Способ получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства

Способ получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства. Цель увеличение продолжительности действия. Сущность изобретения заключается в том. что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, содержащий этилцелллозу и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка и коллоидный кремнезем при определенном соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, и затем наносят наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем, или на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, а затем средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этилцеллюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактозы, макрогола , маннита и сорбита. 1 з.п, ф-лы. 8 табл. ел G

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 А 61 К 9/22, 9/54

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ CCCP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 4356826/14 (22) 04.11,88 (46) 15.05,93. Бюл. N 18 (31) 281189 (32) 06,11.87 (33) JP (71) Танабе Сейяку КО, ЛТД (JP) (72) Масаеси Самедзима, Казуо Нода, Масао

Кобаяси и Сигеюки Исикава (JP) (56) EP А 02206 70, кл. А 61 К 9/54, опубл.

6.5.87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО

СРЕДСТВА (57) Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства. Цель—

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства.

Целью изобретения является увеличение продолжительности действия.

Согласно изобретению предусмотрена лекарственная форма с регулируемым выделением медикамента, состоящей в основном, из сердцевины, которая содержит лекарство, внутреннего покровного слоя, содержащего этилцеллюлозу и гидрофобное вещество и внешнего покровного слоя, содержащего лекарственное средство.

При получении такой лекарственной формы с регулируемым выделением медикамента фармацевтически активное соединение или смесь фармацевтически... Я3 „„l 816213 АЗ увеличение продолжительности действия.

Сущность изобретения заключается в том, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, содержащий этилцелллозу и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка и коллоидный кремнезем при определенном соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, и затем наносят наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем, или на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, а затем средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этилцеллюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактозы, макрогола, маннита и сорбита. 1 з.п, ф-лы, 8 табл. активного соединения и наполнителей, таких, как разбавители, связующие, смазывающие и диспергирующие средства, могут быть использованы в качестве сердцевины, содержащей лекарственное средство. Сердцевины используют предпочтительно в форме гранул или мелких гранул с размерами частиц 300-2000 мкм и особенно 500-850 мкм в диаметре, Хотя гидрофобные сердцевины использовались в некоторых известных технологиях приготовления лекарственных форм для задержки выделе ния лекарств из лекарственной формы. сердцевины согласно настоящему изобретению необязательно являются гидрофобными и могут быть использованы как водорастворимые сердцевины, так водонерастворимые сердцевины в настояще. изо181б213 бретении, Следовательно, широкое многообразие наполнителей, включая разбавители; связующие, смазывающие или диспергирующие средства, которые обычно используются в данной области, могут быть также использованы для приготовления сердцевин согласно настоящему изобретению. Разбавители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают например, сахариды, такие, как сахароза, лактоза или маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, сульфат кальция, лактат кальция и декстро. зу, Связующие включают, например, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливинилпирролидон, глюкозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, маннит, оксиэтилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, оксипропилцеллллозу; макроголы, аравийскую камедь"и крахмал. Далее тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота, воски, гидрогенизированное масла, полизтиленгликоли, бензоат натрия, лаурилсульфат натрий предпочтительно используют в качестве смазок и диспергирующих средств.

Содержащие медикамент сердцевины согласно изобретению могут быть легко приготовлены традиционными методами.

Например, содержащие лекарственное

Средство сердцевины могут быть получены смешением медикамента с подходящим носителем (т,е. разбавителем, связующим, смазкой и так далее) и затем гранулированием смеси влажным экструзионным гранулированием, гранулированием опрокидыванием в барабане или гранулированием в псевдоожиженном слое.

