Способ получения производных пиридина

Способ получения производных пиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве фунгицида. Сущность изобретения: продукт-производное пиридина общей формулы 3-ZX-CeH4-0- СТН 1 СН-СН СН-СНС(СООСНз)СНОСНз, где X -0-, -ОСН2-, -СН(ОН)-, -СНаО- или -S020-, Z - фения, незамещенный или замещенный HalN02, CN. NH2 или С1 С4-алкоксигруппой. 2-пиридинил,, незамещенный или замещенный .CN или N02: 2-пиримущинил, незамещенный или замещенный Hal; 4-пиримидинил, замещенный Hal или СНзЗОаО-; 2-тиазолил, замещенный N02. Реагент I: соединение 3-WC6H4L, где W -Ci- Сз-алкокси, СЙ20Н или группа Z:X: или ОН. Реагент 2; M-CH-N СН-СН СН- CH-Y, где Y - СНО, CN или СНзООСС СНОСНз, M-Hal или ОН, при условии, что L и М - разные. Условия реакции: в присутствии основания с преобразованием,если необходимо W, когда W - С-|-С4-алкокси или СН20Н, в группу Z-X-, или Y, когда Y-CN или .СНО, в группу СНзООСС СНОСНз. 4 таб/г. ел С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) Ц т ф у„. у ":.г. 5) Л

Q l:;:4.А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.© (21) 4356822/04 (22) 14,10.88 (46) 23.04.93, Бюл, N 15 (31) 8724252 (32) 15.10,87 (33) GB (71) Империал Кемикал Индастриз (GS) (72) Джон Мартин Клау, Кристофер Ричард

Эйлз Годфри, Стефен Пол Хиней и Кеннет

Андертон (GB) (56) Патент Франции N 2412532, 1979, М. кл.4 С 07 D 213/64.

Патент Франции N.2541274,,1983, M. кл,4 С 07 D 213/64

The Pesticide Manual А.World

Compendium. ВСРС, р. 136, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА (57) Использование: в качестве фунгицида.

Сущность изобретения: продукт-производИзобретение относится к области производных акриловой кислоты, а именно, к способу получения новых производных пиридинэ общей формулы 1:

Z-Х - 0.,- ()

С

Г н соос сноснз в которой Х представляет -О-, -OCH2-,CH(ОН)-, -СН20- или -$020 — группу, Z— фенил, несодержащий или содержащий такие заместители, как галоген, нитро, циано, амина или С1-С4-алкокси-группу; 2-пиридинил, несодержащий или содержащий такие заместители, как циано или нитрогруппу;

2-пиримидинил, несодержащий или содержащий такой заместитель, как галоген: 4-пиримидинил, замещенный галогеном или,,5U „„1811528 А3

2 ное пиридина общей формулы 3-ZX-CeH4-0CH-N=CH-СН=СН-СН С(СООСНз)=СНОСНз, где Х = -0-, -ОСН2-, -СН(ОН)-, -СН20- или

-$020-, Z — фенил, незамещенный или замещенный HalNOz, CN, ЙН2 или Cl-C4-алкоксигруппой. 2-пиридинил„незамещенный или замещенный CN или МО2; 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный На1;

4-пиримидинил, замещенный Hal или

СНз$020-; 2-тиазолил, замещенный NOz.

Реагент i: соединение 3 — WCgH4L, где W -С1С4-алкокси, СНгОН или группа Z-X- L -Hal или ОН. Реагент 2; M-CH-N = СН-СН = СНСН-У, где Y - СНО, CN или СНзООСС =

СНОСНз, М-Hal или ОН, при условии, что 1 и М вЂ” разные. Условия реакции: в присутствии основания с преобразованием, если не- Б обходимо W, когда W - C<-C4-алкокси или

СН20Н, в группу Z-X-, или У, когда Y-CN или

СНО, в группу СНзООСС = СНОСНз. 4 табл. метил сул ьфонил ьной груп пой; 2-тиазол ил, замещенный нитрогруппой, которые могут быть использованы в качестве фунгицидов..

Целью изобретения является создание, на основе известных методов, способа получения новых производных пиридина общей формулы 1, обладающих полезными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы 1l: в которой W представляет ÑI-С4-алкокси, CHz0H или группу Z-X, где значения Z u X представлены выше, 1811528

1 — означает галоген или ОН-группу, подвергают взаимодействию в присутствии основания с соединением общей формулы 111; в которой Y означает группу СНО,. CN unu

СНзООСО-СНОСНз, M — означает галоген или ОН-группу, при условии, что L и М имеют разные значения, и выделяют целевой продукт или, если необходимо, либо радикал У, когда он представляет С>-С4-алкокси или СН ОН превращают в группу Z-X,- либо радикал У, когда он имеет значение CN или СНО, превращают в группу СНзООСС = СНОСНз и выделя- ют целевой продукт: . Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Термин "простой, эфир" относится к диэтиловому эфиру: Для высушивания растворите используют сульфат магния, растворы концентрируют при пониженном давлении, Реакции, включающие образова ние промежуточных соединений, чувствительных к действию воздуха или влаги проводят в атмосфере азота, а растворители высушивают до употребления, если необходимо. При отсутствии других указаний, хроматографию проводят на колонке с силикагелем в качестве стациЬнарной фазы.

Где показано, данные инфракрасного анализа и ЯМР являются избранными, не указан перечень каждой абсорбции во всех случаях. HI ЯМР— спектры регистрируют с применением растворов дейтерированного хлороформа, при отсутствии других указаний, Повсюду применяют следующие сокращения:

ТГФ= тетрагидрофуран

ДМФ вЂ” N, N-диметилформамид, ЯМР— ядерный магнитный резонанс, ИК вЂ” инфракрасный, т.пл. — точка плавления

S — синглет, d — дублет, t — триплет, m— мультиплет, br — широкий.

