Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных производных амина, в частности соединений общей формулы (I) RiNHCO(Xi)CH2CH2-N (A-Y CH2CH2(X2)CONHR2, где RI и R2 - прямой или разветвленный низший алкил; А - прямая или разветвленная алкиленовая цепь, имеющая 2-5 атомов углерода, или этиленовая цепь, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или Ci-Cs-алкилом; Xi и Х2 - кислород или сера: Y - аминогруппа, Изобретение относится к области замещенных производных амина общей формулы Х( Rl-NH-CO-CH2CH. R2-NH-CO-CH2CH2X N-A-Y (I) P) МиНЫХ ЛОТ- проений H2-N пря; А - овая или или или ; Xi и ппа, амеулы (I) бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических агентов. Цель - изыскание новых соединений в ряду замещенных производных амина, обладающих более высокими противоаритмическими свойствами. Получают взаимодействием соответствующего изоцианата или изотиоцианата с соединением формулы (II): HOCH2CH2N-(A-Y)-CH2CH20H (II). В случае необходимости соединение формулы (I), где Y - защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получением соединения формулы (I), где Y - аминогруппа , с последующим переводом в случае необходимости соединения формулы I в его кислотно-аддитивную соль. Время, прошедшее от введения аконитина до появления экстрасистолы и желудочковой пароксизмальной тахикардии, 120-1096 и 115-792% для соединений (I) против 104,3 и 134,5% для дизопирамида (аналога сравнения ) при их низкой токсичности. 2 табл. где RI и R2 - прямой или разветвленный низший алкил; А - прямая или разветвленная алкиленовая групппа, имеющая2-5 атомов углерода, или этиленовая группа, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или Ci-Cs-алкилом; Xi и Х2 - кислород или сера; Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, Ј 00 Ј со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5I)5 С 07 С 271/28

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613827/04 (62) 4355173/04 (23) 05.02,88 (22) 17.04.89 (46) 07.05.93. Бюл. М 17 (31) 62-26816 (32) 06.02.87 (33) JP (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд, (JP) (72) Сусуму Тсусима, Мунео Такатани и Минору Хирато (JP) (56) Патент Бельгии М 617730, кл. С.A;58:12522 е, 1962, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных производных амина, в частности соединений общей формулы (I) R>NHCO(X>)CHzCH2-N (А-У)-СН2СН2(Х2)СОИНйг, где R> и В2 — прямой или разветвленный низший алкил; А— прямая или разветвленная алкиленовая цепь, имеющая 2 — 5 атомов углерода, или этиленовая цепь, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или С>-С5-алкилом; Х1 и

Хг — кислород или сера: Y — аминогруппа, Изобретение относится к области замещенных производных амина общей формулы

Х!

II 1 ИН-СО-СН2СН

N-Д-у

Rg-NH-CO-(:1-(CH (0 ц 2

Х2

„„« Ц „„1814644 А3 бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических агентов.

Цель — изыскание новых соединений в ряду замещенных производных амина, обладающих более высокими противоаритмическими свойствами, Получают взаимодействием соответствующего изоцианата или изотиоцианата с соединением формулы (II);

НОСН2СН2й-(А,Y)-CH2CH2OH (II), В случае необходимости соединение формулы (I), где

Y — защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получением соединения формулы (I), где Y — аминогруппа, с последующим переводом в случае необходимости соединения формулы

l в его кислотно-аддитивную соль. Время, прошедшее от введения аконитина до появления экстрасистолы и желудочковой пароксизмальной тахикардии, 120-1096 и

115 — 792% для соединений (I) против 104,3 и

134,5% для дизопирамида (аналога сравнения) при их низкой токсичности. 2 табл. где R1 и R2 — прямой или разветвленный низший алкил; А — прямая или разветвленная алкиленовая групппа, имеющая 2-5 атомов углерода, или этиленовая группа, эамещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или С1-СБ-алкилом; х1 и х2 — кислород или сера; Y — аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода. составляющим А, 1814644 или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических агентов.

Цель — изыскание новых соединений в ряду замещенных производных амина, об- 5 ладающих более высокими противоаритмическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы (!), состоящим в том, что соответствующий 10 изоцианат или изотиоцианат подвергают взаимодействию с соединением формулы

20 где А и У вЂ” указанные значения, в случае необходимости, соединение формулы (!), где

Y — защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получе- 25 нием соединения формулы (!), где Y — аминогруппа, с последующим переводом в случае необходимости соединения формулы

I в его кислотно-аддитивную соль, Отличительными признаками способа 30 является то, что тиоцианат или изотиоцианат подвергают реакции с соединением формулы II, как показано выше.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, 35

Пример 1, 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (3), 1) Синтез N-(3-трет-бутоксикарбониламинопропил) диэтаноламина (1) 40

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин

4,725 г (29,127 ммоль) растворялся в хлороформе (50 мл), к которому добавлялся раствор трет-бутил S-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тиокарбоната 7 г (29,127 ммоль) в 45 хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 19 ч, Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким 50 образом. очищался с помощью хроматографии (силикагель: 300 г; злюент: хлороформ) метанол-5/1-1/1 (с получением желаемого продукта (1) (6,776 r (88,5$)): бледно-желтое маслянистое соединение. 55

ТСХ (Силикагель; СНОз/МеОН (1:1)): йг=0,34

ЯМР(90 МГц, СЭС!з)д:1,42(9Н, синглет), 1,63 (2Н, квинт.). 2,60 (6Н, мультиплет), 3,19 (4Н, триплет), 3,87 (2Н, синглет), 5,30 (1Н, уши ренн ый), И К (пленка) см: 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758.

2) Синтез 1-трет-бутоксикарбониламино-(3-бис(н-бутил)карбамоилоксиэтил)ами нопропана (2). н-Бутилизоцианат 1,487 г (15 ммоль) добавлялся к соединению, синтезированному на указанной стадии 1) (1,312 г (5,0 ммоль)).

Смесь нагревалась при 90 С в течение 6 ч.

Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 80 r, элюент:н-гексан) этилацетат=

-1/2/ с получением требуемого продукта (2) (1,949 г (84.6";ь)): бесцветное маслянистое соединение.

ТСХ (силикагель: н-гексан)этилацетат

/1/2/, йг=0,17

ЯМР (90 МГц, СОС!з) д: 0,90 (6Н, триплет), 1,45 (9I-I, синглет и 8Н, мультиплет), 1,60 (2H, м), 2,62 (6Н, м), 4.10/4,10 (4Н, т,), 5,38, 6,42/7,09 (каждый 1Н, широкий).

ИК (пленка) см: 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3) 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (3), Соединение, синтезированное на указанной стадии 2) (1,949 г (4,231 ммоль)) растворялось в хлороформе (30 мл), к которому добавлялся при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (6 мл), а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении. Неочищенная гидрохлоридная соль, полученная таким образом, растворялась в смеси метанол /концентрированная аммиачная водами 9/1; а затем очищалась с помощью хроматографии на колонке (силикагель; 70 г, элюент; метанол

/концентрированная аммиачная вода=19/1) с получением свободного амина (1,523 г (100;4)): бесцветное маслянистое соединение, Данный свободный амин обрабатывался метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением желаемого продукта (3) (1,83 r); бесцветный порошок.

Свободное основание;

TCX (Силикагель MeOH) конц.

NH <0 H(19: 1): йг=0,32

ЯМР (90 МГц, СЭС!з) д:0,90 (6Н, триплет), 1,42 (8Н, м.), 1,72 (2Н, м), 2,72 (6Н, м.), 3,02 (2Н, м.), 3,13 (4Н. т,), 4,18 (4Н, т.), 6,00 (4Н, шир,).

1814644

ИК(пленка) см 1. 3290 (шир.), 2970, 2870, Смесь нагревалась с обратным холодильни1708, 1530, 1255, 760. ком.

Пример 2. Дигидрохлорид 2-амино- Пример 3. Дигидрохлорид 1-амино3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопропа 3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)-ами на (6) 5 нопропана (8), 1) Синтез й-(3-фталимидопропил)диэта- 1) Синтез 1-фталимидо-3-бис(н-бутилтиноламин (4). окарбамоилоксиэтил)аминопропана (7), N-(3-Аминопропил)диэтаноламин Соединение 4 (1,462 г, 5 ммоль), синте(24,33 r, 0,15 моль) и триэтиламин (20,9 мл, зированное в примере получения 2 — 1), и н0,15 моль) растворялись в 300 мл метиленх- 10 бутилизотиоцианат (3 мл, 27,3 ммоль) лорида, к смеси добавлялся N-карбоэток- нагревались в запаянной трубке при 130 С сифталимид (32,88 r, 0„15 моль), затем в течение 2 суток. Реакционная смесь охсмесь перемешивалась при комнатной лаждалась и концентрировалась при потемпературе в течение 3 суток. Реакцион- ниженном давлении. Сырой продукт, ная смесь концентрировалась при пони-. 15 полученный таким образом; очищался с женном давлении. Сырой продукт, помощью хроматографии на колонке (сиполученный таким образом, очищался с ликагель: 80 г; элюент; н-гексан/этилацепомощью хроматографии на колонке (си- тат=2:1), давая желаемый продукт (1,034 г ликагель: 700 г, элюент; хлороформ/мета-, (39,6$)). бесцветное маслянистое вещество. кол=5:1) с получением желаемого продукта 20 ТСХ (Силикагель; н-гексан/этилацета. (4) 43,85 г, 100 6): бледно-желтый масляни- 1:1/:йг=0,34 стый продукт, ЯМР(90МГц, СОС!з)д;0,93(6Н, м.), 1,11—

ТСХ (силикагель: СНС!з/МеОН/30: 1,96 (20Н, м.), 2,51 — 3,09 (6Н, м.), 3,16 — 4,70

;1/Я 0,50 (10H, м.), 6,06 (2Н, шир.), 7,65 — 7,93 (4Н, м.).

ЯМР (90 МГц, СОС!з)д:1,86 (2Н, квинт.), 25 ИК(пленка) см: 3300, 2945, 2910, 2850, 2,64 (6Н. м.), 3,60(4Н, м), 3,75 (2Н, т.), 5,17 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, 1360, 1330, (2Н, шир.), 7,75(4Н м). 1180, 755, 720, ИК (пленка) см: 3650-3145, 2950, 2880, 2) Синтез дигидрохлорида 1-амино-3.2825, 1773, 1710, 1610, 1465, 1440, 1403, бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)аминоп

1380, 1340, 1070, 1035, 723. 30 ропана (8).

2) Синтез 1-фталимидо-3-бис(этилкар- Соединение (1,034 r (1,98 ммоль)), синбамоилоксиэтил)аминопропана (5). тезированное в 1), растворялось в метаноле

Соединение (4) (1,754 r, 6 ммоль), синте- (35 мл). К раствору добавлялся гидразингидзированное в 1), и этилизоцианат (1,279 г, рат (0,383 мл (7,91 ммоль)), смесь нагрева18ммоль) нагревались при температуре де- 35 лась с обратным холодильником в флегмации в течение 24 ч в токе азота. Ре- атмосфере азота, Реакционная смесь охакционная смесь концентрировалась при лаждалась и концентрировалась при понипониженномдавлении, аэатем полученный женном давлении, К остатку добавлялся таким образом сырой продукт очищался с хлороформ, нерастворимые вещества удапомощью хроматографии на колонке (сили- 40 лялись, а затем маточная жидкость конценкагель: 80 r, элюент; н-гексан/этилаце- трировалась при пониженном давлении. тат=1:4) с получением желаемого продукта Полученный таким образом сырой продукт