По выбору содержащие лекарственные средства сердцевину могут быть приготовлены методом опрокидывания в барабане, покрытия на поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое, например, раствор связующего в растворителе (т,е. вода, низший алканол, такой, как метанол, этанол, пропа, нол, изопропанол или бутанол, низший алканал, такой, как ацетон, или метилэтилкетон,. хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь} разбрызгивают на поверхность частиц инертного носителя и во время этого распыления к ним постепенно добавляют медикамент и носитель или носители, такие, как разбавители или смазки, и при этом легко получают содержащую медикамент сердцевину. В последнем случае в качестве частиц инертного носителя могут быть использованы любые частицы с диаметром от 300 до 1500 мкм, полученные

Внутренний покровный слой может

40 быть образован на поверхности содержащих лекарственное средство сердцевин с помощью традиционных методов нанесения покрытий, как упоминалось выше, например, такими, как покрытие в

45 псевдоожиженном слое или покрытие на поддоне. Смесь гидрофобного вещества и этилцеллюлозы, подлежащая напылению на содержащие лекарственное средство сердцевины, может быть использована в форме

55 раствора или суспензии. Вода, низший спирт или низший алканол, упомянутые ранее, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь являются подходящими растворителями для покрывающего раствора или суспензии. Этот раствор или суспензия для нанесения покрытия должны предпочтительно содержать около 0,1-50 мас., в особенности, 0,1-30 мас. . в частности, около 3-30 мас, и наиболее предпочтительно 3-20 мас. материалов покрытия из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или других инертных материалов.

Среди компонентов внутреннего покровного слоя, сформированного на поверхности сердцевин, содержащих лекарственное средство, этилцелллоза должна.быть предпочтительно нерастворимой в воде этилцеллюлозой с содержанием эток"0 сигрупп около 40-55 процентов, в особенности 43-51 и вязкостью 4 — 350 сП (измеренную в 5 по весу раствора толуолэтанол, в соотношении 4:1 при 25 С).

С другой стороны, широкое разнообра15 зие материалов, нерастворимых в воде и легко смешивающихся с этилцеллюлозой, может быть использовано в качестве гидрофобного вещеста. Пример гидрофобного вещества вкл ючает тальк, стеарат щелочно-земельного металла, такой, как стеарат магния или стеарат кальция, окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка, коллоидную двуокись кремния и тому подобное, Среди них тальк и стеарат

25 щелочноземельного металла являются предпочтительными, в особенности, тальк является наиболее предпочтительным для . использования в настоящем изобретении.

Эти гидрофобные вещества имеют предпоч30 тительно форму тонкодисперсных частиц с диаметром 0,1-100 мкм, в особенности 0,120 мкм. При получении внутреннего покровного слоя колйчественное отношение зтилцеллюлозы к гидрофобному веществу

35 находится предпочтительно в пределах от

1:1 до 1:15 (па весу), в особенности от 1;2 до

1:4 (по весу}.

18! 6213 о (т.е. этилцеллюлозы и гидрофобного вещества).

Поскольку предпочтительное отношение покрытия (вес этилцеллюлозы+ вес гидрофобного вещества, отнесенные к весу сердцевины, сОдержащей лекарственное средство (к 100) варьируется в зависимости от вида и содержания лекарственных средств, разбавителей, связующих, смазок и диспергаторов, подлежащих введению в сердцевину, или желаемой скорости выведения, то упомянутое отношение покрытия обычно находится в пределах примерно 5—

50%, особенно около 5-40% и наиболее предпочтительно в интервале 10 — 30 .

С целью повышения точности регулирования скорости выведения лекарственного средства, если необходимо, наносят средний покровный слой, содержащий только этилцеллюлозу или этилцеллюлозу и водорастворимое вещество, на поверхность внутреннего покровного слоя перед нанесением наружного покровного слоя, Подходящее количество этилцеллюлозы, используемой в качестве среднего покровного слоя составляет примерно 0,1 — 10%, в особенности 1-5 мас. от веса сердцевины, покрытой внутренним покровным слоем.

Подходящие примеры водорастворимого вещества, которое может быть использовано для этой цели, включает сахароэу, лактозу, макроголы, маннит и сорбит. С другой . стороны упомянутая выше этилцеллюлоза предпочтительно используется для среднего покровного слоя. В случае совместного использования водорастворимрго вещества с метилцеллюлозой предпочтительное количественное отношение водорастворимого вещества х этилцеллюлозе составляет от 1 1 до 20:1 (по весу). Покрытие среднего покровного слоя может быть осуществлено таким же способом, что и покрытие внутреннего слоя, например, нанесением в псевдоожиженном слое или нанесение на поддоне, упомянутым ранее. А именно, средний покровный слой может быть легко получен напылением на поверхность внутреннего покровного слоя раствора этилцеллюлозы или раствора этилцеллюлозы и водорастворимого вещества в растворителе (т,е. низшем спирте, воде или их смеси).

