Способ получения производных индолилпиперидина или их солей
Патент 1814645
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных индолилпиперидина или их солей
Иллюстрации
Реферат
союз совЕтских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕН-ОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР. (ГОСПАТЕНТ СССР) ОП ИСАН И Е И ЗОБ РЕТЕ Н ИЯ
К ПАТЕНТУ
1 (21).4742459/04 (62) 4613373/04 (22) 27.11.89 (23) 13.01.89 (46) 07.05.93. Ьюл. ht 17(31) 8800795 (32) 14.01.88 (ЗЗ) GB (71) Фудэмсаве Фармасьютмкал Ко, Лтд(ЗР) (72) Масааки Метсуо, Такаси Манебе, Симдзи Сигемега и Хироси Матсуда (3P) (56) Европейский патент М 0157426. кл.
295/12, 1985. (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЮОДHblX ИНДОЛИЛПИПЕРИДИЙА ИЛИ ИХ
СОЛЕЙ ф7) Изобретение касается производныхх имдолмлпмперидиме, ° частности получения соедимемий общ и ф-лы
М-A-WCO-В-В где 8 N
H фенил, замещенный ОН, ОН и Cl, ОН и мизшим алкилом, OH и низшим алкокси, ниИзобретение относится к получению новых соединений, а именно к производным индолилпиперидина формулы !
N- -NHCO-B-й
Н
R —. фенил, замещенный гидрокси, гидрокси и хлором, гидрокси н низшим алкилом, гндрокси и низшим влкоксн, низшим алкокси„„ Ж„1814645 АЗ (si)s С 07 0 209/14, 401/04, А 61 К 31/445
2 зшим алкоксикербонилокси йли ацмлокси мз низшего элкеноилокси или низшего апкоксикарбонилокси, или низшего алкоксм;.
А — миэшмй алкмлем;  — вимилен или бутадиенилен, NnH их солей, проявлякнцих Ilpoтмвоэллергическое действие, что может быть использовано в мед юцине. Цель — создание мовых активных веществ укээамного класса. Симтеэ вед гидролизом соединей-А-ИНСО-g-g
Н где RI — фенил, эамещенмый низшими апкоксиалкоксиэлкокси. или алкоксмалкоксмалкокси и CI. мли алкоксиэлкоксиалкокси и алкмлом, или елкоксмелкоксиелкокси и ммэшим алкоксм; А и В имеют указанные значения, в присутствии кислоты с последующим выделением мли при необходимости превращением полученного в ацилированные производные или их соли. Новые веществе оказывают более сильное, чем известные, антагонистическое действие на . анафилактическую.астму. 1 табл, кврбонилокси или ацнлоксн, выбранным из низшего алканоилокси и низшего алкоксикарбонилокси и низшего алкокси;
А — низший алкилвн;
 — винилен или бутадиенилен, или их солей, которые проявляют противоаллергическое действие.
Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, 1814645
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. К раствору 1-f2-f5 f3,5-дитрет-бутил-4((2-метоксиэтокси)метокси)фен илК2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)4-(3-индолил)пиперидина (0,5 r) в метаноле (5 мл) добавляется по капле метансульфоновая кислота (0,26 мл) при 18 — 25 С, Через 2 ч реакционная смесь при помощи 2 н. гидроокиси натрия доводится до рН 7,5, а затем выливается в насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл}, Полученный в результате преципитат собирается и отмывается водой. Затем преципитат подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола (20:1 об. ), Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении.
Остаток рекристаллизуется иэ t,4-диоксана до получения белых кристаллов соединения 1-f2-(5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) (2E, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)-4 (3-индолил)пиперидина (0,28 r).
Т,пл.: 108 — 115 С.
ИК (Nujo!): 3550, 3300, 3230, 1650, 16t0, 1590, 1000 см ".
ЯМР (СОС!з, д): 1,43 (18Н, с), 1,6 — 2,3 (6Н, м), 2,53 (2Н, т, J=7 Гц), 2,7-3,2 (ЗН, м), 3,45 (2Н, м), 5,33 (1Н, с), 5 93 (1Н, д; J=15 5 Гц), 6,15 (1Н, т, подоб,), 6,65-7,7 (1ОН, м), 8,16 (1Н, с), Масс (m/å): 527 (М+), 226, 213.
Пример 2. К перемешанному раствору
1-(2-(5-(3,5-диметокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси)фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-ментадиеноиламино)этил)-4-(3-индолил)пиперидина (10 г) в метаноле (100 мл) медленно добавляется метансульфоновая кислота (2,3 мл) при комнатной температуре, После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь при помощи 2 н. водного раствора гидроокиси натрия доводится до рН 7,2 и выливается в раствор 4,5 бикарбоната натрия в 500 мл воды. После перемешивания в течение
30 мин полученный в результате преципитат собирается путем фильтрации и отмывается 100 мл воды, Остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола. Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуется из этанола для получения 1/2 (5(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4E}
2,4-пентадиеноиламино)атил)-4-(3-индолил) пиперидина (6,69 r)
Т.пл, 199 202 С (разл,).
