосуд со скоростью распы- чество морских св Хйок, оставшихся в живых ления 0,16 мл/мин в течение 2 мин, 3а 30 в течение не менее 2 ч после распыления мин до распыления раствора яичного альбу- 55 антигена при каждой введенной концентрамина исследуемое соединение Ьыло введе- ции испытуемого соединения. Профилактино животным перорально в различных ческое действие на анафилаксию оценивали концентрациях. Каждая группа по дозам со- как отношение количества выживших мордержала 5 животных. Профилактическое ских свинок к количеству свинок используедействие на анафилаксию оценивалось при мой группы.

1804460

N-А-NH

Таблица1

Таблица2

Таблица3

Как видно из табл, 3 соединения I проявляют более сильное антагонистическое действие на анэфилактическую астму, чем соединение!1, Формула изобретения

Способ получения производных индолилпиперидина общей формулы о

Сгт -вЂ” г II н-А-NH-с-в-ц, N н где А вЂ” низший алкилен;

В вЂ” винилен или бутадиенилен;

R вЂ” фенил, замещенный гидроксилом, хлором. низшим алкилом, низшим алкоксилом, низший алкокси(низший алкокси)низшим алкоксилом, низшей алканоилоксиили низшей алкоксикарбонилоксигруппой, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5 где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R вЂ” В вЂ” СООН, где R и В имеют указанные значения, 10 в органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, при температуре от -15 до 5 С в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно хлорангидрида дифенилфосфиновой кисло15 ты, или реагента Вильсмайера, полученного взаимодействием диметилформамида с тионилхлоридом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.