Способ получения а аминокислот

Способ получения а аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

l31556

ОПИСАНИЕ

ИЗОБР ЕТЕ НИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскиа

Социалистическил

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 16.V.1964 (№ 900902!23-4) Кл. 12q, 6/01 с присоединением заявки №

Приоритет." 1ПК С 07с

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистрое

СССР

;. ДК 547.466.07 (088.8) Опубликовано 15.1V.1966. Бюллетень ¹ 9

Дата опубликования описания 9Х1.1966,ко .

Иностранец / f 7 ттст; с: - .

Герман Лоренс Финкбайнер (Соединенные Штбты дтреррди)

Иностранная фирма

«Дженерэл электрик компани» (Соединенные Штаты АЙЬрйМФу, Автор изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ а-АМИНОКИСЛОТ

Известен способ получения а-аминокислот, заключающийся в том, что гидантоин подвергают взаимодействию с арилальдегидом. Получаемое при этом 5-аралкилиденовое производное восстанавливают в 5-аралкилпронзводное и затем гидролизуют в аминокислоту.

Предложенный способ получения я-аминокислот заключается в том, что гидантоин подвергают взаимодействию с алкилкарбон",том металла (Са, Mg, Zn) при температуре

60 С. Полученный при этом металлический комплекс соответствующего 5-карбоксигидантоина алкилируют различными алкилирующими агентами (галоидалкилами, кетонами, основаниями Манниха и др.) при температуре

110 С с последующим гидролизом образующегося 5-замешенного гидантоина при температуре .150 С.

Пример 1. Гидантоин растворяют в метилкарбонате магния в пропорции 0,05 г гидантоина на 50 мл 2 М раствора метилкарбоната магния. Комплекс образуется нагреванием реакционной смеси в атмосфере азота и другого инертного газа при 60 С в течение

1,5 час, после чего добавляется 0,055 люль алкилирующего средства. В большинстве случаев все алкилирующее средство можно добавлять сразу. Однако в случае употребления йодистого метила, хлористого бензила и а-фенетилбромида реакция протекает настолько энергично, что галоид добавляется по каплям.

В случае хлористого бензоила реагент к реакционной смеси нужно добавлять постепенно, охладив ее до 5 С.

Реакционная смесь нагревается до 110 С в течение 5 час или дефлегмируется, если алкилируюшее средство имеет низкую температуру кипения. В последнем случае температуру постепенно повышают до 110 С по мере того, как расходуется алкилирующее средство. После охлаждения реакционная смесь выливается при сильном перемешивании в смесь, состоящую из 25 л л концентрированной соляной кислоты и из 100 г льда. Продукт отделяется н кристаллизуется в короткий срок.

Более высокий выход получается, когда гидролизуемую смесь оставляют при 5 С на вело ночь, чтобы завершилась кристаллизация.

Кристаллический гидантоин затем удаляется из реакционной смеси посредством фильтрации.

В табл. 1 приведены применяемые гидантоины, алкилирующие средства, продукты гидантоина, их точка плавления и выход. Во всех случаях, когда получающийся гидантонн является неизвестным из литературных данных, его определяют с помощью спектроскопии, методом ядерного магнитного резонанса или с помощью химического анализа, в зави30 симости от потребностей.

Таблица 1!

Алкплирующею средство

Точка плавления. С

Использ уемый гидантоин

Продукт гидантоина

Выход, %

Незамещенный

Хлорпстый бензил (а) " !

Хлористый бензил

Бромистый а-фенетил

;3,5-Дибензил (г. ю. 3,5-дибензилгидантоин)

3,5-Дибензил

3-Бензил-5-и-!1)евс! Вг! (b) "

14 ) — 146

99

3-Бензил

3-Бензил

145 †1

140 †1 (67 — 172

112 — 114

170 †1

117 †1 (26 †1

117 †1

145 †1

145 †1

123 †1

117 †1

63

66

68

62

;3-Бензил-5-метил

3-Фенил-5-6ензил

3-Фенил-5-изоамил

3-Феиил-5-изобутил

3- Фен ил-5- р-ф светил

:3-Фенил-1,5-диметил

3-Фенил-1,5-дпметил

3-Фенил-5-изопропил

l,5-Триметилено-3-фенил

3-Фепил-5-(3,5-диметил-4-метоксибензил)

3-Фенил-5-и-гидроксибензил

3-Фенил-5-а-гпдроксигептил

1,5-дп-(карбоэтокси)-3-фенил (а) ":

3-Фенил-5-бензплтпометил

Йодистый метил

Хлор истый бензил

1-Бромо-3-метилбутап

Бромистый изобутил

Бромистый р-фенетнл

Иодистый метил (а)" !