ИК (Nujo!); 3420, 1665, 1650, 1620, 1590
1530, 1515, 1120 см
ЯМР (ДМСО-dg, д): 1,5 — 2,4 (7H, м), 2,7—
3,5 (6Н, м), 3,81 (6Н, с), 6,15 (1Н, д, J=14 Гц), 5,8-7,8 (10Н, м), 8,0 (1Н, т), 8,68 (1Н, м), 10,75 (1Н, с).
Масс (m/е): 475 (М ), 213, Элементный анализ: С2вНззйз04
Рассчитано: С 70,71, Н 6,99,N 8,83
Найдено: С 70,34, Н 6,56,N 8,65
Пример 3, Смесь 1-(3-(5 f3,5-диметок10 си-4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)-пропил)-4-(3индолил)пиперидина (1,67 r) и моногидрата р-толуолсульфокислоты (0,64 г) в метаноле (33 мл) подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин в инертной атмосфере. После охлаждения до комнатной температуры смесь добавляется по капле в водный раствор карбойата натрия.
Полученное в результате порошковое веще20 ство подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола (10:1 об. $). Фракции, содержащие нужное соединение, обьединяются и концентрируются при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизуется из смеси зтанола и воды (7:3 об. ) до получения 113-{5-(4-гидрокси3,5-диметоксифенил}-(2Е, 4Е), 2,4-пентилиеноиламино)пропил)-4-(3-индолил)пипери30 дин (0,5 t r). Т.пл.: 176 — 179 С (рекристаллизован из смеси этанола и воды 8:2 об. ), ИК (Nujo!): 3420, 1658, 1610. 1575, 1550, 1510, 1120 см
ЯМР (ДМСО-бв, д); 1,4 — 2,5 (9Н, м), 2,6—
35 3,5 (6Н, м), 3,79 (6Н, c), 6,10 (1Н, д, J=15 Гц), 6,1-7,7(tOH, м),8,05(1 Н, т, подоб,).8,7(t Н, м), 10,72 (1Н, с).
Масс (m/å): 439 (М ): 239, 233, 213 (основ.), 197.
40 Элементный анализ: С2дНз5йз04
Рассчитано: С 71,14 H 7,20, N 8,58
Найдено: С 70,79 Н 7,12, N 8,57
Пример 4. Смесь 1-f2-(3 f3-метокси-4((2-метоксиэтокси)метокси)фен ил)-(Е)-и ро45 пеноиламино)атил)-4-(3-индолил)-пиперидина (2 г) и моногидрата р-толуолсульфокислоты (1,05 r) в метаноле (40 мл) подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин в инертной атмосфере. Затем раствор отгоняется при пониженном давлении, остаток отмывается водой (100 мл), при помощи раствора карбоната натрия значение рН доводится до 10 и полученный раствор экстрагируется этилацетатом. Экс-. тракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния, После удаления рас-. твора остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле (31 г) и элеи1814645 руется смесью хлороформа и метанола (4) 1-(2-{5-(3,4-дигидроксифенил)-(2Е, (8:1 обф). Фракции, содержащие нужное со- 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил)-4(3-инд единение, объединяются и концентрируются олил)пиперидин. при пониженном давлении для получения:, Т. пл.: 138-153 С(разложение) рекристал1-(2-{3-(4-.гидрокси-3-метоксифенилКЕ}- 5:. лизован из смеси этанола и воды (8:2 об. ф). пропеноиламино}этил)-4-(3-индолил)пипе- ИК (Nujol): 3400, 3350; 1650, 1585, 1520 ридина (0,89 r). см .
Т.пл.: 115-135ОС; . ЯМР (ДМСО-бб,д): 1,5 — 3,6 (13Н, м), ИК (Nujol): 3300 (шир.), 1655, 1588, 1512 7,93(1H, м), 10,73 (1H, шир.), см., 10 Масс (m/е): 431 (М+), 213 (основ.).
ЯМР (ДМСО-бе,д): 1,5-3,6 (14H, м), 3,83 Элементный анализ: Cz(;HzgNgOg х (ЗН, с), 6,50(1 Н, д, J-15,0 Гц), 6,7-7,7(9Н, м), х6/5 этанол
7,83 (1Н, шир. т.), 10,70(1Н, с) Рассчитано: С 70,07, Н 7,49, N 8,63
Масс: 419 (M ), 213 ...Найдено: С 69,77, Н 7,39, N 8,67
Элементный анализ: С25Н29йзОз 1/2 Hz0 15 (5) 1-(4{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифеРассчитано: С 70,00, Н 7,06, N 9,80 нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноила мино}буНайдено: С 70,18,Н 6,92, N 9,85 - тил)-4-(3-индолил)пиперидин, Пример 5. Нижеприведенные соеди- ИК (Nujol): 3250, 1640, 1600. 1540, 1510, нения были получены способом, аналогич- 1130, 1110, 810 см . ным описанному в примерах 1-4. 20 (6) 1-(2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметилфе(1) 1(2-{5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- нилК2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}атил)(2Е, 4Е)-2,4-пентадиениламино}этил)-4-(3- 4(3-индолил)пиперидин. пиперидин).. Т.пл.: 125-135 С (рекристаллизован из
Т.пл.: 115-131 С.. смеси этанол вода 8:2 об.g).
