Способ получения амидов ароматических кислот

Способ получения амидов ароматических кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт-амиды ароматических кислот формулы 2R2- 4Рз+5Р 1+СбН2-М-СбН4-4Я1, где Rt - галоген, ORs, R2-H, низший алкил, RS и R4 вместе алкилен Сз-Cs с неразветвленной цепью, Rs-H, ацетил, морфолино-низш.алкил, М- CONH, NHCO. Реагент 1: 2R2-4R3-5R4- СеН2А. Реагент 2: 4RiCeH4B,. где А - карбоксил или реакционноспособное его производное и В-аминогруппа или А-аминогруппа и В-карбоксил или реакционноспособное его производное. 4 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 С 233/65

ГОСУДАРСТВЕН!-ЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ЙЗСБРНТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4830538/04 (22) 27.07.90 (46) 23.04.93. Бюл. N. 15 (31) 2818/89 (32) 28.07,89 (33) СН (71) Ф.Хоффманн Ля Рош АГ (СН) (72) Михаел Клаус (ОЕ) и Петер Мор (СН) (56) Европейский патент N 0170105 кл. С 07 С 65/38, 1986.

Европейский патент N 0269899, кл. А 61 К 31/19, 1988.

Изобретение относится к способу получения новых амидов ароматических карбоновых кислот общей формулы I где Rt — галоген или ОВ5, R2 — водород, низший алкил, Вз и R4 вместе — алкилен

Сэ-С5 с неразветвленной цепью; Rg — водород, ацетил или морфолинонизший алкил, М вЂ” -CONH- или -NHCOПредлагаемые новые соединения обла- дают более выгодным спектром действия, чем известные.

Название "низший" относится к группам с числом атомов С от одного до шести, Алкильные и алкоксигруппы могут быть нераэветвленными или разветвленными, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор. — бутил, втор. — бутил или трет.— бутил и,метокси, этокси, пропокси,. изопропокси, бутокси, втор, — бутокси или трет-бутокси соответственно

„„ Ж„„1811525 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АРО. МАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Сущность изобретения: продукт-амиды ароматических кислот формулы 2R24йэ+5Й1+СеНр-М-С6Н4-4R1, где R> — галоген, ОК5, Rz-H, низший алкил, Рэ и R4 вместе алкилен Сз-СБ с неразветвленной цепью, ВБ-H; ацетил, морфолино-низы.алкил, MC0NH, NHCO. Реагент 1: 2й2-4Вз-5R4С6Н2А. Реагент 2: 4В СеН4В, где А— карбоксил или реакционноспособное его производное и В-аминогруппа или А-аминогруппа и В-карбоксил или реакционноспособное его производное. 4 з.п. ф-лы. ( (о 8

Образуемый двумя группами Вэ и R4 апкилен с 3-5 атомами С в неразветвленной цепи может иметь разветвления, Примерами подобных алкиленов могут служить 1,3пропилен, 1,4-бутилен и 1,5-пентилен и их эамещенные низшим алкилом производные, например, такие остатки, как

-С(СНз)2 CHz С(СНэ)2

-С(СНЗ)2-СН2СН:-С(СНэ)з- и -CH2CH2

-С(СНЗ)2 СН2СН2 °

Предпочтительными остатками Й; являются водород, окси, фтор,. морфолинозтокси, Соединения I можно получить тем, что соединение общей формулы I(г..одвергают реакции взаимодействия с соединением об:цей формулы (И

1811525 где либо А — карбоксил или реакционноспособное его производное и В = аминогруппа, либо А — аминогруппа и  — карбоксил или реакционноспособное его производное, R i — остаток 81, в котором наличествующая, возможно, аминогруппа защищена аминозащитной группой, после чего отщепляют наличествующую, возможно, аминозащитную группу, Реакцию. взаимодействия соединения ll с соединением III можно осуществить известными методами ацилирования аминов.