Чодпстьш метил

Бромпстый изопропил

I,З-Дибромопропан

2,6-Диметпл-5-хлорометила!!пзйл

Бензальдегид

Гептальдеп!д

Зтвлхлорофорх!ат (d) "

3-Бензил

3-Фенил

3-Фенил

3-Фенил

3-Фенил

3-Феиил

1-Метил-3-Фенил

3-Фенил

3-Фенил

3-Фенил

156 — 158 (с) (с) "

3-Фенил

3-Фенил

3-Фенпл

94 — 97

150 — 151

Хлор >чстплбснзи lo) льфид

Хлористый бензил

l,4-Дибромбутан

Хлорпстый бензоил

Бюпзойпый ангидрп

3-Фенил

62

94

53

3-Децил

1-Ацетпл-3

3-Фенил

3-Фепил

3-Децил-5-бензил

1,5-Тетраметилен-3-фенил

3-Фенил-5-бензопл

3-Фенил-5-бензоил

102--103 (59 — 160

198 †2

198 †2 а) Используется удвоен1:ое:;Олпчество а.!<Влирующего средства;

Ь) благодаря аспх!1!Ютрви атома углерода обнару>ни лось два дистерепзомера. После рекрнсталлпзацип смеси один из двух изомеров, с низкой точкой плавления, селектиьч!О растворяется в бен".Díå. Изомер с Высокой точкой плавления является растворимым в этаполе; с) оба этп соединения являются смесью дв) х дистерепзомеров и поэтому пе имея>т точной точки плавления. Изомеры нелегко разделя!отся путем селективного растворения. Для того чтобы наделить п!дапsIiIpa)I(el!!!oil точкой плавления. его zeI II IDII руют H) Tc .>I нагрев;!!!ия с BDDIIbli41 раствором сериОи кислоты и получают 3-фенил-5-бензилиденгидаптоип с т. пл. 256- — ; 7"Ñ il 3-фенил-О-гептплидепп!дантоип с т. пл, 125 — 128 С, которые не ягляются смесями;

d) этОт галоид а!и!ла яВляется IIBDTО Iько !>Юактпв пым, что х )тя пспольз) !Отся To„1bIIO эквимолярнь е 1.0лнчества, происходит алкилироваппе двух 1- и 3-поло >кBIIIII ..

Таблица 2

Точка плавления, "С

Алкплирующее

Продукт гпдантоина

35 средство

40 123 — 125 !

65 126 †!27

Бромистый изопропил

40 Бромистый изобутил

Хлор истый бевзил

Грамин

l,3-Дибромопропап

4-Фталимпдо-1бромобутан

6-vëoðïðollèoíàò натрия

3-Фю ил-5-llзопропил

3-Феьпгл-5-изобч тпл

98 170 †1, 55 173 †1

48 117 †1 !

53 117 — 119

3 Фенил 5 бензи

:3-Фенпл-5-скатил

З-Фенил-(,5-трнметилен

3-Фенил-5- (P-фтали мидобутпл)

3-Фенил-5-(P-карбоксиэтил) 56, (68-169

Пример 2. Гидаитоины, приведенные п табл. 2, получают в 1-литровой колбе с горлышками, снабженной трубой для впуска газа, термометром, магнитной мешалкой и вытяжной трубой, растворением 44 г 3-феиилгидантоииа в 375 мл 2,1 М метилкарбоиата магния

Раствор нагревают до 80 С и выдерживают его в течение 2 !ас под медленным потоком азота, чтобы получить комплекс магния 3-фенил-5-карбоксигидантоииа. В это время в раствор добавляют алкилирующее средство, повышают температуру до 100 С и выдерживают его при этой температуре в течение 5 I!I>c.

Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь 600 г льда и

150 мл концентрированной соляной кислоты.

После выдерживаиия в рефрижераторе в течение 24 час осажденный продукт отфильтровывают. Экстрагирование фильтрата с помощью хлороформа показывает, что весь продукт превратился в осадок, так как испарение хлороформа прекращает дальнейший выход продукта.

Пример 3. Вышеуказанные 5-замещеш(ые гидаитоины можно легко гидролизовать и со50 ответствующую с.-аминокислоту. В этом примере показан общий метод гидролиза. Гидан",0èí и октагидрат гидроокиси бария помещают в стальную нержавеющую обшивку a(Iтоклава, работающего под давлением в условиях перемешивания, и добавляют достаточ181556

Таблица 3

Ампнокислотный продукт

CCI

Применяемый гидантоин

3-Феннл-,)-нзопропнл

3-Феппл-5-пзобутнл

3-Фепил-5-бензпл

3,5-Дпбецзил

3-Фенил-5-скатил

3 Фенил-1,5-трнметилен

dl-Валин, Ж-Лепин

dl-Фенилаланнн

d!-Фенилалапип

;