Пример 1. Этот пример позволяет получение (Е) — метил-2-(2-(3-феноксифенокси)пирид-3-ил)-3-метоксипропионата (соединение N. 446 в табл.1).

Смесь карбоната калия (5,53 r. 0,04 моля) и 3-феноксифенола (15 г, 0,08 моль и

ДМФ (60 мл) нагревают при 80 С при перемешивании 30 мин, 2-хлор-3-цианопиридин (11,08 г, 0,08 моля) и медь в виде бронзы (0,8 r) добавляют и полученную смесь, нагревают с обратным холодильником 90 м. Газохроматографический (С) анализ показывает образование индивидуального продукта (96 ). Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, затем выливают в воду (300 мл) и оставляют стоять в течение уикэнда, Вы5 павшее желтовато-коричневое масло экстрагируют дихлорметаном и высушивают.

Затем дихлорметановый раствор фильтруют и выпаривают, что дает неочищенный 2-(3феноксийенокси)-3-цианопиридин (36,2 г), загрязненного ДМФ, который используют

10 для следующей ступени без дополнительной очистки.

Неочищенный 2-(3-феноксифенокси)-3цианопиридин (15 г) перемешивают с сплавом скелетного никелевого катализатора по

Ренею (15 г, 50:50) при кипячении с обратным холодильником с 757;-ной муравьиной кислотой (200 мл) 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют неоднократно эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает оранжевое масло.

Фильтрование через данный фильтр из силикагеля (средство для отмывки с адсорбен25 та гексанэфир 1;1) приводит к.

2-(3-феноксифенокси)-3-формилпиридину (3.03 г . Инфракрасный анализ; макс.

1685 см

K перемешиваемому раствору альдегида (3,03 г; 0,01 моль) и метил-метилсульфинилметил-сульфида (1,29 г; 0,01 моль) в сухом ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляют каплями раствор Тритона Б (2,5 MJl, 40 в метаноле). Полученный рас35 твор нагревают с обратным холодильником

1 ч, охлаждают, затем разбавляют водой, Экстрагирование дихлорметаном с последующим высушиванием и выпариванием дает желтое масло, которое растворяют в

40 метанольном растворе хлористого водорода (100 мл) и оставляют стоять на ночь. Метанол выпаривают и остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном, 45 Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (средство для отмывки с адсорбента гекса,эфир 1:1), что дает метил 2-(3-феноксифенокси) пирид-3-илацетат (1,35 г) в виде светложелтого масла:

Н ЯМР, д: 3,68 (ЗН, синглет), 6,74 — 6,88 (3Н, мультиплет), 6,96 — 7,12 (4Н, мультиплет), 7,24-7,40 (ЗН, мультиплет), 7,56 — 7,60 (IH. мультиплет), 8,06 — 8,12 (IX, мультиплет), Инфракрасный анализ: макс. 1735 см

Раствор метил 2-(3-феноксифенокси) пирид-З-илацетата-(0,64 г; 0,0019 моль) и метилформиата (2,34 мл, 0,038 моль) в ДМФ (2 мл) добавляют каплями за 15 мин к пере1811528

30

55 мешиваемой суспензии промытого петролейным эфиром гидрида натрия (0,18 r, 0,0038 моля 50;(,-ной суспензии в масле) в

ДМФ (10 мл). Во время добавления температуру выдерживают на уровне ниже 10ОС, Реакционная смесь с интенсивным выделением пузырьков газа приобретает желтую окраску, Температуре раствора дают повыситься до комнатной, Температуру поддерживают и перемешивание продолжают 2 ч, Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), нейтрализуют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. затем экстрагируют эфиром (4х25 мл). Объединенные эфирные слои промывают водой и рассолом, затем высушивают и выпаривают.

Полученное желтое масло (0,69 r) растворяют в ДМФ (10 мл), затем перемешивают с карбонатом калия (0,53 г) 15 м, Диметилсульфат (0,17 мл) затем добавляют единичной порцией и перемешивание продолжают еще 4 ч, После этого реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют эфиром (4х25), Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, высушивают, фильтруют и выпаривают, что приводит к оранжевому маслу, Хроматографирование на силикагеле (средства для отмывки с адсорбента 40:50 петролейный эфир — эфир.

1:1), дает указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (0,32 r, 45 /о)

Точка плавления: 79-81 С, Н ЯМР, д:3,64 (ЗН, синглет), 3,84 (ЗН, синглет), 6,72-6,84 (ЗН,мультиплет), 7,007,12 (4Н, мультиплет), 7,24-7,34 (ÇH, мультиплет), 7,52-7,60 (2Н, мультиплет), 7,56 (1Н, синглет), 8,08-8,14 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный анализ; макс. 1710, 1740 см

Пример 2. Этот пример поясняет получение (Е) — метил 2-(-(3-бензилоксифенокси)пиридин-3-ил)-3-метоксип ропеноата (соединение N 23,таблицы 1).

3-метоксифенол (124 r) и безводный карбонат калия (69 r) нагревают совместно при перемешивании в сухом ДМФ (500 мл) при

80 в атмосфере азота, Спустя 45 м сероватый раствор охлаждают и добавляют 2-хлорникотинитрил (138,5 г) и медь в виде бронзы (10 г, промытую 100 мл ДМФ). Полученную коричневую реакционную смесь нагревают до 125 — 130 С, Через 2,5 ч реакционную смесь охлаждают и фильтруют для удаления избытка медной бронзы и нерастворенного твердого материала. Полученный раствор добавляют к воде (3 л) и оставляют стоять на ночь. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой. затем растворяют в эфире. Эфирный раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает 2-(3-метоксифенокси)-3-цианопиридин в виде не вполне белого твердого вещества (203,5 г.