Альтернативно, если применяют смесь этилцеллюлозы и водорастворимого веще.ства в качестве среднего покровного слоя, то упомянутое покрытие может быть также нанесено одновременным напылением раствора зтилцеллюлозы и раствора водораст-. воримого вещества.

Лекарственное средство одно или в смеси с подходящим носителем или носителями, такими, как разбавители, связующие, смазки и/или диспегирующие средства, может быть использовано в качестве наружного покровного слоя. Могут быть

5 использованы любые разбавители, связующие, смазывающие или диспергирующие средства, упоминавшиеся ранее. Количество лекарственного средства, подлежащего введению в наружный покровный слой, мо10 жет быть подробно в зависимости от желаемой начальной концентрации лекарственного средства в плазе крови. В общем, однако, подходящим количественным а.ношением медикамента в сердцеви15 не к количеству медикамента в наружном слое составляет примерно от 1:1 до 20:1 (по весу).

Наружный покровный слой может быть получен традиционным способом, напри20 мер, напылением покрывающего раствора лекарственного средства или покрывающего раствора, содержащего лекарственное средство и носитель (и) в соответствии с методом нанесения покрытий в псевдоожи25 женном слое или методом покрытия на поддоне, упоминавшихся выше. По выбору упомянутое покрытие может быть нанесено напылением раствора лекарственного средства (или раствора, содержащего лекарст30 венное средство и смазку и/или диспергирующее средство) и раствора связующего одновременно. В качестве растворителя предпочтительно используют воду, низший спирт, низший алканон, хлороформ, 35 дихлорметан, дихлорэтан или их смесь. Размер частиц лекарственной формы с регулируемым выведением, которую в настоящем изобретении готовят в виде гранул, предпочтительно должен быть в пределах от 500

40 до 2500 микрон, в особенности, от 700 до

2000 мкм в диаметре.

Полученная таким образом лекарственная форма согласно изобретению, если необходимо, может быть далее покрыта, 45 например, сахароэой, лактоэой, стеаратом магния, воском, тальком или их смесью традиционным способом.

Если лекарственная форма с регулируемым выведением медикамента согласно

50 изобретению, имеющая многослойную структуру, вводится перорально теплокров.ному животному, такому, как человек, то медикамент, инкорпорированный в наружные . покровные слои, быстро освобождается оТ

55 них. С другой стороны, скорость выделения и растворения лекарственного средства, заключенного в сердцевинах, регулируется, так как внутренний покровный слой. окружающий сердцевину, задерживает проникновение или диффузию пищеварительного

1816213 сока в сердцевине и выделение лекарственного средства через слой, В частности, лекарственная форма согласно изобретению характеризуется тем. что гидрофобное вещество, использованное для формирования однородного внутреннего покровного слоя, погружено в этилцеллюлоэную матрицу и улучшает непроницаемость этилцеллюлоэы для сообщения водопроницаемости на внутреннем покровном слое. Кроме того, упомянутая структура внутреннего покровного слоя остается неповрежденной, когда пищеварительный сок проникает в сердцевины через покровные слои, и таким образом, вносит вклад и постепенное выделение лекарственного средства с постоянной скоростью. Следовательно, лекарственная форма согласно изобретению, будучи введенной больному, показывает быстрое увеличение концентрации лекарственного средства в.крови и в то же время поддерживает высокий уровень концентрации лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени благодаря быстрому выведению лекарственного средства из наружного покровного слоя, а также регулируемому и стабильному выведению лекарственного средства из сердцевины, Лекарственная дозированная форма с регулируемым выведением согласно изобретению может быть применена для введения разнообразных лекарств, медикаментов или терапевтически активных соединений, Лекарства, медикаменты, или фармацевтически активные соединения, к которым применима лекарственная форма согласно изобретению, включает, например, антагонист кальция, такой, как солянокислый дититиазем, солянокислый верапамил, никардинин, нитрендипин или нимодинин, противоастматические средства, такие, как теофиллин или триметохинол, водорастворимые витамины, антибиотики, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, обезболивающие средства, снижающие содержание сахара в крови и так далее.