Предпочтительно подвергают взаимодействию соединение формулы 11, где А — группа галогенангидрида карбоновой кислоты, например, -СОО, с соединением III, где В—

-NH2, с получением соединения 1, где М—

-CONH-, или амин формулы II с галогенангидридом карбоновой кислоты формулы ill c получением соединения I, где M — -NH-C0, Реакцию ацилирования целесообразно осуществить в присутствии основания, например, органического основания, напри- мер, пиридина, В качестве аминозащитных групп можно использовать обычно применяемые аминозащитные группы, такие как фталоильная, бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная. Отщепление этих групп осуществляют с помощью обычно применяемых средств. Так, фталоильную группу можно отщепить обработкой гидра-. зином, бензилоксикарбонилВйую — каталитическим гидрированием, а трет.бутоксикарбонильную - обработкой кислотами, например, разбавленной соляной или трифторуксусной кислотой, Соединения II и ill, используемые в качестве исходных соединений формулы I, если они не известны или не описаны ниже, можно тоже получить аналогично известным.или нижеописанным методам.

Соединения 3 представляют собой фармакодинамически ценные соединения, Их можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.

Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений и вышеупомянутой "кожи пожилого возраста".

Соединения I можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, Противоопухолевое действие соединений формулы 1 можно испытать по нижеописанной методике.

Крысам-самкам штамма SpragueDawIey выдерживают в контролируемых температурных и световых. условиях со свободным доступом к питьевой воде и корму.

В возрасте 50 дней каждой крысе с помощью желудочного зонда вводят 12 мг

7,12-диметил-бенз(а)антрацена„После периода времени ок, 4 месяцев, за который в каждой крысе выросли в среднем 3,6 — 4. злокачественные опухоли молочной желе15 зы, начинается лечение крыс. Испытуемое ве цество в виде 25 -ного высушенного распылением препарата добавляют к обычному корму раэ в неделю измеряются следующие параметры; вес тела крыс, среднее количество и средний объем опухолей на

D крысу. Объем исчисляется по формуле — х

xd, где D — больший и d — меньший диаметр опухолевого эллипсоида.

25 Данные, полученные по данной методи, ке с соединением по примеру 3 при продолжительности опыта 10 недель, приведены в табл.1.

Соединения I можно использовать и для

30 лечения воспалительных, аллергических, ревматических и иммунологических заболеваний различных органов. Примерами подобных заболеваний могут служить: ревматоидный полиартрит, Spondyl-artritis

35 ancylopoetica, остеоартритиды, артритиды и артрозы, экземы, атопический дерматит, Rhinitis alIergica, Asthma bronhIale; автоиммунные заболевания, например, Lupus

erythematosus, синдром Рейтера.

40 Следовательно, соединения I могут и ри меняться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов.

Предлагаемые средства можно вводить энтрально, парентерально или местно. Пригодными для энтерального введения являются средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, взвесей, растворов и суп- позиториев, а для парентерального введе50 ния — средства в виде растворов для инфузий или инъекций.

Дозировка вводимых препаратов определяется способом и путем введения, а также личными потребностями пациента, При оральном введении предлагаемых соединений суточная доза для взрослого составляет примерно 0,1-100 мг/кг, предпочтительно

0,5 — 50 мг/кг.

Препараты вводятся либо одной. либо несколькими дозами. Предпочтительную

18 1 1t)2 форму введения представляют собой капсулы с содержанием ок. 5-500 мг действующего начала.

Препараты могут содержать инертные или же фармакодинамически активные добавки. Таблетки или гранулы могут-содержать, например, целый ряд связующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут иметься, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора. Капсулы могут содержать наряду с действующим началом также наполнитель и загуститель. Далее, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, ве цества, которые обычно применяются в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, далее, соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Упомянутые выше носители и разбавители могут состоять из органических или

ТГФ, Полученный раствор по каплям добавляли в раствор 48,8 г 4-(2-{4-амино-фенокси)-.этил1морфолина в 400 мл пиридина, слегка охлаждая массу так, чтобы ее температура не превышала 30 С, После переменеорганических веществ, таких как вода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, аравийская камедь, полиалкиленгликоли и т.п. Единственным

25 шивания массы в течение 1 ч при комнатной температуре выливали ее на ледяную воду и условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичность.