90 ), Точка плавления: 66 — 68 С.

Инфракрасный анализ: макс, 2232 см

К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксифенокси)-3-цианопиридина (5 г) в сухом ТГФ (25 мл) при минус 79 С в атмосфере азота добавляют каплями диизобутилалюминий гидрид (27,6 мл, 1,0 М), выдерживают при минус 70 С дополнительно 30 мин, затем дают подогреться до комнатной температуры. Через 9 ч хроматографический газовый анализ показывает 30 Д-ную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до минус 70 С и обрабатывают, как указано выше, во второй загрузке диизобутилалюминий гидродом (27,6 мл), Через 1 ч по данным газового хромографического анализа при комнатной температуре отмечают отсутствие исходного материала. Разбавленную хлористоводородную кислоту (50 Д ) добавляют черезвычайно осторожно по причине экзотермической реакции, Полученный раствор перемешивают еще 30 мин, затем раэделя ют на.слои пос редством эфи ра. Водн ы и слой дополнительно экстрагируют (х2) эфиром, Объединенные эфирные слои высушивают, фильтруют и выпаривают, что приводит к желтому маслу. Хроматография на силикате(средство для отмывки из адсорбента дихлорметан) показывает наличие 2(3-метокси-фенокси)-3-пиридинкарбоксаль дегида (1,7 г, 33 0) в виде белых кристаллов.

Точка плавления: 76 — 78 С.

Инфракрасный анализ: макс, 1694 см

Н ЯМР, д: 3,83 (ÇH, синглет): 6,75 — 6,84 (ЗН), 7.11 — 7,15 (IH), 7,33 — 7.38 (! Н), 8,24 — 8,26 (IH), 8,35 — 8,38 (IH), части на 1 млн.

П ри проведении отдел ь ного круп номасштабного эксперимента 2-(3-метоксифенокси)-3-цианопиридин (45 г) превращают (за 3 загрузки) и 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридин-карбоксальдегид (34 г, 75 ь), К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридинкарбоксиальдеги да (8,07 г) и метил-сульфинилметил-сульфида (6,78 мл) в сухом ТГФ (20 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляют каплями Тритон Б (14 мл, 40 ный раствор в метаноле). После нагревания с обратным холодильником 1,5 ч., газохроматографический анализ показывает отсутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дихлорметан (450 мл), После этого полученный раствор высушивают, зкстрагируют водой (3x100 мл), Далее органи1811528

I

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д: 3,70 (ЗН, синглет), 3,76 (Н, синглет), 5,04

20 (2Н, синглет).

При отдельном эксперименте получают дополнительно 0,3 г продукта. 2 пробы объединяют для следующей ступени, Раствор, содержащий метилформиат

25 (2,84 мл) и метил 2-(3-бензилоксифенокси)-3пиридинилацетат (0,8 r) в ДМФ, добавляют каплями к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,22 г, 50%-ная дисперсия в масле), предварительно промытая петро30 лейным эфиром) в ДМФ (10 мл) (выделение пузырьков газа). Температуру поддерживают на уровне ниже 10 за все время добавления, затем оставляют до достиженИя комнатной температуры, После дополни35 тельного 4 ч перемешивания реакционную смесь оставляют стоять на уикэнд. Реакционную смесь выливают в воду, заранее подкисленную разбавленной хлористоводородной кислотой, затем экстрагируют

40 эфиром (х3). Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает желтое масло (0,86 г), Масло растворяют в ДМФ (10 мл) и обрабатывают карбонатом калия (0,64 г) и диметилсульфа45 том (0,21 мл) при комнатной температуре.

После 4 ч перемешивания хроматографический газовый анализ показывает полное окончание реакции. Добавляют воду (100 мл) и полученный раствор экстрагируют эфиром

50 (Зх25 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой, затем рассолом и высушивают, Фильтрование и выпаривание ческий слой высушивают, фильтруют и выпаривают., что дает оранжевое масло (22,88 г), которое используют в последующей ступени без дополнительной очистки.

Оранжевое масло растворяют в метанольном растворе хлористого водорода) из 300 мл метанола и 35 мл ацетил хлорида), перемешивают4 ч, оставляютстоять при комнатной температуре. Через 2 дня растворитель удаляют и остаток нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом.

Полученный раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает неочищенный метил 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридинилацетат (13,88 r), 90%-ной чистоты по данным газовой хроматографии), Инфракрасный анализ: макс. 1740 см

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д: 9,71 (ЗН, синглет), 3,76 (2Н), 3,95 (ЗН), В отдельном эксперименте 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридин-карбоксиальдегид (93,03 г) превращают в метил 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридинилацетат (28%, общий выход 71%), Метил 2-(3-метоксифенокси)-3-пиридинилацетат (27,2 r) нагревают при 115 С в

47%-ной бромистоводородной кислоте (249 мл), содержащей гексадецилтрибутилфосфоний бромид (5,6 г). Через 3 ч раствор охлаждают и добавляют карбонат калия до рН раствора около 6. Реакционную смесь экстрагируют (х5) этилацетатом; Органические экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает бледно-оранжевое твердое вещество. Затем твердое вещество обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода (из метанола 500 мл и ацетилхлорида 50 мл, оставляя на всю ночь). Метанол удаляют и остаток растворяют в воде. рН раствора доводят приблизительно до рН6 посредством бикарбоната натрия и раствор экстрагируют этилацетатом (х3), Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток, полученный в виде твердого оранжевого вещества, перерастворяют в дихлорметане и фильтруют через домный фильтр из силикагеля) средство для отмывки из адсорбента эфир: дихлорметан). Выпаривание дает метил 2-(3-оксифенокси)-3-пиридинилацетат в виде бледно-желтого твердого вещества (13,28 r, 51%), который используют без дополнительной очистки.

