Способ получения 5r, 6s-6-(1r-гидроксиэтил)-2-(1s-оксо-3r- тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, способных гидролизоваться в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемых катионных солей

Способ получения 5r, 6s-6-(1r-гидроксиэтил)-2-(1s-оксо-3r- тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, способных гидролизоваться в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемых катионных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВ!: ТСКИХ сО! !иАлистичЕских

РЕСПУБЛИК гОсудАРстВеннОе пАтентнОе

ВЕДОМСТВО СССР (ГОспАтент сссР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (86) РСТ/US 87/01114 (11,05.87) (21) 4742403/04 (22) 10,11.89 (46) 30.04.93. Бюл. N 16 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Роберт Альфред Волкманн (US) (56) Европейский патент № 0130025, кл. С 07 D 499/00, опубл. 1985.

Патент США ¹ 4619924, кл, 514 — 195, опубл. 1986.

Патент США ¹ 4587241, кл. 514-192, опубл. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5R,6S-6-(1RГИДРОКСИЭТИЛ)2-(1S-ОКСО-3R-ТИОЛАНИЛТИО)-2-ПЕНЕМ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, СПОСОБНЫХ ГИДРОЛИЗОВАТЬСЯ В

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХУСЛОВИЯХ, ИЛИ ЕЕ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КАТИОННЫХ СОЛЕЙ (57) Использование; в качестве антибактериальных веществ в медицине. Продукт:

Изобретение относится к способу получения новой диастереоизомерной формы биологически активной пенемкарбоновой кислоты или ее функциональных производных, а именно 5R,6S-6.(1R-гидроксиэтил)-2(1$-оксо-3R-тиола нилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы — s-o о о или ее сложных эфиров, способных гидролиэоваться в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемых катион„.,5Q„„1813088 А3 (51)5 С 07 0 499/88// А 61 К 31/43

5R.6$-6(1й-гидроксиэтил)2(1S-оксо-3R-тиоланилтио)-2-пенем -3-карбоновая кислота ф-лы ! — он о

БФ С гН 5!ч055з, т.пл,135 С (разл.), (a)D =

=+366,01 (с=1 в ДМСО), или ее сложные гидролизуемые in vlvo эфиры, или ее катионные соли. Реагент 1: сложный аллиловый или 2-хлораллиловый эфир указанной кислоты, Реагент 2: катионная соль 2-этилгексановой кислоты. Условия реакции: в среде

СН2Сц в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и трифенилфосфина при комнатной температуре с последующим выделением катион ной соли, свободной кислоты или сложного гидролизуемого In vivo эфира. 1 з.п.ф-лы. ных солей, которые обладают противобакте- (д) риальным действием и могут найти применение eìåäèöèíå. Ю

Целью изобретения является создание (ф способа получения чистой диастереоизомарнои формы антибиотика панамового рй- )лв да, обладающей улучшенными свойствами по сравнению с диастереомерной смесью.

Это достигается основанным на известной реакции диэтерификации сложных аллиловых эфиров пенем-3-карбоновых кислот настоящим способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

1813088

g)0 (—

Й ""н!

ОСН;С=СН2, о где X — o o o x o ; R> — силильнэя гидроксизащитная группа, в котором в случае необходимости удаляют 8! защитну а группу, подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквивалентом соли щелочного металла 2-этилгексановой кислоты в реакционно-инертном растворителе в присутствии трифенилфасфинэ и тетракис(трифенилфосфин)палладия, образующееся соединение общей формулы I!

R20 H

0 где 82 — водород, выделяют в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой катианной соли, ипи соединение формулы III, где R2 — силильная гидроксизащитнэя группа, переводят в его катионоактивную соль кислоты и затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

Нэ! — 8з где 8з — радикал, образующий сложный эфир, способный гидролизоваться в физиологических условиях, и На! — хлор ипи бром, и выделяют целевой продукт в виде соответствующего сложного эфира.

Предпочтительно берут соединение формулы II; где X — хлор и R! — диметил(трет.бутил)силил.

Предпочтительно берут соединение формулы IV, где 8з — пивалоилоксиметил.