VIK(NujoI):3330(шир.), 1660, 1377см1 25 VIK)Nujol): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, ЯМР (ДМСО-бв, д); 1,5-3,6 (13H, м), 3,82 840 см (ЗН, с), 6,07(1 Н, д, J-15,0 Гц), 6,6-7,6(8Н, м), " ЯМР (ДМСО-d6, д): 1,4 — 2,4 (6Н, м), 2,19
7,90 (1Н, шир. т), 9,20 (1 Н, с), 10,63 (1Н, c); (6Н, с), 2,6 — 3,2 (7Н, м), 6,11 (1H; д, J=15 Гц), Масс 445 (M+), 213.: . 6,7-7,6 (10H, м), 7,95 (1 Н, м),.10,82 (1 Н, м)
Элементныйанализ: CgyHstNaOg 1/2 Н20. 30. Масс (m/е): 443 (M+), 213 (основ.).
Рассчитано: С 71/34,H 7,10,N 9,24 ., Элементный анализ: С2эНззйз02 х
Найдено: С 71,15,Н 6,87, N 9,19:: . х4/3 НгО (2) 1-(3-{5-{4-гидрокси-3-метоксифенил}- Рассчитано: С 71,92, Н 7,69, N 8,99 (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}пропил}-4- Найдено: С 72,00, Н 7,69, N 8,88(3-индолил)пиперидин,: 35 (7) 1(2-{5-(4-гидрокси-3,5-диизопропилТ.пл.: 150-170 С. фенил)-(2Е, 4Е)-2;4-пентадиеноиламиИК (Nujol): 3400, 3200 (шир.), 1638, . но}этил)-.4-(3-индолил)пиперидин, 1580 см .. . Т.пл.: 110 — 120 С (рекристаллизован из
:ЯМР (ДМСО-бв, д): 1,5 — 3,8 (15H, м), 3,86 смеси этанол — вода 8;2 об. $), (ЗН, с), 4,20 (1H, шир), 6,15 (1H(д, J=14,0 Гц), 40 ИК (Nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 6,6-7,8 (11Н, м), 8,26 (1 Н, шир, с), 10,82 (1 Н, с), 995, 870 см
Элементный анализ: С зНззйзОзх ЯМР (ДМСО-ба, д): 1,28 (12H, д, J=8 Гц), х1/2 СНС!з 1/2 CzHsOCzHs . 1,5 — 2,4 (6Н. м), 2,-7-3,6 (9Н, м), 6,13 (1H, д, Рассчитано: С.65,85H6,97N7,55 J=15 Гц), 6,8-7,6 (10Н, м). 7.95 (1Н, м), Найдено: С 65,67, Н 7,18, N 7,87 45 8,4 (1H, м), 10,7 (1H, м), (3) 1-(4-{5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- Масс (m/е): 499 (M ), 226, 213 (основ.). (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил}-4-(3- . Элементный анализ: СзгНд йзОт Н20 индолил)пиперидин. Рассчитано: С 74,24, Н 8,37, М 8,11
Т,пл.: 160-170 С. . -Найдено: С 73,84, Н 8,42, ЬП,97
ИК(йи)41); 3200 (геир), 1640, 1680, 1270, 60. (8) I-(2 (6(4-гидрекси3-метипфение)
735 см, . . (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил)-4-(3ЯМР (ДМСО-бв, д): 1,2-3,7 (17Н, м), 3,80 индолил)пиперидин, (ЗН, с), 6,07 (1H, д, J 15,0 Гц), 6,6-7,8(11H,, Тпл: 138 — 141 С. (рекристаллизован из м), 8,10 (1 Н, с), 9,25 (1 Н, с), 10,82 (1Н, с). смеси этанол-вода 8:2 об, $). . Mace:473(М+);213.. 55 ИК (Nujol): 3200, 1640, 1585, 1550, Элементный анализ: С29Нз5(ЧзОз 1/2 х 1000 см хСНС!з-1/2 C2HsOCzHs ЯМР (ДМСО-d(3,д); 1,5 — 3,6(13Н, м), 2,20
Рассчитано: С 66,33, H 7,16, N 7;37 (ЗН, с), 6,10 (1H, д; J=15 Гц), 6,7-7,7 (1 1 Гц, Найдено: С 66,02, Н 7,47, N 7,33 м), 7,93 (1Н, м), 9,65 (1Н, м), 10,73 (1Н, м).
1814645
10
Масс (m/е): 429 (М ), 213 (основ.).
Элементный анализ: C27H31N302 5/4 Н20
Рассчитано: С 71,73, Н 7,47, N 9,29
Найдено: С 71,78,Н 7,73,N 9,28 (9) 1-(2-(5-(3-хлоро-4-гидроксифенил)(2Е, 4Е)-.2,4-пентадиеноиламино}атил)-4-(3индолил}пиперидин.
Т.пл.: 139-155ОС (рекристаллиэован из смеси этанол-вода).
ИК (Nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 см
ЯМР (ДМСО-d6, д): 1,5-3,5 (13H, м), 6,12 (1 Н, д, J =15 Гц), 6,7 — 7,7 (11Н, м), 7.83 (1 Н, м), 10,7 (1Н, м)
Масс (m/е): 449 (М+}, 213 (основ.).