Далее лекарственная форма согласно изобретению показывает отличную биологическую доступность лекарственного вещества и достаточную эффективность в снижении вариации уровней медикамента в крови, т,е. показывает минимальные различия между максимальным и минимальным содержанием лекарствечного вещества в крови. Поэтому даже если минимальный терапевтически эффективный уровень медикамента и крови близок к токсическому уровню, лекарственная форма согласно изобретению может быть использована. чтобы

69,7 вызвать терапевтическое действие такого лекарственного вещества. поддерживая концентрацию лекарственного вещества в крови ниже токсического уровня.

5 Кроме того, согласно настоящему изобретению, лекарственная форма с регулируемым выведением, имеющая однородное содержание лекарственного вещества, может быть легко получена простым способом

10 с использованием традиционного оборудования. Кроме того, лекарственная форма согласно изобретению является выгодной также и в том отношении, что скорость выведения медикамента из сердцевины может

15 быть легко регулируема изменением количественного соотношения этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, используемых во внутренних покровных слоях, или изменением отношения массы покрытия внутрен20 них покровных слоев и массе покрываемых сердцевин.

Пример 1 (гранулы). (1) содержащая лекарственное средство сердцевина

Ингредиенты Массовые проценты

25 Частицы инертного носителя 17,5

Хлористоводородный дильтиазем

Поливинилпир30 ролидон 7,0

Тальк 5,8

Всего: 100,0

800 г частиц инертного носителя (зерна сахарозы, проходящие через сито 20 — 24

35 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженном грануляторе называемый далее, как СГ-гранулятор), Смесь 3200 г хлористоводородного дильтеазема и 267 г талька наносили постепенно на частицы

40 инертного носителя, распыляя одновременно 3520 г раствора поливинилпирролидон807;-й этанол (содержание поливинилпирролидона 320 г) со скоростью

15 мл/мин, 45 Полученные таким образом продукты сушили на воздухе при 50 С и затем просеивали, получая при этом около 4400 r содержащих лекарственное средство сердцевин, имеющих размеры частиц 10 — 20 меш.

50 (2) Внутренний покровный слой

Ингредиенты Весовые проценты

Содержащая медикамент сердцевина, полученная в па55 раграфе (1) 37,0

Этил целлюлоза 2,6

Тальк 10,4

Всего: 100,0

4388 г содержащих лекарственное средство сердцевин (полученных в параграфе 1) 1816213

5837,5 r гранул, полученных в параграфе (4), перемешивали в СГ-грануляторе. На 55 гранулы со скоростью около 25 мл/мин напыляли суспензию 450 г сахарозы и 40 г талька в 460 r 25%-ного этанола. После на- несения покрытия продукты сушили на воздухе при 50 С, затем сортировали и перемешивали в СГ-грануляторе. На сердцевины напыляли раствор 133,2 г зтилцеллюлозы (содержание этоксигрупп

48 — 49,5%, вязкость (измеренная при 25 С с учетом раствора толуол-этанол в отношении 5

1:4) 9-11 сантипауз (и 525,6 r талька в

2530 r 80% этанола со скоростью 30 мл/мин.

После нанесения покрытия продукты суши° ли на воздухе при температуре 50 С и затем просеивали, получая при этом 5000 г гранул, 10 имеющих размер частиц 10 — 20 меш.