Для местного применения действующие начала целесообразно использовать в виде мазей, тинктур, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, взвесей и т,п. Предпочтение отдается мазям, кремам и растворам. Предназначенные для местного экстра гировали этилацетатом. Органическую фазу промывали ледяной 2-н, соляной кислотой, высушивали и выпаривали, Кристаллический сырой продукт очищали филь30 трацией через колонку из силикагеля (элюенты — смесь.гексана и этилацетата i;4, затем этилацетат, затем смесь зтилацетата и этанола 1;1) и перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата, Получали 52 г

5,6,7,8-терагидро-5,5,8,8-тетраметил-4 -(2применения препараты приготовляют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными,инертными, пригодными для местного

35 морфолиноэтокси)-2-нафталин-карбоксани лида в виде белых кристаллов, т,пл 134—

136 С.

Используемый в качестве исходного вещества 4-(2-(4-аминофенокси)этил)морфоприменения и обычно применяемыми для этих целей твердыми или жидкими носителями.

Целесообразными для местного применения являются растворы концентрацией ок. 0,1 — 5%,предпочтительно 0,3 — 2%, и мази

40 лин получали следующим образом;

19 г гидрида натрия (50%-ной взвеси в минеральном масле) промывали два раза или кремы концентрацией ок. 0,1 — 5%, предпочтительно ок. 0,3 — 2%, При необходимости B ïðåïàðàòû могут абс. f eHTa

45 130 мл димметилформамида, К полученной взвеси с охлаждением льдом по каплям добыть добавлены противоокислители, наг ример, токоферол, N-метил- -токоферамин, а бавляли раствор 42,5 н 4-аминофенола в

250 мл диметилформамида, после чего перемешивали е.це 1 «0 С, Затем по каплям также трет-бутил-оксианизол или трет,-бутил-окситолуол.

Пример 1. К 2 r 5, 6, 7, 8-тетрагидро5,5,8,8,-тетраметил-2 -нафталин-карбоновой кислоты добавляли 15 мл тионилхлорида, после чего полученную добавляли раствор 100 "4-(2-хлорэтил)-морфолина в 250 мл диметилформамида. После нагревания массы в течение 1 ч до 70ОС ее выливали на.ледяную воду и экстрагировали

50 этилацетатом, Органическую фазу промывасмесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. После отгонки избыточного тионилхлорида растворяли осTGTGK в 10 мл ТГФ. Полученный раствор с ли водой, высушивали и выпаривали, Полученное в результате темнокорич- евое масло очищали фильтрацией через колонку из силикагеля (элюент - зтилацетат) и после перемешиванием по каплям добавляли к сушки в высоком вакууме получали бб г 4-(25

15 раствору 1 r н-фтор-анилина в 20 мл пиридина, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду, после чего экстрагировали этилацетатом, Затем промывали органическую фазу 2-н. соляной кислотой и водой, высушивали и выпаривали.

Пример 2. Получали 1,7 r 4 -фтор5,6,7,8-тетрагидро-5.5,8,8-тетраметил-2-н афталин-карбоксанилида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 163 — 165 С (из смеси этилацетата и гексана), П.р и м е р 3. Аналогично примеру 1

52,5 г 5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинкарбоновой кислоты реакцией взаимодействия с 200 мл тионилхлорида переводили в хлоридангидрид кислоты, который растворяли в 200 мл

1811525 (4-аминофенокси)этил)-морфолина в виде коричневатого масла.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из

2 г 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафталинкарбоновой кислоты .и 0,95 г 4аминофенола после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2,1 г . 5,6,7,8-тетрагидро-5„5,8,8-тетраметил-4 окси-2-нафталинкарбоксанилида в виде бежевых кристаллов, т.пл. 216 — 218 С.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из

4 r 1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоновой кислоты и 2 г 4-фторанилина после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2,1 r 4 -фтор-1,1,3,3-тетраметил-5инданкарбосканилида, т.пл. 155-158 С.

Пример 6. Аналогично примеру 2 реакция взаимодействия 5,7 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоновой кислоты с 5,8 г

4-(2-(4-аминофенокси)этил)морфолина после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата давала 5,2 г 1,1,3,3-тетра-метил-4 -(2-мо рфол и но-это кси)-5-и нда н кар бо .ксанилида в виде белых кристаллов, т.пл, 131-133 С.