Метил 2-(3-оксифенокси)-3-пиридини- 5 лацетат (0.8 r) и безводный карбонат калия (0,21 r) перемешивают совместно в ДМФ в атмосфере азота при 70 С. Через 20 мин бензилбромид (1,06 г) добавляют вместе с медью в виде бронзы (каталиэатор) и реакционную смесь нагревают до 100 С 3 ч, Анализ показывает, что реакция прошла на

50%. Добавляют второй эквивалент и карбоната калия, и бензил бромида и нагревание продолжают при 100 С 2 ч, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, разбавляют водой и экстрагируют эфиром (х3), Эфирные экстракты объединяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает коричневое масло. Хроматографирование на силикагеле (элюент петролейный эфир: эфир 50:50 (дает метил

2-(3-бензилоксифенокси)-3-пиридинилаце тат в виде светложелтого твердого вещества (0,5 г, 46%).

Инфракрасный анализ: макс, 1735 см дают оранжево-коричневое масло. Хроматографирование на силикагеле (элюент петролейный эфир-эфир 50:50) приводит к указанному в заголовке соединению в виде твердого белого вещества (0,2 r, 22%).

Т,пл,=119-122 С, Масс. спектр т/е 391 (М }.

181 !528

Инфракрасный анализ: макс, 1705, 1640 см

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д: 3,68 (ÇH,синглет), 3,84 (ЗН, синглет), 5,03 (2Н, синглет), 6,66-6,80 (ÇH, мультиплет}, 5

6,96 — 7,04 — 1Н, мультиплет), 7,20-7,42 (6Н, мультиплет), 7,58 (iH, синглет),7,60-7,62 (1Н, мультиплет), 8,08 — 8,12 (1Н, мультиплет).

Пример 3, Этот пример поясняет получение (Е}-мстил-2-(2-(3(3-нитробензол- 10 сул ьфон илокси)фенокси) и иридин-3-ил)-3метоксипропионата (соединение 296 ° таблицы 1).

Раствор, содержащий метил 2 (3-оксифенокси)-3-пиридинацетат(1 г, получен, как 15 описано в примере 2) и метилформиат (4,68 мл) в ДМФ (5 мл) добавляют каплями к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,55 г, 500 -ная дисперсия в м асле, предварительно промыт петролейным эфи- 20 ром) в ДМФ (10 мл), По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают, как ука. зано ранее, что дает неочищенный метил

2-(2-(3-(3-оксифенокси) пиридин-3-ил)-3-оксип ропеонат, Продукт обрабатывают карбо- 25 натом калия (0,31 г) и диметил сульфатом . (0,27 г) в ДМФ (10 мл) при условиях, описанных в примере 2, что дает после стандартной обработки масло.

Хроматографирование на силикагеле (элю- 30 ент петролейный эфир-эфир 50;50 дает (Е)м етил-2 /2-(3-oксифено кс и) пиридин-3-ил/-3-метоксипропенонат в виде белого твердого вещества — 0635 r, 31, Точка плавления, 163 — 165 С, масс- 35 спектр m/е 301 (М ).

Инфракрасный спектр: макс, 1665, 1633 см

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д; 3,68 (3H, синглет), 3,86 (ЗН, синглет),6,48 40 (IH), 6,54 — 6,6 (ÇH), 7,00 — 7,06 (IH), 7,12-7,20 (! Н), 7,58 (!Н, синглет), 7,60 — 7,64 (IH), 8,08—

8,12 (IH), части на 1 миллион. (Е) — Метил 2-(2-(3-оксифенокси) пиридин-3-ил)-3-метоксипропеонат (0,1 г пол- 45 учен, как описано выше) перемешивают с

3-нитробензолсульфонилхлоридом (0,074

Mn) и триэтиламином (0,74 мл) в сухом дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь переносят 50 непосредственно в колонку силикагелем.

Элюирование петролейным эфиром — эфиром (50:50) дает указанное в заголовке соединения в виде белого губчатого твердого вещества (0,101 r, 63,). 55

Точка плавления, 49 — 51 С, Массспектр; m/е 486 (M .

Инфракрасный спектр: макс. 1710, 1638 см, I

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ) д: 3,66 ЗН, синглет). 3,85 (ÇH, синглет). 6,776,38 (2Н).7,00 — 7,09 (2Н), 7,29-7,31 (IH), 7,57 (IH. синглет),7,60-7,62 (IH), 7,71-7,78 (!Н).

