Способ получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис-{{2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил}амино}-9,10-антрацендиона дигидрохлорида

Способ получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис-{{2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил}амино}-9,10-антрацендиона дигидрохлорида

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт 1,4-дигидрокси-5,8- бис{{2-[(2- гидроксиэтил)амино] этил} амино}9, 10-антрацендион, БФ C₂₂H₃₀C₁₂N₄O₆. т.пл. 250^oС (с разл.). Реагент 1: лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон. Реагент 2: N-(2-гидроксиэтил) этилендиамин. Условия реакции: при массовом соотношении 1: 2, 1: (1,14 - 1,20), в присутствии 0,49 - 1,13 мас.ч. н-бутанола и 0,01 - 0,02 мас. ч. пирогаллола при 50 - 55^oС под N₂ или Ar₂ с последующим окислением O₂ воздуха в среде (CH₃)₂NC(O)H и добавлением 7,9 - 19,0 мас.ч. (CH₃)₂C(O). 2 табл.

Цель изобретения упрощение процесса. Отличие описываемого способа заключается в том, что на первой стадии используют реагенты в указанном соотношении, в качестве растворителя применяется н-бутанол в количестве 0,49-1,3 мас.ч. на 1 мас.ч. лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона, реакцию проводят в присутствии пирогаллола в количестве 0,01-0,02 мас. окисление кислородом воздуха проводят в среде диметилформамида при 50^оС путем барботажа, а выделение основания добавлением к реакционной массе ацетона в количестве 7,9-19,0 мас.ч. П р и м е р 1. 1,4-Дигидрокси-5,8-бис{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино}-9,10-антраценди он дигидрохлорид. Смесь 18,1 г (0,174 моль) N-(2-гидроксиэтил)этилендиамина, 12 мл (9,7 г) бутанола, 0,3 г пирогаллола промывают при перемешивании азотом или аргоном в течение 15 мин. К смеси при перемешивании в течение 15 мин присыпают порциями 15 г (0,055 моль) лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона. Смесь перемешивают в инертной атмосфере при 50^оС в течение 1,5 ч. Окончание реакции контролируют хроматографически (пластинки "Silufol", элюент смесь хлороформа, метанола, концентрированного аммиака в соотношении 48:20:3 по объему). Реакционную массу разбавляют 30 мл ДМФА и через нее пропускают в течение 3 ч при 50^оС и перемешивании сухой воздух до полного перехода оранжевого продукта в синий (ТСХ). Затем реакционную массу разбавляют 180 мл (146 г) ацетона и оставляют для кристаллизации на 15 ч при 0-5^оС. Темно-синий 1,4-дигидрокси-5,8-бис{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино}-9,10-ант- рацендион (основание) отфильтровывают и промывают 105 мл (83 г) охлажденного ацетона. Сушат в вакууме в течение 5-8 ч. Выход 19,93 г (82%). Основание в количестве 16,6 г (0,0373 моль) растворяют при 70-75^оС и перемешивании в атмосфере азота в 500 мл этилового спирта. Раствор фильтруют через слой перлита, остаток на фильтре промывают 20 мл горячего этилового спирта. Фильтраты объединяют. К еще теплому раствору приливают 60 мл ацетона и 225 мл разбавленной соляной кислоты, приготовленной из 10 мл НСl (концентрированной). Раствор засевают кристаллами дигидрохлорида митоксантрона и оставляют при 0-5^оС на 5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл холодного этанола, затем 50 мл ацетона, сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 5-8 ч. Выход темно-синего кристаллического продукта 14,62 г (75,6% в расчете на указанное основание или 62% в расчете на лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон). Найдено, С 51,1; Н 5,8; N 10,8; Сl 13,7. С₂Н₂₈N₄О₆ 2НСl Вычислено, С 51,1; Н 6,0; N 10,7; Сl 13,5. П р и м е р ы 2-38. Процесс проводят по примеру 1. Конкретные условия процесса и его результаты представлены в табл. 1 и 2. Как вытекает из табл. 1, при проведении процесса за пределами значений его параметров, указанных в формуле изобретения, снижается выход (примеры 2,6,12,13 и 14) и чистота продукта (примеры 2,6,12,13,14,21 и 22). Количество ацетона, используемое для выделения основания, согласно табл. 2, должно быть не менее 8 мас.ч. Технико-экономическая эффективность описываемого способа заключается в упрощении процесса за счет снижения расхода растворителя на первой стадии в 11,4 раза и сокращения продолжительности процесса в 100 раз.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОКСИ-5,8-БИС-{{(2-[2-ГИДРОКСИЭТИЛ)АМИНО]ЭТИЛ} АМИНО} -9,10-АНТРАЦЕНДИОНА ДИГИДРОХЛОРИДА путем конденсации лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с N-(2-гидроксиэтил)этилендиамином в инертной атмосфере при повышенной температуре в среде органического растворителя с последующим окислением промежуточного лейко-основания кислородом воздуха в органическом растворителе с выделением кристаллического 1,4-дигидрокси-5,8-бис- {{(2-[(2-гидроксиэтил) амино]этил}амино}-9, 10-антрацендиона с использованием органического растворителя и переводом его в дигидрохлорид, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и экономии расхода растворителя конденсацию ведут при массовом соотношении лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон- N-(2-гидроксиэтил)этилендиамин, равном 1 : (1,14 - 1,20), в присутствии 0,49 - 1,130 мас.ч. н-бутанола как растворителя и 0,01 - 0,02 мас. ч. пирогаллола, а окисление ведут в среде диметилформамида с выделением 1,4-дигидрокси-5,8-бис- { { (2-[(2- гидроксиэтил) амино]этил}(амино}-9,10-антрацендиона добавлением 7,9 - 19,0 мас.ч. ацетона.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 29-2000

Извещение опубликовано: 20.10.2000