Пример 7, Аналогично примеру 1 из 4 r 1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоновой кислоты и 1,9 г 4-аминофенола после перекристаллизации из смеси гексана и этила цетата получали 2,3 г

4 -окси-1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоксанилида, т,пл. 196 — 197 С, Пример 8, 5,9 г 5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафтиламина растворяли в.50 мл пиридина и при комнатной температуре добавляли 4-фторбензоилхлорид, полученный из. 4 r 4-фторбензольной кислоты и 15 мл тионилхлорида в ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду и после подкисления 3-н. соляной кислотой экстрагировали этилацетатом. Масло, полученное в результате высушивания и выпаривания органической фазы, перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата, в результате чего получали 6,3 r р-фтор-N-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензам ида, т.пл, 160-162 С, Пример 9. 6.1 r р-(2-морфолиноэтокси)бензойной кислоты заливали 100 мл тионилхлорида и в течение одного часа нагревали с обратным холодильником. Остаток, полученный в результате упаривания избыточного тионилхлорида взвешивали в

100 мл ТГФ и по каплям добавляли его к раствору 4,9 н 5,6,7,8-тетрагидро-5.5,8,8тетраметил-2-нафтиламина в 150 мл пиридина. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре полученную ре5

10 акционную смеСь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. После многократного промывания органической фазы водой, высушивания сульфатом натрия и упаривания растворителя получали кристаллический сырой продукт, который подвергали дальнейшей очистке путем фильтрации с применением силикагелевой колонки (элюент — сначала смесь гексана и атил-ацетата (1:1), а затем этилацетат) и кристаллизации из смеси гексана и этилацетата. В результате получали 8,6 г р-(2-мо рфол и ноэтокси)-N-(5,6,7,8-тетра гид ро-5,5;8,8-тетраметил-2-нафтил)бензасмид

15 а, т.пл. 130-132 С;

Используемую в качестве исходного продукта р-(2-морфолино-этокси)бензойную кислоту получали следующим образом:

10 г метилового эфира 4-окси-бензойной

20 кислоты и 20,5 г 4-(2-хлорэтилморфолина) растворяли в 100 мл диметилформамида и после добавления 38 r карбоната калия нагревали до 100 С в течение 1 ч. Полученную реакционную массу выливали в ледяную во25 ду, экстрагировали этилацетатом, высушивали и выпаривали. Маслянистый коричневатый остаток омыляли гидроокисью калия в смеси воды и этанола и после подкисления и перекристаллизации из

30 смеси гексана и этилацетата давал 7,3 н р-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислоты в виде бежевых кристаллов, т,пл, 112114 С.

r.

Пример 10. Аналогично примеру 8 из

35 1 г 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтиламина и 1 r р-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этила цетата и случал и 1,5 г" р-((5,6,7,8-тетра гидро 75,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамо40 ил)фенилацетата, т.пл, 186 — 188 С, В результате гидролиза этого соединения с помощью смеси гидроокиси калия, воды и этанола и перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 1,1 Г

45 р-окси-N-(5,6,7-8-тетрагидро-5,5,8,8-тетра метил-2-нафтил)бензамида, т,пл. 204—

206 С.

Пример 11, Аналогично примеру 8 из

5,5 r 1,1,3,3-тетраметил-5-инданамина и 4 r

50 4-фторбензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 5,5 н р-фтор-М-(1,1,3,3-тетраметил5-инданил)бензамида, т.пл. 167 — 169 C.

Пример 12. Аналогично примеру 9 из

55 4. н р-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислоты и 3,1 г 1,1,3.3-тетраметил-5-инданамина и после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 4,6 r р-(2морфолинозтокси)-N-(1,1,3,3-тетраметил-5 инданил)бензамида, т.пл. 134- 136" С, ";811525

10

20

30

Пример l3, Аналогично примеру 8 из

2 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданамина и 2,2 н р-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2,7 г р-((1,1,3,3-тетраметил-5-инданоил)карбамоил)фенилацетата, т,пл, 196198ОС, В результате гидролиза этого соединения получали 2,2 г р-окси-N-(1,1,3,3-тетраметил-5-инданил)бензамида, T.ïë. 185 — 187 С.