Приведенные примеры иллюстрируют изобретение.

l1 р и м е р 1. 2-хлоралпиповый эфир

58,6$-6-(1R-гидроксиэтил)-2-(1R-оксо-З-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

В осушенную под пламенем трехгорпую колбу, снабженную термометром и двумя воронками для присадок в атмосфере азота, загружают 2-хлораллиповый эфир 5R,6S-6/1R-(диметил-трет.бутилсилилокси)этип/-2(18-оксо-3$-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой к ислоты (0,25 г, 0,46 ммоль) и 0,5 мл сухого тетрагидрофурэна. К перемешиваемой реакционной смеси прибавпяьот ледяную уксусную кислоту(0,26 мп, 4.6 ммоль), а затем фтористый тетрабутиламмоний в тетрагидрофуране (1M, 1,38 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, разбавляют 15 мл этилэцетэта и 4 мл воды, доводят рН до 6,4 ацетатом калия, образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают 3 х

3 мл воды. Органические слои объединяют и повторно промывают Зх3 мл воды. Объединенные органические слои (зтилацетатные и

СН2C!2) сушат на Иа2804, фильтруют и после упаривания в вакууме получают неочищенный продукт, 0,46 г. Этот неочищенный продукт растворяют в 25 мл этилацетата и промывают Зхб мл воды.

Органический слой сушат на Иаг$04. фильтруют и после атгонки получают на"0 званный чистый продукт, 83 мг, т.пл 177178 С,(а)о= +45,28 (с=0,25 в диметилсульфоксиде).

Пример 2. Натриевая соль 5R,GS-6(18-гидроксиэтил)-2-(18-оксо-3$-тиоланил"5 тио)- 2-пенем-3-карбонавой кислоты.

В осушенную под пламенем колбу, обернутую алюминиевой фольгой, в атмосфере азота загружают 2-хлораллиловый эфир 5R,GS-6(1 8-гидроксиэтил)-2 (1R-акса20 3$-тиоланилтио)-2-пенем- 3-карбоновой кислоты (3,60 r, 8,5 ммоль) в I15 мл дегазированного СН2С!2, затем трифенилфосфин (0,72 r, 2,75 ммоль), Na-2-этилгексаноат(6,72 мп, 1,39 M в этилацетате, 9,34 ммоль) и тетракис(трифенипфосфин)палпадия (0,72 r, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 50 мин, прибавляют еще по 72 мг трифенилфосфина и тетракис(трифенилфосфин)палладия с перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре еще 20 мин. Затем в течение 15 мин прибавляют этилацетат (150 мл), очищенный высокоэффективной жидкостной хроматографией. Реакционную

35 смесь отфильтровывают и после высушивания на воздухе твердых осадков получают неочищенный продукт, 4,07 г. Затем полученный продукт суспендируют 45 мл этилацетата в течение 45 мин, отфильтровывают

40 и после высушивания получают 3,96 г все еще не до конца очищенного продукта, Продукт растворяют в 70 мл воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют и после высушивания при вымораживании получа45 ют названный продукт, 2, 63 r.

Используя аналогичную методику, превращают в названный продукт при таком же выходе и аллиловый эфир.

Пример 3. 58,6S-6-(1R-1-гидроксиэ50 тил)-2-(18-оксо 3S-тиоланилтио)- 2-пенем-3карбоновая кислота.

Натриевую соль, полученную в предыдущем примере(2,63 r), растворяют в 8 мл воды и охлаждают до 0-5ОС при начале кри55 сталлизации продукта, рН доводят до 2,45 при введении 1н.HCI, Реакционную смесь перемешивают при 0-5ОС еще 45 мин, фильтруют, промывают небольшим количеством воды и после высушивания получают 2,16 г названного продукта в виде белого твердого

1813088 вещества, т,пл.135 С (разлож,); (а )о

=+366,01 (с=1 в диметилсульфоксиде), Пример 4, Стерильная натриевэя соль 5R-6S-6 (1R-гидроксиэтил-2-(1К-оксо3S-тиоланилтио)-2-пенем карбоновой кислоты, Продукт, полученный в предыдущем примере (1,95 г), суспендируют в 60 мл воды и охлаждают до 0-5 С. Поддерживая этот температурный интервал и при интенсивном перемешивании, рН с 2,98 доводят до постоянной величины 6 путем прибавления по каплям NaOH (4,2 мл 1н,раствора, а затем