5 (2,454 r, 94,17ь): бледно-желтый масляни- очищался с помощью хроматографии на косты и продукт. лонке (силикагель: 40. г, элюент: метаТСХ (силикагель: н-гексан/зтилацетат 45 нол/конц. аммиачная вода=40:1), давая (1:4)Яг=0,21 свободное основание (180 мг (23,2 )). ДанЯМР (90 МГц, СООз) д;1,13 (6Н, т.), 1,80 ное свободное основание обрабатывалось (2Н, м,), 2,66 (2Н, т.), 2,73 (4Н, м.), 3,20 (4Н, при охлаждении льдом, эфиром, насыщенкв.), 3,75(2H, м,), 4,10(4Н, т.), 5,33(2Н. шир.), ным хлористым водородом, давая целевой

7,80 (4Н, м.). 50 продукт (8) (213 мг); бесцветный порошок, ИК (пленка) см: 3370, 2980, 2880, 2825, Свободное основание, 1770,1725,1705,1535,1400,1250,1030,720. ТСХ (силикагель; метанол/конц, амми3) Синтез дигидрохлорида 1-амино-3- . ачная вода(19:1):В =О,26. бис(этилкарбамоилоксиэтил)-аминопропа ЯМР (90 МГц, СОС1з) О:0,94 (6Н, м.), 1,11на (6). 55 1,81(12Н, м,), Соединение (2,45 r, 5,65 ммоль), син- 2,51 — 3,01(SH, м,), 3,14 — 3,67(4Н, м.), 4,44 тезированное на стадии 2), растворялось (4Н, м.), в метаноле (40 мл), к нему добавлялся ИК (KBr) см1: 3225, 2925, 2850, 1510, гидразингидрат (1,1 мл, 22,59 ммоль), 1460, 1410, 1190, 1814644

10

ТСХ (силикагель; СНОз) МеОН

20 /10:1/Яг=0,22.

ЯМР (90 МГц, СОС!з) д: 0,91 (6Н, т., СНзх2), 1,14 — 1,71 (9Н, м., СН2х4, NH), 2,86

30

35 мл), все добавлялось к раствору соедине40 ния (11) (607 мг (2,0 ммоль)), синтезированного на стадии 3), и триэтиламина

Пример 4. Гидрохлорид й-(4-амино- . бутирил)-N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэ тил)амина (1 3).

1, Синтез N-(трет-бутоксикарбонил)диэтаноламина (9).

Диэтаноламин (10,51 г (0,1 моль)) растворяли в хлороформе (200 мл), к нему добавлялся S-(4,6-диметилпиримидин-2ил)тиокарбонат (24,03 r (0,1 моля)) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся этилацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывались, затем фильт- 1 рат концентрировался при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой и родукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 500 r; элюент: этилацетат/ацетон-6:1-5.1}, давая желаемый продукт (19) (17,85 г (87,0%)): бледно-желтое маслянистое вещество.

TCX (силикагель; этилацетат/ацетон (5:1):Вг=0,33

ЯМР (90 МГц, СООз) д:1,45 (9Н, с„

СНзхЗ), 3,40 (4Н, т„СН2 х 2), 3,76 (4Н, м,, СН20х2), 4,38 (2Н, шир.с., ОНх2).

И К (пленка) см: 3350 (шир.), 2975, 2925, 2870, 1670, 1480, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163, 1140, 1050.

2) Синтез N-(трет-бутоксикарбонил)N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (10).

Диольное соединение(9)(8,21 г(40ммоль)), синтезированное в стадии 1), растворялось в пиридине (40 мл}, к нему добавлялся н-бутилизоцианат (11,27 гlмл (100 ммоль)), и смесь перемешивалась при комнатной тем-. пературе в течение 15 ч. Реакционная смесь нагревалась при 90 в течение 6 ч, затем она охлаждалась и концентрировалась при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 180 г, элюент . гексан/зтилацетат=

=1,5:1), давая желаемый продукт (10) (15,90 г (98,5%)): бесцветное маслянистое вещество.

TCX (силикагель; н-гексан/этилацетат (1:1) Яг=0,40.

ЯМР (90 МГц, СОС!з) д:0,91 (6Н, т., СНзх2), 1,14-1,71 (ВН, M., СН2х4), 1,44 (9Н, с., СНзхЗ), 3,17 (4Н, кв„СН2МНСОх2), 3,44 (4Н, шир., т., BOCNCHzx2), 4,18 (4Н, т„

CH20COx2), 5,17 (2Н, шир., NHCOx2)

ИК (пленка) см,": 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411. 1362, 1245, 1150.

3) Синтез N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (11).

Соединение (10) (12,434 г (30,831 ммоль)), синтезированное в стадии 2), растворялось в метаноле (80 мл), к нему добавлялся при охлаждении. льдом метанол,. насыщенный хлористым водородом (40 мл).

Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение часа. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении.5%-й водный раствор гидроокиси калия добавлялся к полученной таким образом гидрохлоридной соли, давая свободное основание, которое подвергалось экстракции хлороформом, Органический слой сушился безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении, давая желаемый продукт (11) свободное основание (9,334 г (99,8%)): бесцветное твердое вещество (4Н, т., CHzNx2), 3,15 (4Н, кв„йНСОх2), 4,15 (4Н, т., CHzOCOx2), 4,88/4,88 (2H, шир., NHCOx2) ИК (КВг) см : 3310, 3070, 2955, 2920, 2850, 2810, 1690, 1542; 1463, 1280, 1221, 1155, 1055, 1039. 1015, 790, 785, 4) Синтез N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N-(4-фталимидобутирил)амина (12), Оксалилхлорид (4 мл) добавлялся при охлаждении льдом к 4-фталимидо-н-масляной кислоте (489 мг (2,1 ммоль)), смесь нагревалась в течение часа с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждалась и концентрировалась досуха, давая сырой ацилхлорид, Данный ацилхлорид растворялся в метиленхлориде (10 (405 мг (4,0 ммоль)) в метиленхлориде (20 мл) при охлаждении льдом, Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, После завершения реакции к реакционной смеси добавлялся 1 н, раствор соляной кислоты, вся смесь подвергалась экстракции хлороформом, Органический слой сушился безводным карбонатом калия, и растворитель отгонялся при пониженном давлении, Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 38 r; элюент: н-гексан/этилацетат=1:3), давая желаемый продукт 12), (1,01 r (97,1%)): бесцветное вязкое вещество.