Элементный анализ: С26Н2аОйз02 х х1,5 Н20, Рассчитано: С 65,47 Н 6,55 N 8,81
Найдено: С 65,88 Н 6,44 N 8,78 (10) 1-(2-{5-(3,5-дихлоро-4-гидроксифенил)-(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)4-(3-индолил)пиперидин, Т.пл.: 165 — 175ОС (рекристаллизован из
N,N-диметилформамида).
ЯМР (ДМСО-бв, д): 1,5-3,6 (13H, м), 5,3 (1Н, м), 8,08 (1Н, д, J =15 Гц), 6,6 — 7.6 (10H, м), 8,09 (1 Н, м), 10,75 (1Н, с).
Масс (m/е): 485 (М+), 483 (М), 213 (основ.). (11) 1-(2 {5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-{2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)атил)4-(3-индолил)пиперидин.
Т,nn„ 184 — 186 С {рекристаллиэован из эта нола).
ИК (Що!): 3400, 3240, 1650, 1805, 1800, 1530, 1090, 1005 см ".
ЯМР (ДМСО-de, д); 1,4 — 3,6 (13H, м), 3,78 (ЗН, с). 6,11 (1 Н, д, J=15 Гц), 6,6-7,65 (11Н, м), 7,90(1Н, т. подоб,): 8,95 (1H, шир.), 10,75 (1H, с}.
Масс (m/е): 445 (M), 226, 213 (основ.). (12) 1-(2-{5-(3-гидрокси-4-метоксифенил}-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)4-(3-индолил) пиперидин
Т.пл.: 135-140 С (рекристаллиэован из этанола)
ИК (йи)о1): 3550, 1650, 1615, 1590 см .
ЯМР (ДМСО-бе, д): 1,4 — 3,5 (13Н, м), 3,75 (ЗН, с), 6,11 (1Н, д, J=12 Гц), 6,6 — 7,7 (11Н, м), 7,91 (1 Н, т, подобн.), 9,0 (1 Н, шир.), 10,7 (1 Н, с).
Масс (m/е): 445 (М+), 213 (основ.).
Пример 6. Ксмеси1-(2 {5-(4-гидроксиЗ-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноксиламино}атил)-4-(3-индолил)пиперидина (0,89 r), сухого N-метилморфолина (1 г) и сухого N,N-диметилформамида (10 мл) медленно добавляется ацетилхлорид (0,26 г} при 5-10 С, После перемешивания s течение 1 ч реакционная смесь выливается в воду (50 мл) и размешивается в течение 1 ч.
Полученный в результате преципитат собирается, отмывается водой и затем рекристаллиэуется из смеси этанола и воды (7:3 об.g) для получения 1-(2-{5-(4ацетокси-З-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4пе нтадиеноиламино}атил)-4-(3-индолил)пиперидина (0,22 г).
Т.пл,: 101 — 105 С (рекристаллизован из .смеси этанола и воды 8:2 об. } }.
ИК (Nujot): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 см
ЯМР (ДМСО-бв, д): 1,5 — 2,4 (6Н, м), 2,24 (ЗН, с), 2,6 — 3,5 (7Н, м), 3,81 (3H, с), 6,20 (1 Н, д, J 15 Гц), 6,8 — 7,7 (11H, м), 8,04 (1 Н, м), 10,73 (1H, с), Масс (m/е): 487 (M ), 213 (основ.).
Элементный анализ: С2эНззйз04 Н20
Рассчитано: С 68,89, H 6,98, N 8,31
Найдено. С 68,91, Н 6,95, N 8,32
Пример 7. 1-(2-{5-(3-метокси-4-пропионилоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)-4-(3-индолил)пиперидин был получен способом, аналогичным описанному в примере 6.
Т.пл.: 157 — 158 С (рекристаллизован из этанола).
ИК (Null): 3450, 3250, 3060. l 750, 1655, 1620, 1560 см
ЯМР (ДМСО-dg, д): 1,15 (ЗН,.т, J=8 Гц), 1,5-2,4 (6Н, м), 2,62 (2Н, кв., J=8 Гц), 2,4 — 3,2 (5Н, м), 3,33 (2Н, м), 3,32 (ЗН, с), 6,22 (1H, д, J-15 Гц), 6 8 — 7,7 (11Н, м), 8,05 (1Н, м), 10,75 (1Н, с).
Масс (m/е). 501 (М ), 213 (основ,).
Элементный анализ: СзоНзьйз04 Н20
Рассчитано: С 69,34. Н 7,18, N 8,09
Найдено: С 69,14, Н 7,09, N 8,06
Пример 8. К смеси 1-(2 {5 (4-гидрокси3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е}-2,4-пентадиеноиламино}этил)-4-(3-индолил)пиперидина (1 r) и пиридина (10 мл) медленно добавляется ацетилхлорид (0,48 мл) при 5-10 С, Через 1 ч реакционная смесь выливается в ледяную воду и экстрагируется этилацетатом. Экстракт отмывается насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния, Затем раствор отгоняется,.а остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа с метанолом (10:1 об,g). Фракции, содержащие нужное соединение, обьединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток обрабатывается смесью фумаровой кислоты (83 мг) с метанолом (8 мл) и концентрируется при пониженном давлении до получения белых кристаллов, Эти кристаллы рекристаллизуются из этанола для получения 1(2-{5-(4-ацетокси-3,5-диме1814645
10 то«сифенил)-(2Е, 4Е)-пентадиеноилаии- (1) 1-(4-(5-{4-этоксикарбонилокси-3,5.йо}зтил)-4-(3 -индолил)-пиперидин 1/2 фума- диметоксифенил)-{2Е, 4Е)-пентадиеноиларат (0,25 r), мино)бутйл}-4-{3-индолил)пиперидин.