10,75 мл 0,1 1н.раствора). Раствор отфильтровывают методом тонкой очистки в стерильную колбу и высушивают при вымораживании (при желании, сушат при вымораживании после разделения на дозы для обеспечения требуемой дозировки в стерильных флаконах с притертыми резиновыми пробками) с получением названного стерильного продукта, 1,926 г, который, если еще не разделен на дозы, можно распределить по флаконам с требуемым его содержанием в дозе.

Полученный очищенный продукт имеет т.пл.158 С(разлож.), (a)D =+81,31 (с=1 в

НгО).

При парентеральном введении стерильную натриевую соль растворяют в стерильной воде в качестве инъекцион ного раствора.

Пример 5. Тетрабутиламмониевая соль 5R,GS-6-(1R-(диметил-третбутилсилокси)-атил)-2- (1R-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты.

2-Хлораллил 5R,GS-R-/1R-(диметилтрет.бутилсилокси)-этил/-2- (1К-оксо-3S-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоксилат(0,8 r, 1,5 ммоль) подвергают взаимодействию по методике примера 2 с образованием промежуточной натриевой соли in situ. Реакционную смесь разводят 35 мл зтилацетата и 4 мл простого эфира, промывают Зх10 мл воды, органический слой далее разбавляют 35 мл гексана и затем промывают Зх20 мл воды.

Полученных 6 водных слоев объединяют и далее смешивают с бисульфатом тетрабутиламмония (0,51 г, 1,5 ммоль) и ИаНСОз(0,25 г, 3 ммоль) в 5 мл воды. После перемешивания в течение 15 мин и подсаливания

NazS04 требуемый продукт экстрагируют в

СН2Са (Зх90 мл), сушат (Ма2304), обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и упаривают в вакууме с выходом

- названного продукта, 0,8 г.

ЯМР (СОС!3) д (ч/млн) 300 МГц: 0,05 (с,бН), 0,85 (с,9Н), 0,99 (т,12Н), 1,28 (д,ЗН), 1,30-1,50 (м,8H), 1,50-1,70 (м,8Н), 2,50-2,82 (м,4Н), 2,96-3,10 (м,1H), 3,05-3,42 (т,8Н), 3,453,62 (м,2Н), 3,80-3,92 (м,1Н), 4,05-4,18 (м,1Н), 5,42 (с,1Н), Пример 6, Пивалоилоксиметиловый

5 эфир 5R,6-6-/1Я-(диметил-трет-бутилсилилокси)этил /2-(1R-оксо-3S-тиол э н ил тио)-2- пенем-3-карбоновой кислоты.

В осушенной под пламенем стеклянной колбе в атмосфере азота растворяют s 11 мл

10 ацетона продукт из предыдущего примера (0,8 г, 1,13 ммоль). Хлорметиловый эфир триметилуксусной кислоты (0,25 мл, 1,71 ммоль) прибавляют к раствору и полученную смесь перемешивают 16 ч при комнатной темперэ15 туре, затем упаривают в вакууме, и в заключение в режиме высокого вакуума. Получают

1,05 r названного продукта.

ЯМР (СОС!з) д (ч/млн) 300 МГц; 0,05 (с,бН), 0,88 (с,9Н), 1,20 (с,9Н), 1,24 (д,ЗН).

20 2,4-2,6 (м,4Н), 3,05-3,12 (м,1Н), 3,6-3,90 (м,ЗН), 4,15-4,28 (м, 1Н), 5,59 (c,1H), 5,81 (к,2Н, ЗАВ = 12,5 Гц).

Соответствующий сложный 1(этоксикарбонилокси) этиловый эфир получают по

25 такой же методике за исключением того, что вместо эквивалентного хлорметилового эфира триметилуксусной кислоты используют эквивалентный 1-хлорэтиловый эфир пропионовой кислоты.