TCX (силикагель, н-гексан/этилацетат (1:3) /: йг=0,27

1814644

ЯМР (90 МГц, СОС!з) д:0,94 (6Н, т., смесь подвергалась экстракции хлороСНзх2), 1,43(8Н, м., CHzx4), 2,03(2Н, квинт., формом, Органический слой сушился над

CHz), 2,44 (2Н, т., CHzCON), 3,17 (4Н, кв„безводным сульфатом натрия, затем pacCHzNHCOx2), 3,53(4Н, т., CHzNCOx2), 3,76 творитель отгонялся при пониженном . (2Н, т., ФтМСНЯ, 4,13, 4,17 (каждый 2Н, т„5 давлении, Полученный таким образом неоCHzOCOx2), 5,28, 5,57 (каждый 1Н, шир., чищенный продукт очищался с помощью

NHCOx2), 7,78 (4Н, м., ароматические про- хроматографии на колонке (силикзгель; тоны). 170 r; элюент: н-гексан/этилзцетат=2:1), даИК (пленка) см: 3320, 2950, 2920, 2855, вая требуемый продукт 14 (4,162 г (77,6 )):

1765, 1710, 1635, 1530, 1463, 1435, 1395; 10 бесцветное твердое вещество, 1370, 1250, 1140; 1110. 1030, 722. ТСХ (силикзгель; н-гексзн/этилзцетат

5) Синтез гидрохлоридэ N-(4-аминобу- (2:1)/Яг=0,38 тирил)-N,й-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) ЯМР (90 МГц, СДС!з) д:1,24 — 1,80 (6Н, м„ амина (13). СН2х3), 1,41 (9Н, с„СНзхЗ), 2.43 (ÇH, с., Соединение 12 (1 007 г (1,942 ммоль)), 15 Аг-СНз), 3,04 (2Н, кв., СН2МНСО), 4,01 (2Н, синтезированное в стадии 4), растворялось т., СН20Т), 4,18 (1H, шир., NH), 7,33, 7,78 в метаноле (30 мл), К раствору добавлялся (каждый 2Н, д„ароматические протоны) гидрэзимгидрат (0,377 мл (7,767 ммоль)), ИК(пленка) см 1: 3370, 2970, 2920, 2850, смесьнагревзласьсобрэтнымхолодильни- ° 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, ком в течение 3 ч в токе азота. Реакционная 20 1190, 1170, 1097, 946, 815. смесь охлаждалась и концентрировалась 2) Синтез 5(трет-бутоксикарбонилзмипри пониженном давлении. Костэткудобав- но)-1-N,N-бис(м-бутилкарбомоилоксиэтил) лялся хлороформ, нерастворимые вещества аминопентана (15). удалялись, э затем маточная жидкость кон- Триэтиламин (0,209 мл (1.5 ммоль)) доцентрироваласьприпониженномдавлемии, 25 бавлялся к соединению 11, свободному

Неочищенный продукт, полученный таким основанию (455мг (1,5 ммоль)), синтезирообразом, очищался с помощью хроматогра- ванному в примере получения 8-3). и софии на колонке (силикагель; 35 г; элюент: единению 14 (536 мг (1,5 ммоль)), метанол/конц. аммиачная вода 40:1), да- синтезированному на стадии 1), и смесь навая свободноеоснование(618мг(81,9)): бес- 30 гревалась при 100ОС в течение 5 ч в токе цветное твердое вещество. Данное азота. Реакционная смесь охлаждзлзсь и к свободное основание обрэбзтывалось при ней добавлялась вода, Смесь подвергалась охлаждении льдом метанолом, насыщен- экстрагированию хлороформом, органиченым хлористым водородом, давая желае- ский слой сушился безводным карбонатом . мыйпродукт(13)(676мг):бесцветноевязкое 35 калия. Растворитель затем отгонялся при вещество (свободное основание). пониженном давлении. Полученный таким

ТСХ(Силикагель; теанол/конц, аммиач- образом неочищенный продукт очищался с ная вода (40:1):В -0,21 помощью хроматографии нэ колонке (силиЙМР (90 МГц, СДОз) д: 0,87 (6Н, т., кагель: 25 r; элюент: н-гексзн/этилацеСНзх2), 1,37(8H, м., CHzx4), 1,77(2Н, квинт., 40 тат=1:4), давая желаемый продукт (15)

СН ), 2,45 (2Н, т., СН СОН), 2,74 (2Н, т„(660 мг (90,0 )): бесцветное вязкое вещеCHzNH), 3,13 (4Н, кв„ОСОЙНСН2х2), 3,57 ство. (4Н, т., CONCHzx2), 4,20 (4Н, т., CHzOCOx2), ТСХ (Силикагель. н-гексан/этилацетзт

5,37 (1Н, шир., NH), 6,07 (1Н, шир„йН), /1:3//Яг0,19

ИК (KBr) см: 3300, 2945, 2905, 2850, 45 ЯРМ (90 МГц, СДС!з) д: 0,90 (6Н, т„

1690, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110. СНзхЗ). 1,15 — 1,63 (14Н, м„СН2х7), 1,42 (9Н, П ример 5. Дигидрохлорид1-змино- с., СНзхЗ), 2,51 (2Н, T„CHzN), 2,71 (4H; т„

5-бис(н-бутилкарбзмоилоксиэтил)аминопе CHzNx2),3,11 (6Н, квинт„СН2МНСОх3), 4,10 нтана (16). (4Н, т., СН2ОСОх2), 4,62 (1Н, шир., NH), 5,06

1) Синтез 5-трет-бутоксикарбонилзми- 50 (2Н, шир., NHx2) но-1-н-толуолсульфонилоксипентанз (14). ИК (пленка) см : 3320, 2952, 2920, 2850,, 5-трет-бутоксикарбонилзмино-1-пента - 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142 мол (3,048 г (15,0 ммоль)) растворялся в три- ° 3) Синтез дигидрохлорида 1-амино-5этиламино (40 мл), к раствору добавлялся бис(н-бутилкарбзмоилоксизтил)эминопент при охлаждении льдом н-толуолсульфонил- 55 ана (16). . хлорид (3,146 (16,5 ммоль)), смесь переме- Соединение (15) f660 мг (1,351 ммоль)), шивалась при комнатной температуре в . синтезированное на стадии 2). растворятечение 19 ч. После завершения реакции к лось в метаноле (5 мл), к нему добавлялся реакционной смеси добавлялась вода. Вся при охлаждении льдом метанол, насыщен1814644, 12 ный хлористым водородом (15 мл). Смеси затем перемешивались при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгонялся при пониженном давлении.