Т.пл,: 202-209 С. Т,пл.: 90-98 С (рекристаллиэован иэ
ИК(Nujol): 3400, 1750„1630, 1615, 1595, 5 смеси этайол-вода 8:2 об.%).
1565 см ".; .: ИК {Nujol): 3380, 3250, 1655, 1620, 1505, ЯМР (DMCO-4в, д): 1,6-2,15 (5H, и), 2,32 1555, 1130, 1050, 1000, 635 см . (ЗН, с), 2,2-3,6 {ЗН, и), 4,22 (6H, c), 6,22 (1 Н, ЯМР {ОМСО-d6, д): 1,27 (ЗН, т, J=8 Гц), д; J-14Гц),664(1H,с),67-7, Ц10Н,м),829 1,4-57(17Н,м),372(6H,м),372{6H,с),423 (1Н, и), 10,75(1H, с). 10 (2Н, кв.; 3-8 Гц). 6,20(1Н, д, J=15 Гц), 6,8—
Масс (m/e): 517 (М ), 213 (основ.). 7,75 {10Н. и), 8.10 (1H, и), 10,76 (1 Н, с).
Элементный анализ. СэоНЗ, йэ05 х Масс {е/е): 575 (М ) 531, 503, 285, 213 .. х1/2 .Фумарат.3/2 Н О ... (основ.). . Рассчитано: С 63,77, Н 6,6S, N 6,97 . Элементный анализ: СээН41йэОв х
Найдено: С 63,57, Н 6,44, N 6,98 . 18 х3/2 этанол.
fl р и м е р 9. 1-(2-Щ35-дииетокен-4- Рассчитано: С 67.01, Н 7,81, N 6,52 пропиомилоксифемил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентади- . Найдено: С66,39, Н7,74, N6,52 емоилаиино}атил)4-(3-индолил)пиперидим {2) 1-(4-{Щ 5-диметокси-4-пропиони1/2 фумарет был получен способом, анало локсифенилЯ26; 4Е}.2,4-пентадиеноиламигичмым описанному в примере 8. 20 но}бутил)-4-(3-имдолил)пипером нгидроТлтлл.: 1SS-192 С (рекристаллиэовем иэ. хлорид.этамола).. Т.пл.: 215-220 С (рекристаллизован из
ИК(йи)оф 3400, 1745, 1630, 1615, 1595, ацетомитриле).
1565 см, . MK {Nujol): 325/. 2650, 2590, 1760, 1660, ЯМО (0МСО-бв, ф 1,13 (ЗН. т, J7 Гц}, 25 1595. 1130, 1010, 886, 780 см .
1,6-2,2 (ЗН, и); 2,2-3,7 (12H, и), 381 (6Н, с}, ЯМР (COCI3, ф 1,29 (ЗН, т, JW Гц), 2,65
6,21(1Н, д,315 Гц). 6,62(1H, с). 6,8-7.6(10Н, (2Н, кв. JW Гц}, 1 5-3.7 (17H. м). 3,80 (6Н, с), м), 8,3(1Н, 11). 10,78(1Н, с). 6,35(1H, д. J 15 Гц), 6,6 7,7(10н, м), 7,9(1Н, . Массе.(е/е): 531(М ), 213(основ.}. .. м),9,05(1H, м). 11,3(1Н, м). Элементный анелиз: Сз1НзтйзОв х 30 Месс(m/â): 559(М+),503,263, 213(осх1/2 фумарат, 3/2 НзО.; мов.).