8,03-8,08 (IH),÷àñòè на 1 миллион, Пример 4. Этот пример поясняет получение (Е) метил 2-(2-(3-(4-нитрофенокси)фе но кси) пир иди н-3-ил)-3-м ето ксип ропе ноата (соединение М 133 таблицы 1). (Е)- Метил2-(2 (3-оксифенокси)пиридин3-ил)-3-метоксипропеноат(0,З г получен, как описано в примере 1) и карбонат калия (0,069 г) нагревают совместно с ДМФ (5 мл) при 70 С, Спустя 20 мин 4-фторнитробензол (0,141 г) и медь в виде бронзы (катализатор) добавляют и полученную смесь нагревают при 130 С 2 ч. Газовая хроматография свидетельствует об отсутствии исходного материала. Реакционную смесь фильтруют, затем выливают в воду (70 мл). Полученную смесь зкстрагируют эфиром (х3), объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает оранжевое масло. Хроматография на силикагеле приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого кристаллического твердого вещества (О;266 г, 64 ), Точка плавления; 102-103 С, Масс-спектр:m/å 422 (М )

Инфракрасный анализ; макс. 1700, 1626 см

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д; 3,64 (ЗН, син глет), 3,85 (ЗН, синглет), 6,806,88 (2Н), 6,94 — 7,10 (4Н), 7,36 — 7,42 (I К), 7,59 (1Н, синглет), 7,60-7,64 (IH), 8,10-8,12 (1H), 8,16-8,22 (2H).

Пример 5. Этот пример поясняет получение (Е) -метил 2-(2-(3-(пиримидин-2илокси)фенокси пиридин-3-ил)-3-метоксипропеноата (соединение М 22 табл. 2), (Е) — Метил-2/2-(3-оксифенокси)пиридин-3-ил/-3-метоксипропеноат (0,67 г полученный, как описано в примере 3) нагревают при 80 С с карбонатом калия (0,154 г) в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота.

Спустя 20 м добавляют 2-хлорпиримидин (0,253 г) и медь в виде бронзы (катализатор).

Полученную смесь нагревают при 130 С при перемешивании 2,5 ч. Газовая хроматография свидетельствует об окончании реакции.

Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и затем выливают в воду. Далее водную фазу экстрагируют эфиром (x3), обьединенные эфирные слои высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает желтоватое твердое вещество. Хроматография на силикагеле— элюент эфирэтилацетат, 2:1/ дает указанное в заголовке соединение а виде белого твердого вещества (0,308 г, 37Я

1811528

Точки плавления; 151-153 С, масс. Продукт применяют для следующей стуспектр: m/е 379 (M ) пени без дополнительной очистки.

Инфоакрасный анализ: макс, 1695, Раствор метил 2-(3-оксифенокси)-3-пи1635 cv" ридинилацетата (0,63 г) и триэтиламина Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), 5 0.45 мл) в дихлорметане (2 мл) добавляют д: 3,68 (ЗН, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 6,94 — каплями за 20 м к перемешиваемому раство7,06 синглет), 7,61-7,66 (1H), 8,11-8,15 (IH), py хлористого метила (0,26 мл) в дихлорме8,53-8;57(2Н), части на 1 миллион. тане (6 мл) примерно 5 С, Смесь

Пример 6. Этот приМер поясняет перемешивают при 5 С 30 м, подогревают получение (Е)-метил 2-(2-(3-фенокси-метил- 1Q до комнатной температуры, затем оставляфенокси)пиридин-ил|-3-метоксипропеноат ют стоять на уикэнд. Газовый хроматографический анализ аликвотной пробы

Смесь 2-хлор-3-пиридинкарбоксальде- показывает завершение реакции. Реакцигида (10,0 г), 3-окси-бензилового спирта онную смесь перемешивают с рассолом (8,76 г. безводного карбоната калия (4,88 г) 15 30 м. Далее органический слой высушивают, в ДМФ (70 мл) нагревают с обратным холо- фильтруют и выпаривают,, что дает метил дильником. Через 3 ч газовый хроматогра- 2-(3-хлорметилфенокси)-3-пиридинилацетат фический анализ показал, что весь альдегид в виде палево-желтого масла (Q,55 г), котоизрасходован, Реакционную смесь охлаж- рое применяют непосредственно. дают, фильтруют, затем выливают в воду. 20 Инфракрасный анализ: макс. 1738 см"

Полученную смесь экстрагируют эфиром Масс-спектр: m/e 191 (M+), (x3) и объединенные эфирные слои промы- . Н ЯМР (дейтерированный хлороформ): вают однократно разбавленным раствором д: 3,69 (ЗН. синглет), 3,7 -2Н, синглет), 4,60 гидроокиси натрия. Затем эфирный раствор (2Н, синглет), высушивают, фильтруют и выпаривают, что 25 Фенол (0,16 г) и карбонат калия (0,12 r) дает палево-оранжевое масло, кристаллизу- перемешивают вместе в ДМФ (6 мл) в атмосющееся при стоянии (9,1 г). К раствору этого фере азота при комнатной температуре, Чепродукта (6,24 r) метил-метилсульфанилме- рез 20 мин добавляют раствор метил тилсульфида (3,38 r) в ТГФ при комнатной 2-(3-хлорметилфенокси)-3-пиридинилацета температуре в атмосфере азота добавляют ÇQ та (0,5 г) в ДМФ и продолжают перемешивакаплями Тритон Б (8 мл, 40%-ный раствор в ние. Добавляют медь в виде бронзы (каталиметаноле), После 4 ч нагревания с обратным затор) и реакционную смесь нагревают при холодильником реакционную смесь охлаж- 100 С в течение 5 ч. Газо-хроматографиче„даютдо комнатной температуры и добавля- ский анализ показывает завершение реакют дихлорметан (300 мл). Полученный 35 ции, Реакционную смесь охлаждают, раствор экстрагируютводой(хЗ). Дихлорме- фильтруют, затем выливают в воду (50 мл). тановыйслой высушивают, фильтруют и вы- Водную смесь экстрагируют эфиром (x3). паривают, что дает темнооран>кевое масло Объединенные экстракты промывают рас(8,5 r), которое используют непосредствен- твором гидроокиси натрия. После этого но для следующей ступени. 40 эфирный раствор высушивают, фильтруют и