- (3) Средний покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные в параграфе (2) 87,4 - 15

Этилцеллюлоза 1,5

Сахароза 11,1

Всего: 100,0

4907 г гранул, полученных в параграфе (2), перемешивали в СГ-грануляторе. На гра- 20 нулы со скоростью около 30 мл/минуту напыляли раствор 77 г целлюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость были те же самые, что и в параграфе (2)) и 626,5 г сахарозы в 1463 r 60%-ного этанола. После 25 нанесения покрытий продукты сушили на воздухе при температуре 50 С, затем просеивали и получали 5500 г гранул с размерами частиц 10-20 меш. (4) Наружный покровный слой 30

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные в параграфе (1) 91,5

Хлористоводородный дильтеазем 8,5 35

Всего: 100 0

5430 г гранул, полученных в параграфе (3), перемешивали в СГ-грануляторе. На гранулы со скоростью около 20 мл/мин напы-. ляли раствор 510 r хлористоводородного -40 дильтиазема в 2040 г 60%-ного этанола. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при температуре 50 С, просеивали и получали при этом 5850 г гранул, имеющих размеры частиц 10-20 меш.. 45 (5) Поверхностный покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные в параграфе (4) 92,3

Сахароза 7,1

Тальк 0,6

Всего: 100,0 получали при этом 6200 r гранул, имеющих размер частиц 10 — 20 меш.

Пример 2 (гранулы). (1) Средний покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные по примеру (1), (2) 98,3

Зтил целлюлоза 1,7

Всего: 100,0

Раствор 84 r этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость такие же. которые определены для нее в примере 1, параграф (2) в 1600 r 80%-ного этанола наносили íà 4907 г гранул, полученных в примере 1, параграф (2) таким же способом, что и в примере 1-(З), при этом получали 4900 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш, (2) Наружный покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные в параграфе (1) 89,8

Этил целлюлоза 0,7

Солянокислый дильтеазем 9,5

Всего; . 100,0

4891 r гранул, полученных в параграфе (1), перемешивали в СГ-грануляторе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин распыляли раствор 5 14,5 г солянокислого дильтеазема и 41,2 г этилцеляюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость были такими же, которые определены в примере 1--(2) в

3080 r 70%-ного этанола. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при

50 С, затем просеивали и получали при этом

5300 г гранул, имеющих размер частиц 1020 меш. (3) Поверхностный покровный слой

Ингредиентьг Массовые проценты

Гранул ы, полученные в параграфе (2} &3,6

Сахароза 13,8

Тальк 2,6

Всего: f00.0

875,8 г сахаровы, 880 г 25%-ного этанола и 163,2 r алька наносили на 5288 г гранул, полученных в параграфе (2) таким же . способом, что и в примере 1-(5), получали при этом 6200 rгранул,,имеющих размер частиц 10-20 меш.

Пример 3 (гранулы)

Наружный покровный слой

Ингредиенты Массовые %

Гранулы, полученные в примере 2-(11) 87,7

Солянокислый дильтеазем

Сахароза

Всего;

1816213

20

50

92,1

704

0,5

100;0

459 г сахарозы, 34 r талька и 60 r 25 ного этанола наносили на гранулы, полученные в параграфе (2) способом, описанным в

4980 r гранул, полученных по примеру

2-(1), перемешивали в СГ-грануляторе. 349 r солянокислого дильтеазема постепенно добавляли к ним при напылении раствора 349

r сахарозы в 25 этаноле при скорости около 20 мл/мин. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при 50 С и затем просеивали и получали при этом

5450 r гранул с размерами частиц 10-20 меш..

Пример 4 (гранул ы). (1) Внутренний покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Сердцевина, содержащая лекарственное средство полученное по примеру 1-(1) 77,0

Зтилцеллюлоза 11,5

Тальк . - 11 5 Bcerq:. 100,0 .;:658,8 -г этилцеллюлоэы, (содержание. этоксигрупп и вязкость были такими же, как это определено в примере 1-(2), 658,8 r талька и 6000 r.80 -ного этанола наносили на 2

4388 r гранул сердцевины, содержащих лекарственное средство и полученных по при меру 1-(1) таким же способом, который описан в примере 1-(2), и получали при этом

5600 г гранул, имеющих размер частиц 1020 меш. (2) Наружный слой покрытия Ингредиенты . Массовые %

Гранулы, полученные в пара-, 3 графе (1) . 94 1

Солянокислый дильтеазем 5„9

Всего; 100,0

5547 r гранул, полученных в параграфе 4 (1), перемешивали в СГ-грануляторе. На гранулй при скорости около 30 мл/мин распыляли раствор 350 г солянокислого дильтеазема в 1400.г 25 -ного этанола, После нанесения покрытия продукты сушили 4 на воздухе при 50 С и затем просеивали и получали при этом 5780 r гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. (3) Поверхностный покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные в параграфе (1)

Сахароза

Тальк 5

Всего:

I примере 1-(5). получая при этом около 6000 г гранул с размерами частиц 10 — 20 меш.