Рассчитано: С 64,27. H 6,86, Й 6,81 (3) 1-{2.Щ3,4-бис(этоксикербонилокНайдено: С 64,17, H 6,78, и 6,78 си)фенил}(2Е, 4Е}-2,4-пентедиеноиламиПример 10. К смеси 1-(2-{5(4-гидро- мо}атил}4-{З-имделил)пиперидин. кси-3,5-диметоксифенил)-{2Е, 4E)-2;4-пента- 35 Т.пл.: 135 — 137 С (рекристеллизован иэ диеноилаиино}атил)-4-Р-индолю ипери смеси воды и этеноле}. дина(1,19 г), триэтиламима(1,74 мл}и сухого ИК (Nujol) 3500, 3350, 1775. 1650, 1620, N,N-диметилфориемиде (12 aw) Мдно" l000 cue . добавляется смесь этилхлороформиета ЯмР (ОмсО-бе, ф: 1.30 (SH, т, J=8 Гц),,(0,33 г)и метиленхлорида{0,5 ил) при 0-5 С.. 40 1,3-3,5 (13Н, и), 4,30 (4H, кв., 3-8 Гц), 6,25
В результате получается соединение 1-(2-(5- (1Н, д, J-15 Гц), 6,6-7,7 (11Н, и), 8,08 (1Н, и), (4-зтоксикарбонилокси-3,5-диметоксифем 10,73 (1Н, с). илн2Е,4Е)-2,4-пемтадиеноилемино}зтил} 4- - Mace(m/å) 529(М -46), 457. 285(основ.) (3-индолил)пиперидим (0.74 г). 213, Т.плл 90-98 С (рекристаллизовам иэ 45 Пример 12. K смеси 1-{2-(3-(4-гидросмеси этанол-вода 8:2 об. $), кси-3,5-диметиоксифенил)-{2Е, 4Е)-2,4-пен1t1K(Nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, . тадиеноиламино}атил}-4-(3-индолил)пипе1130, 1000, 735 см . ридина (2 r), триэтиламина (2,9 мл) и сухого
ЯМР {0МСО-бв, ф 1,28 (3H, т, J=S Гц), диметилформамида(20мл)медленнодобав1,5-3,6 (13H, м), 43,81 {6Н, с), 4,25 (2Н, «в., 50 ляется раствор ацетохлорида (0,5 г) в мети3-8Гц),6,21(1Н,д,J-15Гц),8,8-77{10H,м), ленхлориде (1 мл) при 5 С, Через 1 ч .
8,05 {1Н, м), 10,71 (1Н, с). реа«ционная смесь выливается в воду (200
Масс (m/е): 547 (M+), 228, 213 (основ;), ° мл) и перемешивается е течение 1 ч. ПопЭлементный анализ: Сэ1Нэ7Мз062,5Н20 ученный в результате преципитат собираетРассчитано: C 62,82, Н 7. l4, N 7,09 55 ся, отмывается водой и высушивается при
Найдено: С 62,74, Н 6,93, N7,05 «омнатнойтемпературе.Затечэтотпреципиll р и и е р 11. Нижеприведенные соеди- тат хроматографируется на силикагеле (60 г) и ненияполученыиетодом,аналогичяымопи- элюируется смесью хлороформа н метасанному в примере 10. нола (20:1 об.%). Фракции, содержащие
1814645
12 нужное соединение, объединяются и кон- мультиплет), 3,80 {6Н, синглет), 6;09{1Н, дубцентрируются при пониженном давлении, лет, J=14,8 Гц), 6,60(2H, синглет), 6,ТТ-7,15
Остаток рекристаллизуется из этилацетэта, {BH, мупьтиплет), 7,33 {1 Н, дублет, J-7,8 Гц), в результате чего получаются светло-желтые 7,59 {1Н, дублет. 3=7.4 Гц), 8,38 (1Н, триплекристаллы 1-(2-(5-{4-ацетокси-3,5-диметок- 5 то-подобная), 10,82 (1H, широкий cwrnei сифенил)-(2Е. 4Е)-2,4-пвнтадиеноилами- Пример 15. Следующие соединения . но)этил)-4-{З-индолил)пиперидина{1,55г). получали согласно методу, аналогичному
Т,nn.: 169-172 С.. способу примера 14.
ИК (Nujot): 3380, 3320, 1755, 1650,.1620, (1) 1-(2-(5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифе1595, 990, 745 см 1. 10 нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиемоиламино)ЯМР (СЬС!з, ф: 1,5-3,6 (13H, м), 2,32 этил)-4-(3-индолил)пиперидин (+тэртрат
{3H, c), 3,82 (6H, с), 6,0 (1 Н, д, 4-15 Гц), 6,34 {510 мг) получали из 1Р-Щ4-гидрокси-3,5- (1H, м), 6,7-7,7 (10Н, м), 8,32 (1Н, м). диметоксифенилН2Е, 4E)-2,4-пентадиеноиМасс (е/е): 517 (М ), 213 (основ,)..ламино}этюд-(З-имдолил)пи (0.5 r)
Элементный анализ: СзвНзвйзОв. 18 и (+ивиной кислоты (158 мг).
Рассчитано: С 69,61, Н 6,82. N 8,12 Т.пл.: 144-147 7С (разл,).
Найдено: С 69,35, Н 6,82, N 8,02 ИК (Nujol): 3450-3150, 1710, 1645, П р и м в р 13. K горячему раствору 1®00 cM . гидрата лимонной кислоты {2,65 r) е смеси ЯМР (ЬМСО-бе. д): 1,75-2 10 (4Н, мульводы и зтамола(4:боб./об., Ммл)добавляли 20 типлет), 2.8-3,0(5Н, мультиплет), 3,2-3,8(4Н, 1-f2-}5-(4-гидрокси-3 5-диметоксифемил)- мультиплет). 3,80(ВН, синглет).4,14(2Н, син(Е > IHO 36«(4«« «ВМЯВ « индолил)пиперищям (6 г) и эауем добавляли (SH. льтиплет), 7134(1Н, д лет, J-7 8 Г, смесь воды с этамолом (4:6 об./еб. 50 мл). 759(1Н, дублет,4-7,4 Гц), 8.34(1Н, трипле-
« w «« « .ва(» 1 . . » «. ww a . Я ННВЕ «мз,,« «Ф
Мю «« 6« 6Н4» 1МФ. фильтрацией. Оез аток проммеали смесио 4(З-индолил)миперидин сукцинат (0,25 г) воды с этанолом. и суввили с получением получали из1-(2-(5-(4-гидрокси-3,6-диметок1(2-(5-(4-гидрокси-3,5-диметексифемил) 30 сифемил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадивнолами(2Е, 4Е)-2,4-пертаФремоилемимо}атил)4-(3- мо}атил)-4-(3-имдолил)пиперидина (0,5 г) и имдолил)пиперидим цитрата {7,2 r). янтарной кислоты (124 мг).