Темно-оранжевое масло (8,5 г, неочи- выпаривают. что дает метил 2-(3-феноксищенный продукт) растворяют в метаноль- метилфенокси-3-пиридинилацетат в виде ном растворе хлористого водорода (из желтого масла(0,35r,59%). метанола 150 мл и ацетил хлорид 15 мл), Масс-спектр: m/å 349 (М ). перемешивают 3 ч, затем оставляют стоять 45 Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), на уикэнд, Метанол удаляют выпариванием д: 3,69 -ЗН. синглет), 3,76 (2Н, синглет), 5,07 и добавляют насыщенный водный раствор (2Н, синглет), части на 1 миллион, бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют Указанное здесь выше соединение соэтилацетатом (x3). Обьединенные органиче- держит следы ДМФ. При отдельном опыте, ские слои высушивают, фильтруют и выпа- 50 хлорметильное соединение (2,73 r) получен. ривают, что дает желтое масло, Масло ное, как указано выше, дает дополнительно фильтруют через донный слой силикагеля 2,00 г метил 2-(3-фенокси-метилфенокси)-3(элюент дихлорметан, затем эфир), пиридинилацетата.

Выпаривание растворителя дает метил Раствор метил 2-(3-феноксиметилфе2-(3-оксиметилфенокси)-3-приридинилаце 55 нокси)-3-придинилацетата (2,35 r) и метилтат ввиде палево-оранжевогомасла(4,04r. формиата (6,2 мл) в ДМФ добавляют к

88%-ной степени чистоты по данным газо- суспензии гидрида натрия (0,64 r, 50% ная вой хроматографии), дисперсия в масле, предварительно промыИнфоакрасный анализ; макс, 3400, тый петролейным эфиром) в ДМФ (25 мл)

1737 см при тех же условиях, что описаны в заклю13

1811528

14 чительной стадии Примера 1. Стандартная обработка приводит к неочищенному метил (2-(3-феноксиметилфенокси)пирилин-3-ил)

-З-оксипропану, который обрабатывают непосредственно карбонатом калия (1,85 г) и 5 диметилсульфатом (С,63 мл) в ДМФ (17 мл).

Стандартная обработка и хроматография на силикагеле (элюент петролейный эфирэфир, 50;50} приводит к указанному в заголовке соединению в виде белой смолы 10 (0,53 г), ИК: 1638 см, Н ЯМР таковы, как в таблице V.

Пример 7, Этот пример поясняет получение (Е)-метил-2(-2-(3-метокси-фенокси) и иридин-3-ил)-3-метоксип ропео ната (соединение N 128 табл.1).

К охлаждаемой льдом перемешиваемой суспензии промытого петролейным эфиром гидрида натрия (1,04 r, 50 -ная дисперсия в масле 22 ммоля) в ДМФ (16 мл) добавляют 20 раствор метил 2-хлорпирид-3-илацетат (2 r, 11 ммолей) и метилформиата (12,75 г, 0,22 моля) в ДМФ {8 Mn). Реакционную смесь оставляют подогреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают до 25 тех пор, пока анализ по способу тонкослойной хроматографии не покажет отсутствие остаточного исходного материала (около 3 ч). Реакционную смесь выливают вводу, затем подкисляют разбавленной хлористово- 30 дородной кислотой, Раствор повторно экстрагируют эфиром и объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток снова растворяют в ДМФ, после чего обрабатывают 35 диметилсульфатом (1,32 r, 10 ммолей) и без5 водным карбонатом калия (1.52 г, 11 ммолей) при комнатной температуре, Реакционную смесь перемешивают 2 ч, разбавляют водой, после чего повторно экс- "0 трагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает желтое масло. Хроматография на силикагеле {элюент петролейный эфир-эфир 50:50 (дает (Е) — метил 2-(2-хлор 45 пирид-3-ил)-3-метоксипропеноат в виде белого похожего на воск вещества (0,9 r, 36 ).

Точка плавления: 39 — 40 С.

Инфракрасный анализ; макс, 1711, 1638 см 50

Н ЯМР, д: 3.74 (ЗН, синглет), 3,89. (3H,синглет), 7,21 — 7,26 (IH}, 7,55 — 7,57(IH), 7660 (1Н, синглет), 8,32 — 8,36(IH), (Е) — Метил 2-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-метоксипропеноат (0,227 г) 3-(2-метоксифенок- 55 си/фенол (0,255 г); безводный карбонат калия (0.069 r), медь в виде бронзы (катализатор) и медь (1) хлорид (катализатор) нагревают совместно приблизительно при 170ОС

3 ч в атмосфере азота, Реакционную смесь охлаждают, затем разбавляют .Ieáîëüøим количеством дихлорметана. Полученную смесь помещают непосредственно в колонку с силикагелем и хроматографируют }элюент петролейный эфир-эфир 1:1), что дает указанное в заголовке соединение в виде палево-коричневого масла (0,023 г, 6®, Масс, спектр; m/å 407 (М ).

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), данные см. таблицу V.