Полученная таким образом сырая гидрохлоридная соль растворялась в смеси метанол/конц. аммиачная вода (40:1), и очищалась с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 35 г; эл!оент: метанол/конц. аммиачная вода-40:1); давая свободное основание (449 мг (85,5)): бесцветное маслянистое вещество. Данное свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, девая желаемый продукт 16 (533 мг (бесцветный порошок)). (Свободное основание).

TCX (силикагель, MeG/êîíö. NH4OH/40:

:1//:R,15

ЯМР (90 МГц, СДС!з) д: 0,90 (6Н, т., СНзх2), 1,42 (14Н, м., СН2х7), 2 53 (2Н, т., CH2NKz), 2,76 (6Н, м., СНзйх3), 3,13 (4H, кв., СН2йНСОх2), 3,86-4,63 (2H, шир., NH2), 4,10 (4Н, т., CH2OCOx2), 5,43 (2H, шир., NHCOx2)

ИК (пленка) см: 3330, 2949, 2915, 2850, 1700, 1535, 1460, 1270, 1260, 1250, 1140, 1110, 1055, 1021, Пример 6. Дигидрохлорид 1-амино2-бис(н-бутил карбамоилоксиэтил)аминоэт ана (18).

1) Синтез 1-фталимидо-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (17)

Триэтиламин (0,139 мл (1 ммоль)) добавлялся к смеси соединения (11, свободного основания) (303 мг(1 ммоль)), синтезированного в примере получения 4-3), и й{2-:бромэтил)фталимида (254 мг (1 ммоль)). Воя смесь нагревалась при 100 С в течение 14 ч в токе азота. Реакционная смесь охладжалась. К реакционной смеси добавлялась вода, затем смесь подвергалась экстракции .хлороформом. Органический слой сушился безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 20 г, элюент; н-гексан/этилацетат-1:1), давая желаемый продукт (1 7) (447 мг (93,8%)); бесцветное маслянистое вещество, ТСХ /Силикагель; н-гексан/этилацетат/1;1//: юг=0,21

ЯМР (90 МГц, СДС!з) д: 0,89 (6Н, т., СНзх2), 1,41 (8H, м., СН2х4), 2,85 (6Н, м., СН2йх3), 3,12 (4Н кв„СН2йНСОх2), 3,78 (2Н, т„ФтйСН2), 4,05 (4Н, т„СН20СОх2), 5,15 (2Н, шир„йНх2), 7,77 (4Н, м., ароматические протоны).

ИК (пленка) см: 3320, 2960, 2930, 2855, 1770, 1706, 1610, 1527, 1463, 1395, 1250, !018, 720.

2) Синтез дигидрохлорида 1-амино-2бис(н-бутил карбамоилоксиэтил)аминоэтана (18).

Соединение (447 мг (0,938 ммоль)), синтезированное на стадии 1), растворялось в метаноле (20 мл), к нему добавлялся гидразингидрат (0,182 мл (3,752 ммоль)), и затем смеси нагревались с обратным холодильником в течение 2 ч в потоке азота. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, К ос15 татку добавлялся хлороформ для удаления нерастворимых веществ. Затем маточная жидкость концентрировалесь при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 10 г, элюент: метанол/конц. аммиачная вода -40:1), давая свободное основание (239 мг (73,5%)): бесцветное вязкое вещест20 ным хлористым водородом, девая желаемый продукт (18) (294 мг (бесцветное твердое вещество)). Свободное основание.

TCX (силикагель; метанол/конц. аммиачная вода /40:1//Яг=0,33. . ЯМР (90 МГц, СДС!з) д; 0,90 (6Н, т., СНзх2), 1,43 (8Н. м., СНзх4), 1.83 (2Н, шир., синглет, NHz), 2,50-2,93 (8Н, м., СНзйх4), 3,16 (4Н. кв., OCONHCHzx2), 4,10 (4Н, т., 30

35 СР2ОСОх5), 5,20(2Н, шир., NH), ИК (пленка) см . 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535,. 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, . 1022.

Пример 7. 2{бис(н-бутилкарбамои40 локсиэтил)амино)метилпиперидин дигидрохлорид (19).

Триэтиламин (0,696 мл(5 ммоль)), соединение (11) (607 мг (2,0 ммоль)), синтезированное в примере получения 4-3), и толуол (5 мл) добавлялись к хлоргидрату 2-(хлорметил)пиридина (492 мг (3,0 ммоль)), и смесь нагревалась при 100 С в течение 18 ч, После охлаждения к реакционной смеси добавля45 лась вода, смесь подвергалась экстрагировению хлороформом. Органический слой промывался 1 н. водным раствором гидро50 окиси натрия, а затем сушился над безводным карбонатом калия. Растворитель отгонялся при пониженном давлении, нео55 чищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 30 r, злюент: этила-, цетат), давая свободное основание (525 мг (66,6%)): бесцветное вязкое вещество. во, Денное основание обрабатывалось при

25 охлаждении льдом метанолом, насыщен1814644

Свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (19) (623 мг (бесцветный порошок)). 5

TCX /Сил икагель: этилацетат/Яу=0,22

ЯМР (90 МГц, СДС3з) д:0,90 (6Н, т., СНзх2), 1,42 (SH, м,, СН2х4), 2,85 (4Н, т„

Я32йх2), 3,13 (4Н, м., ОСОИНЯЬх2), 3,88 (2Н, с., СН2-Ру), 4,13 (4Н, т., СН2ОСОх2), 4,95 10 (2Н, мир., CONHx2), 7,13 (1Н, м., пиридиновый протон), 7,38-7,75(2H, м., пиридиновые протоны), 8;50 (1Н, д., д., пиридиновый про- тон).