Пример 14. К 1,77 r 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ка рбоновой кислоты добавляли 1,17 мл SOClz и нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, Затем под пониженным давлением удаляли избыточный реагент и сырой хлорангидрид кислоты быстро высушивали в высоком вакууме. Потом его растворяли в 20 мл абс. пиридина и в атмосфере аргона при 0 С по каплям добавляли к раствору 0,97 г 4-аминофенола в 16 мл абс. пиридина. Затем смеси давали прореагировать,в течение еще 20 мин при комнатной температуре, после чего ее выливали в смесь льда и конц, соляной кислоты, Затем экстрагировали этилацетатом, промывали

1-н, соляной кислотой, 10%-ным раствором соды и насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивали сульфатом натрия, кипятили с активным углем и фильтровали, Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением до начала кристаллизации продукта. в результате чего получали 1,98 г 4-окси-анилида

6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде коричневатых кристаллов, т.пл. 175 — 176ОС, Исходный продукт получали следующим образом:

К 16,3 r Ca(OCI)2 в 60 мл Н20 добавляли смесь 11,4 г К2СОз и 3,40 r КОН, после чего полученную смесь растворяли в 30 мл воды, В течение 15 мин.массу сильно перемешивали и потом фильтровали. К полученному фильтрату, содержащему гипохлорит калия, добавляли 6,49 г 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил-метилке тона и медленно нагревали. При 70 С начиналась сильно экзотермическая реакция, вследствие чего температура поднималась до 100 С. После охлаждения реакционной смеси ее осторожно подкисляли 50 мл З-н. соляной кислоты и отфильтровывали выпавшую кислоту. После промывки водой и высушивания в высоком вакууме получали 5,48 r

6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 166-171 С.

Пример 15. Аналогично примеру 14, но применяя 4-фторанилин в качестве аминного компонента, получали 4-фтор-анилид

6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 178-179 С, Пример 16, Аналогично примеру 14 из 4-аминофенола и 6,7,8,9-тетрагидро-9,9диметил-5Н-бензоциклогептен-2-карбоно -. вой кислоты получали 4-окси-анилид 6,7,8,9тетрагидро-9,9-диметил-5Н-бензоциклогеп тен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 147-148 C.

Исходное соединение можно получить следующим образом:

Из, 4,00 r 2-бром-6,7,8,9-тетра гидро-9,9диметил-5Н-бензоциклогептена (ЕР-А20315071) и 456 мг магниевой стружки в атмосфере аргона в 20 мл абс. ТГФ получают соединение Гриньяра. После металлизации при -10 С в массу вводят сильный поток

СО2. Массу гидролизуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают небольшим количеством воды. Затем очищают кислоту экстрагированием 1-н, NaOH, подкисленивм соляной кислотой до значения рН 1 и повторной экстракцией диэтиловым эфиром, После промывки водой, высушивания сульфатом натрия и выпаривания получают

2,64 г 6,7,8,9-тетрагидро-9,9-диметил-5Рбензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл, 155156 С, Пример 17, Аналогично примеру 14 из 4-фторанилина и 6,7,8,9-тетрагидро-9,9диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ка рбоновой кислоты получали 4-фтор-анилид

6,7,8,9-тетра гидро-9,9-диметил-5 Н-бен зоц иклогептен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл, 135 — 136 С, Пример 18, Аналогично примеру 14, исходя из З-этил-6,7,8,9-тетра гидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил-метилке тона и применяя 4-аминофенол в качестве аминного компонента, получали 4-окси-анилид 3-этил-6,7,8,9-тетра гидро-7,7-диметил5Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл, 1971980 С.

Исходный материал можно синтезировать из этилбензола, ангидрида 3,3-диметилглутаровой кислоты и ацетилхлорида (см, Е Р-А2-0315071).

Пример 19, Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения: анилид 6,7,8,9-тетрагидро-4 -окси-5,5диметил-(5Н)-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты; р-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-7,9,9-три метил-5Н-бензо-циклонептен-2-ил)бензам -ид;

1811525

0,2

100 р-(2-м о рфол и н о это кс и)-N-(6,7,8,9-тетра гидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)бе«-«замид.