Пример 8. Этот пример поясняет получение (Е)-метил 2-(2-(3-альфа-оксибензилфенокси)пиридин-3-ил)-3-метоксипроп еноата (соединение N. 380 таблицы 1), К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,056 г, 50 Д-ная дисперсия в масле, предварительно промытого петролейным эфиром) в сухом ДМФ (15 мл) при 0 — 5ОС добавляют каплями за 3 м раствор, содержащий метил 2-(3-оксиметил фенокси) пиридин-3-ил ацетат (2,0 г), полученного по методике примера 6, и метил формат (9 мл) в ДМФ. (имеет место выделение пузырьков газа). По окончании добавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры, После дополнительного 3 ч, перемешивания реакционную смесь осторожно выливают в воду, нейтрализуют 2 н хлористоводородной кислотой, затем тщательно экстрагируют эфиром (хб). Объединенные эфирные слои высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает неочищенный остаток, который можно использовать без дополнительной очистки. Остаток растворяют в ДМФ (10 мл), после чего обрабатывают карбонатом калия (0,60 г) и диметилсульфатом (0,64 r). Стандартная обработка и хроматографирование на силикагеле (элюент петролейный эфир-эфир, 1:1) дает (Е)-метил 2-(2-)3-3-окси-метилфенокси)пиридин-3-ил/-3)метоксипропионат (0,35 г, 15 /), масс-спектр, гп/е 316 {М ).

Инфракрасный анализ: макс. 3396 (широкая), 1708, 1638 см

Н ЯМР (дейтсрированный хлороформом), д: 1,63 (широкая, О-Н), 3,69, синглет), 3,85 (ЗН,синглет), 4,69 (2Н, синглет), 6,98—

7,05 (2Н, мультиплет),7,09 — 7,17 (2Н, мультиплет), 7,31 — 7,37 (1Н, мультиплет),7,57 (1Н, синглет), 7,61-7,63 {!Н, мультиплет), 8,078,11 (IH, мультиплет), части на 1 миллион, Это соединение может быть превращено в (Е)-метил 2-(2-(3-хлорметоксифенокси)пиридин-3-ил)-3-метокси-пропеноат путем обработки метилхлоридом и триэтиламином, как описано для метил 2-(3-хлорметилфенокси)пиридин-3-ил ацетата в примере 6, К перемешиваемому раствору (Е)-метил

2-(2-(3-о кси метил фен о кси}пи риди н-3-ил)-м

1811528

5

50 етоксипропеоната (0,25 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют пиридиний дихлормиат (0,414 r), После 3 ч перемешивания анализ посредством газовой хроматографии алмквотной доли показывает отсутствие исходного материала.

Добавляют воду и продолжают перемешивание 10 м. Реакционную смесь фильтруют (фильтр промывают сквозь водой (5 мл) и дихлорметаном (15 мл) и затем дополнительно разбавляют дихлорметаном (5 мл).

Органический. слой отделяют, а водную фазу еще раз экстрагируют дихлорметаном (х3), Объединенные органические слои высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает темно-желтое масло, Хроматографирование на силикагеле (Элюент эфир-петролейный эфир, 7:3) дает (Е)-метил 2-(2-(3-формил фен о к си) и и р иди н-3-ил)-мета кси и ро пес н ат (0,136 г, 55%) в виде белого твердого вещес1 ва.

Точка плавления: 84 — 86 С, Инфракрасный анализ: макс. 1705, 1698, 1611 см

Н SIMP (дейтерированный хлороформ), д: 3,64 (ЗН,синглет), 3,85 (ЗН; синглет), 7,04—

7,08 (IH, мультиплет), 7,36 — 7,40 (IH, мультиплет), 7,59 (IH, синглет), 7,50-7,70 (4Н, мультиплет), 8,09 — 8,11 (IH, мультиплет), 10;00 (IH, синглет), К перемешиваемому раствору (Е)-метил . 2-(2-(3-формилфенокси) пиридин-3-ил)-3-ме . токсипропионата (0,115 r) в эфире (3 мл, содержащем несколько капель ТГФ) в атмосфере азота при минус 5 до минус 100С добавляют каплями в течение 15 м фенилмагний бромид (1 эквивалент в 2 мл эфира);

После дополнительных 20 мин анализ путем газовой хроматографии аликватной пробы показывает наличие исходного материала (34%). Добавляют еще 0,2 эквивалента фенилмагнийбромида и продолжают перемешивание 10 мин. Газо-хроматографический анализ аликватной пробы показывает отсутствие исходного материала, Реакционную смесь выливают на лед и добавляют несколько капель 15%-ной серной кислоты.

Эфирный слой отделяют и водный остаток экстрагируют эфиром (х2). Объединенные эфирные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, что приводит к желтому маслу. Хроматографирование на силикагеле (элюент эфир-петролейный эфир, 6:4) дает указание в заголовке соединение в качестве основного продукта (белое масло, 0,059 г, 40%) Инфракрасный анализ: макс. 3420, 1707, 1637 см

Н ЯМР (дейтерированный хлороформ), д: 2,35 (1Н,широкий синглет), 3,63 (3H, синг16 лет). 3,81 (ЗН, синглет), 5,83 (,1Н, синглет) 6,96 — 7,40 (10Н; мультиплет), 7,55 (1Н, синглет), 7,58 — 7,62 (1Н, мультиплет), 8,06-8,09 (1Н, мультиплет), части на 1 миллион

Пример9, Этот пример иллюстрирует получение (Е)-метил-2-(2-(3-(пириди н-2-ил)оксиме тилфенокси)пиридин-3-ил)-3-метоксипропе ноата (соединение М 6, табл.2).