ИК(пленка) см : 3320,.2952,2925,2862, 15

1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 760, Пример 8, Дигидрохлорид N,N-бис, (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,2-диметилэ 20 тилендиамина (22).

1) Синтез 3-(й, N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино)2-бутанола (20), Смесь окиси бутилена (713 мг (9,9 ммоль)) и соединения (11) (1 г (3,3 ммоль)), 25 синтезированного в примере получения 83), перемешивалась при 110 С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергался хроматографии на колонке иэ 30 силикагеля и элюировался смесью этилацетата и метанола (10:1), давая желаемый продукт 20 (430 мг (34,7%)) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК(чистый) см: 3300(шир.), 1700(шир.) 35

ЯМР (90 МГц, СДС!з), д: 0,7-1,8 (20Н, м.), 2,2-2,9 (6Н. м,), 3,15 (4H, кв., 1=6 Гц), 3,3-3,8 (1Н, м,), 3,8-4,4 (4Н, м.), 5,05 (2Н, мультиплет).

2) Синтез й-((2-)й,й -бис(н-бутилкарба- 40 моилоксиэтил)амино)-1-метил(пропил)фта лимида (21).

Диэтилазоди к а р бо к с ил а т (0,35 мл (2,30 ммоль)) добавлялся по каплям к раствору соединения 20 (430 мг (1;15 45. ммоль)), синтезированного на стадии 1), фталимида (337 мг (2,30 ммоль)) и трифенилфосфина (600 мг (2,30 ммоль)) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь 50 перемешивалась при комнатной температуре в течение часа. Растворитель отгонялся, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан/этилацетат 55 (2 .1), давая фталимидосоединение 21 (550 мг (95,2%)) в виде желтого маслянистого вещества. . ИК /четкий/ чистый//см: 3325 (шир,), 1770, 1700 (шир.) ЯМР (90 МГц, СДС!з) д: 0,7 — 1,8 (20Н, м.,)

2,3 — 4,4 (14Н, м,), 4,73 (1Н, м.), 5,16 (1H, м.), 7,6 — 8,0 (4Н, м,).

2) Синтез дигидрохлорида N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)1,2-диметилэтилен диамина (22).

Раствор соединения 21 (550 мг (1,09 ммоль)), синтезированного на стадии 2), и гидразингидрата (0,08 мл (1,64 моль)) в метаноле (3 мл) нагревался в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником, После охлаждения растворитель отгонялся, к остатку добавлялся хлорОформ и затем осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью метанола с концентрированной . аммиачной водой (80:1), давая свободное аминовое соединение(248 мг (65,5%Э в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см: 3300 (шир.), 1700 (шир.).

ЯМР (90 Мгц, СДСЬ) 6:0,7-1,8 (20Н, м.), 2,0 — 3.0 (6Н, м.), 3,13 (4Н, кв., 1=6 Гц), 3,8-4,3 (4Н. м.), 5,10(1H, м.), 5„69 (1H, м.)

Указанное свободное аминовое соединение (248 мг (0,66 ммоль)) растворялось в растворе 3,5 М хлористого водорода/метанола и затем растворитель отгонялся, в результате чего получался желаемый продукт

22 (298 мг (61,1 на основе 21)) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример 9. N,N-бис-(н-бутилкарбомоилоксиэтил)-2-(4-хлорфенил)-этилендиамид дигидрохлорид (25).

1) Синтез 2(N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино)-1-(4-хлорфенил)этанола (23).

Смесь 4-хлорстирола (1,41 r (9,11 ммоль)) и соединения (2,40 г (7,92 ммоль)), синтезированного в примере получения 4—

3), перемешивалась при 1100С в течение ночи, После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и . элюировался смесью гексан/этилацетат (2:1); давая желаемый продукт 23 (3,04 г (83,9%)) в виде желтого маслянистого вещества, И К (четкий) см . 3300 (шир.), 1700 (шир,).

ЯРМ (90 МГц, СДС!з) д; 0,7 — 1,1 (6Н, м,), 1,1 — 1,7 (8Н, м.), 2,45 (1Н, дд„ I=10, 14 Гц), 2,6 — 3,0 (5Н, м.), 3,15 (4Н, кв„1=6 Гц), 4,0-4,3 (4 Н, м.), 4,58 (1 Н, дд., I=3 10 Гц), 5.08 (2 Н, м,), 7,32 (4Н, с,-образный).

2) Синтез N-((2-)N,N -бис(н-бутилкарбамоил оксиэтил)-амина)-1-(4-хл рфенил)(этил) фталимида (24).

Диэтилазодикарбоксилат (1,23 мл (7,97 ммоль)) добавлялся по каплям к раствору

1814644

16 соединения 23 (3,04 г (6,64 ммоль)), фталимидэ (1,17 r (7,97 ммоль)) и трифенилфосфина (2,09 г (7,97 ммоль}) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 ммн.. Растворитель отгонялся, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикэгеля и эл юировался смесью гексэн-зтилацетат (Z:1), давая фталимидо соединение (24) (3,25 г (83,4 )) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см: 3320 (шмр,), 1770, 1700 (шир.)

ЯМР (90 МГц, СДОэ) b. 0,7-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,9 (8H, м.), 2,8Э- (4Н, т., 1 6 Гц), 2,7-3,4 (5Н, м.), 3,85 (1H, дд., 1 10, 14 Гф 4,02 (4H, т., I 6 Гц), 4,90 (2Н, м.), 5,44 (1 Н, дд., I&.10

Гц), 7,28 (2Н, д., 1 8 Гц). 7.46 (2Н, д., IW Гц), 7,5-8,0 (4Н, м.).

3) Синтез дмгмдрохлорида М,М-бмс(м-бутилкарбамоилокемэтмл)-2+1-хлорфенмл)вт илендиамина (25).