Пример А, Капсулы иэ твердой желатины получают следующим образом.

Компонент Mr/êàïñóëó

Порошок, высушенный распылением, содержащий 75% соединения 1 200

Диоктилсул ьфосукцинат натрия

Карбоксиметилцеллюлоэа натрия 4Я

Целлюлоза микрокристаллическая 86,0

Тальк 8,0

Стеарат магния 1,0

Всего; 300

Вь«суше««««ь«««распылением порошок, содер>кэщий действующее начало, желатину и микрокристаллическую целлюлозу и имеющий сред«пою крупность зерна действующего начала < 1 мкм (по данным эутокорреляционной спектроскопии) увлажняют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натрия и диоктилсульфосукцината натрия и месят. Полученную массу гранулируют, высушива«от и просеивают через сито. Полученный гранулят смешива«от с микрокристэллической целлюлозой, тальком и стеаратом магния. Порошок расфасовывают по капсулам размера О.

Пример Б. Таблетки получают следующим образом:

Компонент Mr/òàáëåòêó

Соединение 1 в виде тонкоразмоло то го порошка 500

Сахар молочный порошкообразный

Крахмал кукурузный белый 60

Povidone К 30 8

Крахмал кукурузный белый 112

Тальк 16

Стеарат магния 4

Всего: 800

Тонкоразмолотое вещество смешивают с молочным сахаром и частью кукурузного

KpBxMGilB. Смесь увлажняют водным раствором РоуЫопе КЗО и месят. Полученный гранулят смешивают с остаточным кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом магния и из смеси прессу«от таблетки подходящей величины.

Пример В. Капсулы из мягкой желатины получают следу«ощим образом:

Компонент Мг/капсулу

Соединение 1

Триглицерид

Всего

500 рН 6

50,0 r

35 где R« — галоген или ОЯ5;

Rz — водород, низший алкил;

40 Вз и R4 — вместе алкилен Сз-Сб- с неразветвленной или разветвленной цепью;

R5 — водород, ацетил или морфолино.

««изший алкил;

M — CONI- или — NHCO-, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Я уъ(А

R Я2

50 подвергают реакции взаимодействия с соединениями общей формулы

55 где А — карбоксил или реакционно-способное его производное и  — аминогруппа, 10 г соединения с перемешиванием в атмосфере инертного газа и в защищенном от воздействия света состояния растворяют в 90 r триглицерида с цепями средней длины. Этот раствор используется для заполнения капсул из мягкой желатины с содержанием действующего начала по 50 мг каждая.

Пример Г. Лосьон получают следующим образом

15 Компоненты

Соединение l тонкораэмолотое 3,0r

Carbopol 934 0,6 г

Гидроокись натрия в количестве, необходимом для оберпечения

Этанол, 94%-ный

Вода деминералиэовэннэя до 100,0 r

Под защитой от воздействия света смешивают действующее начало с 94%-ным водным раствором этанола, Carbopol 934 добавляют до полного превращения массы в гель и гидроокисью натрия прищелачива«от до требуемого значения рН.

Формула изобретения

Способ получения амидов ароматических кислот общей формулы

1811525

5. Способ по п4, от ли ч а ю щи йс я тем, что получают 5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-4 -(2-морфолинозтокси)

-2-н афтали н ка рбокса нилид.

Составитель С. Альков

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор H. Ревская

Редактор Т. Иванова

Заказ 1462 Тираж Подписное, ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва„Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 либо А — аминогруппа и  — карбоксил или реакционно-способное его производное.

2, Способ по п1, отл и чаю щийся тем, что йз и R4 вместе представляют собой остатки — С(СНз)г-СН2-С(СНз)2-, -С(СНз)2СН СН -С(СНз)г- и - CHzCHz - С(СНз) CH CW -, 3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что R1 — окси, фтор или морфолизтокси,.

4, Способ по пп.1-3, от л и ч а ю щийс я тем, что А -карбоксил или реакционноспособное его производное,  — аминогруппа, 5