30 . Пример 7, Пивэлоилоксиметиловый эфир 5R,6S-6-{1й-гидроксиэтил-2(1Я-оксо3S-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой

35 кислоты.

В соответствии с методом примера 1 продукт из предыдущего примера (0,4 r, 0,69 ммоль) превращают в названное соедине40 ние, Для его выделения реакционную смесь разбавляют 45 мл этилацетата и промывают

4х9 мл воды. Промывные воды объединяют и экстрагируют повторно 3х9 мл этилацета- . та. Все органические слои объединяют, про45 мывают 2х9 мл насыщенного раствора NaCI, сушат, отфильтровывают и после упаривания в вакууме, а затем 8 условиях высокого вакуума получают неочищенный продукт, 0,28 r. Продукт очищают методом флэш-хро50 матографии на колонке 40 мм х 25 см с силикэгелем при элюировании первоначально смесью 1:9 этилацетат:тетрагидрофуран {50 мл фракции с 1 по 10), а затем тетрагидрофураном для последующих 50 мл

55 фракций. Фракции с 18 по 44 объединяют, упаривают досуха, остаток перемешивают с

70 мл этилацетата и после фильтрования получают названный чистый продукт с выходом 0,193 г, ЯМР {СОС!з) д (ч/млн) 300 МГц; 1,18 (с, 9Н), 1,29 (д, ЗН, J = 6,3 Гц), 2,12 (ш.с,1Н), 2,6-2,9 (и, 4 Гц), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3.6 — 3,90

1 3088 8

Св- о и ""Н! осн;с=сн

0 О 2 где Х вЂ” водород ил О хлор; . х

Составитель 3. Латыпова

Тех ред М.Моргентал Корректор А.Обручар

Редактор

Заказ 1589 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 (м,ЗН), 4,20 — 4,32 (м, 1Н), 5,64 (c,1Н), 5,76 (к,2Н, JAB - 12,5 Гц).

Используя такую же методику, соответствующий сложный 1-(метоксикарбонилокси) этиловый эфир из предыдущего примера превращают в 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир 5R,6$-6-(Ж-гидроксиэтил)-2(1 й-оксо-3$-тиоланилтио)-2пенем-3-карбоновой кислоты.

Новый чистый диастереомер формулы I по сравнению с диастеремономерной смесью лучше адсорбируется и дает гораздо более высокое выделение мочи. Кроме того, при назначении людям диастереомерная смесь приводит к выделению мочи, обнаруживающей неприемлемое зловоние, тогда как чистый диастереомер формулы I никогда не давал такого отвратительного запаха.

Данное различие представляет крайне важный положительный эффект, и с практической точки зрения представляет по существу разницу между неприемлемым известным продуктом и крайне ценным и в высшей степени приемлемым продуктом изобретения.

Формула изобретения

1. Способ получения 58.6$-6-(1 й-гидроксиэтил)-2-(1 S-оксо 3R-тиоланилтио)-2- пенем-3-карбоновой кислоты формулы I илиеесложных эфиров. способных гидролизоваться в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемых катионных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы И

5 R) — силильная гидроксизащитная группа, в котором в случае необходимости удаляют

R>-защитную группу, подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквива10 лентом соли щелочного металла

2-этилгексановой кислоты в реакционноинертном растворителе в присутствии трифенилфосфина и тетракис(трифенилфосфин)палладия, образующееся соедине15 we общей формулы И!

" R20 н s-o, где Rz — водород, выделяют в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли, или соединение формулы ПI, в котором

25 Rz — силильная гидроксизащитная группа, переводят в его катионоактивную соль кис; лоты и затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

Hal -Яз

30 где Вз — радикал, образующий сложный эфир, способный гидролизоваться в физиологических условиях;

HaI — хлор или бром, и выделяют целевой продукт в виде соответ35 ствующего сложного эфира.

2, Способ по п.1. отличающийся тем, что берут соединение общей формулы .

И, где Х вЂ” хлор, Я1 — диметил(трет-бутил)силил и получают целевой продукт в виде пи40 валоилоксиметилового эфира.