Раствор соедмненмя (24) (3,25 r {5,54 ммоль)), синтезированного на етадмм ф и гидразмнгмдрата (0.30 мл (6,09 мме»ь)) ° метаноле (10 мл) нагревале» в течение 3 ч мрм кипячении е обратным келщриьнмкем. Аесле охлаждения раствормте»ь етгем»»е». к остатку дебавляле» клереферм, а затем осадки отфмльтреамаа»меь. Фм»затрат кенцентрироеале» hpII пеммжемнем даалеюм.

Н Ф лонке с использоааммем емлмкагаля и алюм ровался смееье этмлацетат-матане» (15: 1). давая свободное амммеаее ееедммемме (1,03 r (40,7 ô)) в в«де беецветнеге маел»нмстого вещества.

ИК(четкий) см 1: 3300(амр.). 1700(вмр.).

ЯМР (90 МГц, СДОэ) д:0,7-1,1 (6Н, м.).

1,1-1,7 (8H, м.), 2,3-Э.О(6Н, м.), 3,15(4H, к ° ., 1-6 Гц), 3,98 (1Н, дд.,1 4,10 Гц), 4,13 (4H, т., 1-6 Гц), 5,12 (2H. м.), 7,33 (4Н, с„образный).

Укаэанное аминовое соедименме (360 мг (0,79 ммоль)) растворялось в 3,5 M растворе хлористый водород/метанол, растворитель отгонялся, давая желаемый продукт (30) (392 мг (38,2 в расчете на 30)) в виде бесцветного маслянистого вещества, fl р и м е р 10. Дигидрохлорид N,Nбис(н-бутилкэрбамоилоксиэтил}-1-(3-хлор фенил)этилендиамина (30} и дигидрохлорид

N,N-бис(н-бутил ка рбамоилоксиэтил}-2-(3хлорфенил)этилендиамина (31), 1) Синтез 2-(Й,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил}аминo)-2-(3-хлорфенил}эта нова (26} и 2-(N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-(3-хлорфенил}этанола (27}.

Дматмлазедмкарбекемлат (1,05 г (6,79 ммельИ дрбаа»»лея пе каплям hpH комнатмеЮ температуре прм меремеамвании к раствору указанной смеем (26,27) (2.59 (5,66

30 мме»ьИ. фталмммда (1 r (6.79 ммоль)) и трифвммлфеефмма(1.78 r(6,79 ммоль)) е беэвод5 а Фи ЮЮ

Йеремешмвалаеь прм комнатной температуре в течение 30 ммн. Раетеермтель отгонял35 е». остаток медаергалея хроматографии на коленке с меаельзоаанмем силикагеля и элемревалея смеете гексан-этилацетат (2:1-4:3) с пелучеммем фталимидосоединемм» (28Ц250 мг (7,5ф)) из первой фракции в

40 виде желтого маслянистого вещества.

ИФС(четкий) см . 3350, (шир.), 1770, 171Î (вир.), 1660 .

ЯРМ (90 МГц. СДСlз) д: 0,7-1,1 (6H, м.), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,4-3;3 (SH, м.}, 3,6-4,6 (7Н, 45 м.), 4,98 (2Н, м,), 7,0-7,4 (4Н, м.}, 7,5 — 7,4 (4H, м,).

Иэ второй фракции получалось фталимидосоединение (29} (895 мг (27,0 )) в виде бледно-желтого маслянистого ееще50 ства, ИК (четкий} см; 3325 (шир.}, 1770; 1700 (шир.), 1600

ЯМР (90 МГц, СДС1з} д: 0.7 — 1,0 (6Н, м,), 1,0-1,6 (BH, м.}, 2,80 (4Н, т., 1=6 Гц}; 2,8-3,3

55 (5Н, м.), 3,83 (1H, дд„ 1-11,14 Гц}, 3,98 (4Н, т., 1 6 Гц}, 4,86(2Н, и,}, 5,41(1H, дд„1=5,11 Гц}, 7,1 — 7,6 (4Н, м.), 7,6 — 7,9 (4Н, м.}, 3} Синтез дигидрохлорида N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксизтил}-1-(3-хлорфенил}эти лендиамина (ЗО}.

Смесь окиси 3-хлорстирола (1,32 г (8,54 ммоль)) и соединения (11} (2,25 г (7,43 ммоль}), синтезированного в примере получения 8 — 3}, перемешивалась при 110 С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировэлся смесью гексан-этилэцетэт (4:3), получалась смесь (2,59 г (76,2 }) желаемых продуктов (26,27) в виде желтого маслянистого вещества. Данная смесь подвергалась последующей реакции без очистки, ИК(четкий) см 1: 3300(шир.), 1700(шир.}, ЯМР (90 МГц, СДОз) д: 0,7 — 1,1 (6H, м.}, 1,1-1,9 (8H, м.), 2.45 (1H, дд„110,14 Гц), 2,7-3.0(5H. м.), Э;15 (4Н, кв., 1 6 Гц), 4,14 (4H, т., IW Гц), 4,58 (1 Н, дд„1-3, 10 Гц), 5,08 (2Н, м.), 7,26(ЗН, с.-образный), 7,38(1 Н, с.-обраэмый)

2) Синтез МЯ2{М,М -бмс(н-бутилкарбэмомлекемзтил)амине 2(3-хлорфе мил))эт ил

)фталмммда (28) и М-Ц2(М,N "-био(н-бутил4Ф ФН

))втмл)фталмммда (29).