Смесь, содержащую метил-2-(3-хлорметилфенокси)-3-пиридинилацетат (2 г, полученных в соответствии с описанием в примере 6), 2-гидроксипиридин (0,64 r) и карбонат серебра(1,88 r), в гексане нагревают в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. Затем реакционную смесь разделяют водой и водный слой экстрагируют (х3) эфиром, Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают маслянистое вещество коричневого цвета. После хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейного эфира и эфйра, 1:1/ получают метил-2-/3-(пиридин-2-ил)оксиметилфенок си)-3- пиридидацетат (0,56 г, 24%) в виде светлого маслянистого вещества:

Н ЯМР (CDCI), д; 3,70(ЗН,с), 3,75(2Н,с), 5,38 (2Н,с), 6,77 — 7,42 (7Н,м), 7,57 — 7,64 (2Н,м), 8,03 — 8,18 (2Н,м), Раствор мостил-2-(3-(пиридин-2-ил) оксиметилфенокси)-3-пиридинилацетата (0,56 r) и метилформиата (1,48 мл) в ДМФ (5 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,15 r, 50% дисперсия в масле, предварительно промытая петролейным эфиром) в

ДМФ при тех же условиях, которые описаны в конечной стадии примера 1.

В результате стандартной обработки получают сырой метил 2-(2-(3-(пирид-2ил)оксиметилфенокси)пиридин-3-ил)-3-гид ро-пропеонат, который непосредственно обабатывают карбонатом калия (0,44 г) и диметилсульфатом (0,2 r) в ДМФ (5 мл) в течение 4 часов. После стандартной обработки и хроматографии на силикагеле (элюент: эфир-петролейный эфир, 6:4) получают целевое соединение в виде белого маслянистога вещества (0,05 г).

ИКмакс 1711, 1637 см .

Н ЯМР (СОС!з) д, 3,68 (ЗН;с) 3,85 (ЗН,с)

5,37 (2Н,с), 6,75 — 6,87 (1Н,м), 6,98 — 7,05 (1Н.м), 7,17 — 7,25 (4Н,м), 7,37-7,40 (1Н,м), 7,58 (1 Н,с), 7,55 — 7,64 (2 Н, м), 8,09 8,17 (2 Н,м) Пример 10. Этот пример иллюстрирует получение (Е)-метил-2(2-(3-6-хлоропири-. мидин-4-илокси)фенокси)-пиридин-3-ил)-3

-метоксипропеонат (соединение — 89 табл.2). 17

1811528

Смесь, содержащую (Е)-метил-2-(2-(3гидроксифенокси)пиридин-3-ил)-3-метокс ипропеноат (0,512 r, полученный по описанию примера 3) и безводного карбоната калия (0,117 г) в МФ (5 мл), нагревают при

80-80 С в атмосфере азота в течение 1 часа.

Затем оранжевую реакционную смесь охлаждают, разбавляют ДМФ (5 мл) и по капле добавляют в течение 15 минут к размешанному раствору 4,6-дихлорпиримидина при комнатной температуре. После чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем выливают в виду и экстрагируют эфиром (х3), Объединенные. эфирные экстракты промывают разбавленным раство ром гидроокиси натрия (х3) и водой (х3), и затем высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают смолистое вещество х<елтого цвета (0,39 г). После хроматографии на силикагеле (элюент: эфир) получают целевое соединение в виде желтого смолистого вещества (0,29 г), которое перетирают эфиром и петролейным эфиром, в результате чего получают твердое вещество (0,208 г), т.пл, 82-84 С, MC m/å 413 (М ), Н ЯМР (СОС!з), д: 3,70 (ЗН,с), 3,85 (ЗН,с), 3,85 (ЗН,c), 6,91 — 6,97 (ЗН,м), 7,03-7,09 (2Н,м), 7,40 — 7,47 (1Н, т), 7,59 (1Н,с), 7,61 — 7,65 (2H,гл), 8,12 — 8,15 (1Н, л), 8,60 (1Н.с).

Пример 11. (Е)-метил 2-(2-(3-(3-цианопиридин-2-илокси)-фенокси)пиридин-3-ил)

-3-метоксипропеноат (соединение ¹ 106, табл,2).

Смесь, содер>кащую (Е)-метил-2-(2-(3гидро ксифе н о к си) и ир иди н-3-ил)-3-метоксипропеноат(0,301 г, полученного по описанию в примере 3) и карбонат калия (0,069 г) в ДМФ (5 мл) нагревают в присутствии азота при 80 — 90 С в течение 45 мин. Затем добавляют 2-хлоропиридин-3-карбонитрил (0,139 г) и каталитическоэ количество медной бронзы и смесь нагревают до 115 С.

Через 75 минут реакционную смесь охлаждают, оставляют йа ночь, а затем выливают в воду. После чего смесь экстрагируют эфиром (х3), а объединенные экстракты промывают разбавленньил раствором гидроокиси натрия (х2) и водой {x3). Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают смолистое вещество (0,26 г); которое перетирают с эфиром и наконец, получают целевое соединение (не совсем белого цвета, твердое вещество, 170 г), т.пл. 109-112 С, ИКмакс. 1714, 1632, 2232 см

MC: (m/е) 403 {M ), 1Н ЯМР {СОС э), д: 3,70 (ЗН,c), 3,85

3Н,.с), 6.95 — 7,11 (5Н лл). 7.38-7,44 {1Н,т), 7,59 е

20

40

50 другая ржавчина (возбудитель) на пшенице, 5

35 (1Н.с), 7,60 — 7,64 (1Н.м), 7,98-8,01 (1Н,м).

8,12 — 8,15 (1Н,м), 8.30-8,33 (1Н,м), Пример 12, Этот пример иллюстрирует получение (Е)-метил 2-(2-(3-(5-нитротиазол-2-илокси)-фенокси)пиридин-3-ил)-3-метоксипроп еноат (соединение ¹ 321, табл.2), Смесь, содержащую (Е)-метил 2-(2-(3гидроксифенокси)пи ридин-3-ил)-3-метокс ипропеноат(0,301 г, полученного по описанному в примере 3) и карбо