Т.пл,: 140-142ес, т.пл.: 95-105 6 {разл.). ик Ч44100: 3000, 3370, 33000. 1740. ик (Nululj: 3400-3100. 1720. 1000.
1645 см; ... 35 1590 см .
ЯМР (ЬМСО-4е, о): 1.76-2,1(4Н, мульти- . ЯМР(ЬМСО-бвф 1;61-2,12 (4Н, мульти плет), 2,8-3,2 (5Н, мультиплет), 3,33-3,62 плет), 2,17-2;22 (2H; мультиплет); 2,40 (4H, . {4H,мультип ),З,80(6Н.симглет),6,11(1Н,, синглет), 2,5-2,6 (2H, мультиплат), 2,7-2,9 дублет,314,8 Гц), В,8-7128(8Н. мультиплат), . (1H, мультиплет); 3,0-3.17 (2H, мультиплвт), 7,36 (1 Н, дублет, 47,9 Гф 7,61 (1.Н, дублет. 40 3.23-3,42 (2H, мультиплет), 3,80 {6Н. синг3-7,5 Гц), 9,35 (1H. широкая), 10,86(1Н, ши- лет), 6,10 (1H. дублет, J-14,8 Гц), 6,78-7.25 рокий синглет).. (8Н, мультиплет), 7,33 {1Н, дублет, 57,8 .
П римвр14. Смесь1(2-5-{4-гидрокси- .Гц), 7,55 {1H, дублет, J-7,4 Гц), 8,07 {1Н, 3,5-диметоксифенил) (2Е, 4Е)-2,4-пентадие- триплето-подобная), 10,78 (1H, широкий ноиламимо)атил)4-(3-имдолил)-пиперидина 45 синглет). (7г),фумаровой кислоты(1,708г)иметанола Пример 16. K горячему раствору (200 мл) нагревали с обратным холодильни- (+)-винной кислоты (2.21 г) в смеси этанола и ком. После полного растворения твердого воды(9:1, об./o6., 200 мл) добавляли 1 р-{5вещества смесь отфильтровывали и фильт- (4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)рат выстаивали при комнатной температу- 50 2,4-пентадивноиламико}этил)-4{З-индолил) ре. Полученный в результате осадок пиперидин {7 r) при барботировании сис: собирали фильтрацией, промывали метано-. темы газообразным азотом, После этолом{10 ил) и сушили с образованием 1-{2-{5- ro к системе добавляли смесь этанола и
{4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-{2Е, воды (9:1 об,/об;, 80 мл). Смесь нагревали
4Е)-2,4-пвнтадиеноилвмино)атил)-4{3-инд 55 с обратным холодильником в течение 5 олил) пиперидин фумарата Р,58 г). мин и зэтем перемешивали в течение 3 ч
Т.пл.: l38-140 С. при температуре окружающего воздуха., ИК {Nujof): 3400-3150, 1700. 1645 см . Полученный в результате осадок собирали
ЯМР (0МСО-б6, д): 1,75-2,1 (4H, мульти- фильтрацией, промывэли смесью этанола с плет), 2,5-3,0 (5H; мультиплет), 3,15-3,5 (4H, 1814645 водой (9 1 об,/об., 120 мл), и сушили с получением 1-(2-(5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил-амино)атил)-4-(3-индолил)пиперидин (+) тартрата (8,18 г).
Т.пл.: 142-146 С.
ИК (йо)о!): 345,0-3150, 1710, 1645, 1600 см
ЯМР (ОМСО-дв, ф 1,73-2,15 (4Н, мультиплет), 2,5-3,0 (5Н, мультиплет), 3,17-3,5 (4Н, мультиплет), 3,80 (6H, синглет), 4,13 (2Н, синглет), 6,10 (1Н, дублет, J=14,8 Гц), 6,87,26 (8Н, мультиплет), 7,34 (1Н, дублет, J=7,8
Гц), 7,58 (1Н, дублет, J=7 Гц), 8,30 (1Н, триплет подобное), 10,82 (1Н, широкий синглет).
Пример 17. 1-t2$5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенилК2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)атил)-4-(3-индолил)пиперидин (4,5 г) растворяли в смеси метанола (90 мл), 1 н, хлористоводородной кислоты (18,9 мл) и воды (19,8 моль) и по каплям при комнатной температуре добавляли воду (51,3 мл).
Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали этанолом (9 мл) и сушили с получением 1-(2-(5--(4-гидрокси-3,5-диметоксифенилК2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино)этил)-4-(3-индолил) пи перидин гидрохлорида (4,30 г).