1814644

Раствор фталимидосоединения (28) Пример 11, Дигидрохлорид N N(250 мг (0,43 ммоль)) и гидразина гидрата бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(3-метил (0,03 мл (0,52 ммоль)) в метаноле (3 мл} фенил)-этилендиамина(34). нагревался в течение 3 ч при температуре 1} Синтез 2-fN,N-бис(н-.бутилкарбамоидефлегмации. После охлаждения раствори- 5 локсиэтил)амино)-1-(3-метилфенил)этанола тель удалялся. К остатку добавлялся хлоро- (32). форм, затем осадки отфильтровывались.. Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г(14,1

Фильтрат концентрировался при понижен- ммоль)) и соединения f3,87 г (11,3 ммоль)), ном давлении и остаток подвергался хрома- синтезированного в примере приготовлетографии на колонке с применением 10 ния4-3), перемешиваласьпри110ОСвтечесиликагеля и элюировался смесью ацетат- we ночи. После охлаждения неочищенный этанол {10:1), давая свободное аминовое со- продукт подвергался хроматографии на коединение (50 мг) в виде светло-желтого лонкесиспользованиемсиликагеляиэлюимаслянистого вещества.. рованию смесью гексан-этилацетат (1:1), в

ИК (четкий) см: 3300 (широкий), 1700 15 результате чего получалось соединение 34 (широкий), 1600, (4,23 г (75,8 )) в виде оранжевого масляниAMP (90 МГц, СДОз) д. 0,7-1,1 (6Н, м.), стого вещества.

1,1-1,7(8Н, м.), 2,4-3,4 (10H, м.), 3,7-4;4(5Н, . ИК (четкий) см : 3320 (шир.), 1?00 м,),6;11(2H, м.), 7,0-7,4(4Н, м.).:::.. ЯМР (90 МГц, СООз) д: 0,7 — 1,0 (6Н; м.), 20 1,0-1,7 (8H;- м.), 2,34 (ЗН, с.), 2,48 (1H, дд., Упомянутое свободноеаминовоесоеди- l-10,14 Гц), 2,4 — 3,1 (5Н, м.), 3,14 (4H, кв., нение f50 мг (0,11 ммоль)) растворялось в .l=6 Гц), 4,14 (4Н, т., l=6 Гц), 4,56 (1Н, дд., растворе смеси 3,5 M хлористый водо- l=3,10 Гц), 5,03(2Н, м.). 6,9 — 7,4(4Н, м.). род/метанол. Растворитель отгонялся, при 2) Синтез.й--((2-fN,N -бис(н-бутилкарбаэтом получался желаемый продукт(30) (53 мг 25 моилоксиэтил)амино)-1-(3-метилфенил})эт

{23,5ф, на основе 28)) в виде светло-желтого ил)фталимида (33). маслянистого вещества. - . -:,: " : Диэтилазодикарбоксилат(1,79 мл (11,60

4) Синтеэдигидрохлорида N,N-бис(н-бу- ммоль)) добавлялся по каплям при комнат:тилкарбамоилоксиэтил)-2-(3-хлорфенил)эт . ной температуре при перемешивании к расилендиамина (31). 30. твору соединения (32) (4,23 г (9,68 ммоль)), Раствор фталимидосоединения (29) . синтезированного на стадии 1), фталимида

)895 мг (t,53 ммоль)) и гидразингидрата (1,71 r (11,60 ммоль)) и трифенилфосфина (0,09 мг (1,84 ммоль)) в метаноле (5 мл) (3,04 r (11,60 ммоль)) в безводном тетрагиднагревался в течение 3 ч при температуре рофуране (100 мл), смесь перемешивалась дефлегмации. После охлаждения раствори- 35 при комнатной температуре в течение 1,5 ч. тель отгонялся. Костатку добавлялся хлоро-: Растворитель отгонялся, остаток подвергалформ и затем осадки отфильтровывались.. ся хроматографии на колонке с использоваФильтрат концентрировался при понижен-.: -нйем силикагеля и элюировался смесью ном давлении и остаток подвергался хрома- гексан-этилацетат(4:3), давая фталимидосотографии на колонке с использованием 40 единение(ЗЗЦ4,62 г(84,3 )) в виде желтого силикагеля и элюированию смесью этила-, маслянистого вещества. цетат-метанол (20:1), в результате чего ИК (четкий) см : 3330 (шир.), 1770, 1710 получалось свободное аминовое соедине-; (шир.), 1605 ние (540 мг {77,57)) в виде бесцветного ЯМР (90 МГц, СОС!з) д: 0,7 — 1,1 (6Н, м.), маслянистого вещества, 45 1,1-1,7 (8Н, и), 2,32 (ЗН, с.), 2,82 (4Н, т., ИК (чистый) см: 3300 (шир.), 1700 1=6 Гц), 2.8-3,4 (5Н, м.), 3,7-4,2 (5Н, м.), {шир.}, 1600 . :4,88(2Н, м,), 5,44{1Н,дд„1=5,11 Гц),6,9 — 7.5 ., ЯМР (90 МГц, COC4} д: 0,7-1,1 (6Н, и.), (4Н, м,), 7,5-8,0 (4Н, м.).

1,1-1,7 (8Н, м.), 2,47 (1Н, д.д., i=10,14 Гц), 3) Синтездигидрохлорида М,N-бис(н-бу2,73 (1Н, д.д„ l=4,14 Гц), 2 83 (4Н, т., l=6 Гц), 50 тилкарбамоилоксиэтил)-2-(3-метилфенил)

3,15 (4Н, кв., 1=6Гц); 3,97 (1H, д.д., l=4, 10 Гц), этилендиамина (34).

4,14(4Н,т., 4=6 Гц),5,03(2Н, м.),7,27(ÇH, с., Раствор соединения (2,31 г (4,08 подобный),7,39(1Н, с., подобный)., . ммоль)), синтезированного на стадии 2), и

Указанное свободное аминовое сое- гидразингидрата (0,30 мл (4,90 ммоль)) в мединение (540 мг (1,18 ммоль)) растворя- 55 таноле (15 мл} нагревался в течение 2 «с лось в растворе смеси 3,5 М хлористый обратным холодильником, После охлаждеводород/метанол. Растворитель отгонялся, ния растворитель отгонялся. Хлороформ допри этом получался желаемый продукт (31) бавлялся к остатку и затем осадки (620 мг (76,7 на основе 29)) в виде светло- отфильтровывались. Фильтрат концентрижелтого маслянистого вещества.. ровался при пониженном давлении, Остаток

1814644

5

20 вещества

30

45