95, 70

; 99

< 92 ! 97 94 ное количество воды„чтобы растворить всю гидроокись бария при окружающей температуре и получить легко перемешивающуюся суспензию. Так как 1 моль двуокиси углерода вырабатывается каждым молем гидролизуемого гидантоина, то по крайней мере 1 моль гидроокиси бария нужно использовать на каждый моль гидантоина. Для того чтобы обеспечить максимальный выход, лучше использовать гидроокись бария в избыточном количестве. Автоклав закрывают, температуру повышают до 150 С, а затем, спустя 2 часа, охлаждают до 100 С. Давление понижают и карбонат бария отфильтровывают из раствора, пока он еще горячий. Карбонат бария хорошо промывают кипящей водой и водой, добавленной к фильтрату из гидролиза. Любой ион бария, оставшийся в растворе, осаждают из реакционной смеси в виде пузырьков двуокиси утлерода или, что более удобно, добавляя достаточное количество карбоната аммония, чтобы обеспечить избыток ионов бария, остающихся в растворе. После этого раствор нагревают до кипения. После фильтрации добавочного осадка карбоната бария раствор испаряют досуха. При этом он разлагается на избыточное количество карбоната аммония и любую аммиачную соль а-аминокислоты, которая может получиться, а а-аминокислота остается в виде твердого кристаллического продукта.

Чтобы проиллюстрировать этот общий метод, 8-фенил-5-бензилгидантоин (61 г) смешивают с 160 г октагидрита бария и 1500 лл воды в автоклаве с мешалкой. Реакционную смесь нагревают до 150 С в течение 2 час, охлаждают до 100 С и фильтруют. Карбонат бария, профильтрованный из раствора, нагревают до кипения вместе с 200 ил воды. Фильтрат смешивают с фильтром из гидролиза. Для того чтобы смешать фильтраты, добавляют 37 г карбоната аммония и нагревают до кипения. 3атем карбонат бария отфильтровывают из раствора. После испарения раствора досуха получается 97%-Hûé выход dt-фенилалимина имеющего т. пл. 275 — 280 С. Т, пл. и инфракрасный спектр продукта идентичны т. пл. и инфракрасному спектру реагентов из класса

Л-феннлаланина.

Тем же способом гидантоины, приведенные в табл. 2, гидролизуют на их соответствующие а-аминокислоты. Результаты представлены в табл. 3.

Продолжение табл. 3!

Аминокислотный

< ! продукт

< о к

М ва

Применяемый гидантоин!

dl Лиз«нгндрохлорид

3-Феппл-5-(P-фталимидобутил)

3-Фенил-5-р-карбоксиэтил

dl-Глутаминовая кислота 54

Используется дополнительно! .моль Ва(ОН), ° 8НО, который гидролизует фталимидогруппу в аминогруппу одновременно с гидролизом гидантоина. Лизин является стабильным золько в твердом состоянии в виде кислой соли, т. е. в виде гилрохлорида.

Тем же способом другие типичные 5-замещенные гидантоины гидролизуются в аминокислоты (см. табл. 4) .

Таблица 4

Используемые гндантоины

Амннокислотный продукт

dl-Фенилаланнн

dl-Алании

Ж-а-Фенилбутирин

dl-Фенилаланин

dl-а-Амино-р-метилкаприловая кислота

dl-Л ейцпн

dl-P-Фенилбутирин

dl-N-Метилаланин

di-Валин

dl-Пролив

dl- (3,5-Диметил-4-метоксифенил)-алании, известный под другим названием dl 3,5-днметнлтирозин

dl-13-Гидроксифенилаланнн (смесь 2-диазтереизомеров)

dl-u-Амино-р-гидроксино на <<Ова я к1<с лота (смесь 2-диазтереизомеров)

Ж-Феннлаланин

Н-Пипсколовая кислота

dl- а<-ДиамннододекаIs<>;IIInIIoeaiI кислоза (Н - октаметилепбнс<,а-ампноацетоновая кислота)

dl- Бензилтпооутирш<. н <вестный под тругпм названием — <:<< — S-бен",.i.п<пстепн

3,5-Дибензил

3-Бензил-5-метил

3-Бензил-5-а-фенетил

3-Фенил-5-бензил

3-Феннл-5-изоамил

30 3-Фенил-5-изобутил

3-Феннл-5-р-фенетил

З-Фенил-1,5-диметил

3-Фенил-5-изопропил

1,5-Триметилен-3-фенил

3-Фенил-5- (3,5-диметпл35 4-метоксибензил) 3-Феннл-5-а-гидроксибензил

3-Фенил-5-а-гндрокснгептил

3-Децил-5-бензил

45 1,5-Тетраметил-З-фен ил,; ..--Октаметиленбис- (3фенилгидантопн) 3-Фсннл-5-

Предмет изобретения

55 Способ получения а-аминокислот пз гидантоина, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы, гндантоин подвергают взаимодействию с алкцлкарбонатом металла при температуре 60 С, полученный

60 прн этом металлический комплекс соответствующего 5-карбоксигидантонна илкилируют галоидалкилами, кетона ми, основаниями

Манниха при температуре 110 С и образующийся 5-замещенный гид<и1<1тоин подвер55 гают гндролизу при температуре !50 C.