Т.пл,: 155 С, ИК (Nujol): 3350, 2650, 1640, 1620 см .
ЯМР (0MCO-бв, д): 2,0 — 2,3 (4Н, мультиплет), 3,0 — 3,3 (5Н, мульти п лет), 3,5-3,75 (4H, мультиплет), 3,80(6Н, синглет), 6,13 (1Н, дублет, J=14,8 Гц), 6,8 — 7,4 (9Н, мультиплет), 7,69 (1Н, дублет, J=7,7 Гц), 8,67 (1Н, мультиплет), 8,72 (1 Н, синглет), 10,60 (1Н. широкий синглет), 10,93 (1H. синглет).
Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок.
Способ.
Использовали самцов морских свинок рода Хартли весом 305 — 400 r, Животные были сенсибилизированы внутривенной инъекцией 0,5 мл (животное антисывороткой кролика яичному альбумину (титр антител пассивной кожной анафилаксии 4000), Через 24 ч животных поместили каждого в отдельную 5,3-литровую пластиковую камеру.
Используя промышленный распылитель, в каждую камеру вводили 5 -й раствор яичного альбумина в виде аэрозоли со скоростью 0,16 мл/мин в течение 2 мин. За 30 мин до опрыскивания раствором яичного альбумина опытное соединение ввели перорально с различными концентрациями.
Количество морских свинок, которые выжили не менее 2 ч после противогенного опрыскивания для каждой концентрации приема испытываемого соединения, были использованы для оценки, Профилактическое действие анафилаксии было определено как соотношение количества выживших животных к количеству используемых групп.
5 Испытуемое соединение;
1-/2-/5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -. (2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/а ми ноэтил /-4бензгидроксипиперидин (испытуемое соединение (А) из ЕР N 0157420);
10 1-/2-/5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4-{3-, индолил)пиперидин (далее как испытуемое соединение 1), 1-/2-/5-(4-гидрокси-3,5-диметокси фе15 нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4-(3-индолил)пиперидин (далее как испытуемое соединение 2);
1/2-/5-(4-ацетокси-3-мето ксифенил)(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4(320 индолил)пиперидин (далее как испытуемое соединение 3);
1-/2-/5-(4-зтоксикарбонилокси-3,5-диметоксифенил-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4-(3-индолил)пиперидин
25 (далее как испытуемое соединение 4);
1/2-/5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4-(3индолил)пиперидин (далее как испытуемое соединение 5);
30 1-/2-/5-(4-гидрокси-3,5-диизопропилфенил)-(2Е, 4Е)- 2,4-пентадиеноил/аминоэтил/-4-(3-индолил)пиперидин (далее как испытуемое соединение 6);
1-/2-/5-(3-хло р-4-гидрокс ифе н ил)-(2 Е, 35 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминоэтил /-4-(3-индолил}пиперидин (далее как испытуемое соединение 7);
1-/2-/5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)(Е)-пропеноил/аминоэтил/-4-(3-индолил)
40 пиперидин (далее как испытуемое соединение 8);
1-/4-/5-(4-тидрокси-3-метоксифенил)(2 Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил/аминобутил/-4(3-индолил)пиперидин (далее как испытуе45 мое 9), Как видно из данных таблицы, соединения данного изобретения проявляют более сильное антагонистическое действие на анафилактическую астму, чем соединение А, 50
Формула изобретения
1. Способ получения производных индолилпиперидина общей формулы
N-А NHCQ-В-Й где R — фенил, замещенный гидрокси, гидрокси и хлором, гидрокси и низшим алки15
1814645
16 лом, гидрокси и низшим алкокси, низшим алкоксикарбонилокси или ацилокси, выбранным из низшего алканоилокси, или низшего алкоксикарбонилокси, или низшего алкокси;
А — низший алкилен;
 — винилен или бутадиенилен, или ихсолей, отличающийся тем, что соединение общей формулы "щ- Ф д- н О-B-R l
bJ, Н где Rg — фенил, замещенный низшим алкокси.(низшим) алкокси (низшим) алкокси, низшим алкокси (низшим) алкокси (низшим) алкокси и хлором, низшим алкокси(низшим) .алкокси (низшим) алкокси и низшим алкилом или низшим алкокси (низшим) алкокси (нйзшим) алкокси и низшим алкокси, А и В имеют указанные значения, под. вергают реакции элиминирования гидро. ксизащитной группы кислым гидролизом с последующим выделением полученного при этом соединения общей формулы
N-А-NHC0-В-R
N
Н где Rb — фенил, замещенный гидрокси, гидрокси и хлором, гидрокси и низшим алкилом или гидрокси и низшим BhKQKси;
5 А и В имеют указанные значения, или его соли или, в случае необходимости, подвергают ацилированию соединения общей формулы
"1
N-4-йНС а-йь
Н где Rb — фенил. замещенный гидрокси или l5 гидрокси и низший алкокси;
А и В имеют указанные значения, с получением соединения формулы
1. й- -NHGO-B-й!
H где R — фенил, замещенный низшим алкоксикарбонилокси или ацилокси, вы25 бранным из. низшего алканоилокси и низшего алкоксикарбонилокси, и низшим алкокси, А и В имеют указанные значения, или его соли,