Пример ы 5 — 7 (гранулы), Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-(1) способом, описанным в примере 4, за искЛючением того, что были использованы ингредиенты, представленные в следующей далее таблице 1, для формирования внутреннего слоя. Было получено около 6000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш, соответственно;

Содержание этоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).

Пример ы 8 — 11 (гранулы). (1) Внутренний слой покрытия

Внутренний покровный слой наносили на 4388 r сердцевин, содержащих лекарственное средство, полученных по примеру

1-(1) таким же образом, как и в примере 1-(2), за исключением того, что показанные в табл.

2 ингредиенты использовали для формирования внутреннего покровного слоя. Пол ученные гранулы имели размер частиц

10 — 20 меш.

Содержание этоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2). (2) Наружный покровный слой.

Гранулы, полученные в параграфе (1), и соля нокислый.дильтиазем обрабатывали таким же способом, который описан в примере 4-(2), за исключением того, что показанные в таблице 3 ингредиенты использовали для формирования наружного покровного слоя. Получены гранулы с размерами частиц 10-20 меш. Выходы гранул представлены в табл. 3, Пример ы 12 — 13 (гранулы). (1) Внутренний покровный слой.

Внутренний покровный слой наносили на 4388 r сердцевин, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру

1-(1) способо м, описанным в примере 1-(2), за исключением того. что вместо талька использовали стеарат магния в количествах, указанных в табл. 4.

Содержание этоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2). (2) Наружный покровный слой

Гранулы, полученные в параграфе (1), и соля нокислый дильтеазем обрабатывали таким же способом, что и в примере 4-(2).

Получены гранулы с размерами частиц 1020 меш. Количество использованного ингре14 диента и выходы гранул представлены в табл, 5.

Пример 14 (капсулы). Гранулы, полученные в примере 1, помещали в твердые капсулы hh 3 и получали капсулы, содержащие 100 мг солянокислого дильтеазема в каждой капсуле.

Пример 15 (капсулы), Гранулы, пол.ученные в примере 2, помещали в твердые капсулы М 3 и получали капсулы, содержащие 100 мг солянокислого дильтеазема в каждой капсуле.

Пример 15 (гранулы). (1) Сердцевина. содержащая лекарственное вещество

Ингредиенты Массовые

Частицы инертного носителя 28,0

Теофиллин 56,0

Сахароза 16,0

Всего: 100.0

1400 г частиц инертного носителя (зерна сахарозы размерами 20 — 40 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженном грануляторе. На зерна сахарозы постепенно наносили 2800 r теофиллина и напыляли при этом при скорости 15 мл/мин 3200 мл

25 íîãî водного раствора сахарозы. Полученный таким образом продукт сушили на воздухе при 50 С и затем просеивали и получили гранулы с размером частиц 10 — 20 меш. (2) Внутренний покровный слой

Ингредиенты Массовые

Сердцевина, содержащая лекарственное средство, полученная по параграфу (1) 84,4

Этил целлюлоза 2,6

Тальк 13,0

Всего: 100,0

4220 г сердцевины. содержащей лекарственное вещество, полученной в параграфе (1), перемешивали в СГ-грануляторе. Ка гранулы со скоростью около 30 мл/мин напыляли раствор 130,0 г зтилцеллюлозы (содержание зтоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были аналогичным таковым, определенным в примере 1-(2) и 650,0 г талька в 2530 г 80 -ного этанола. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при 50 С и затем просеивали и получали при этом около 4950 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. (3) Наружный покровный слой

Ингредиенты Массовые

Гранулы, полученные в параграфе (2) 74,0

Теофиллин 17,5

Сахароза 8,5

Всего: 100.0

4800 r гранул, полученных в параграфе (2), перемешивали в СГ-грануляторе. 1135 г теофиллина наносили на них и в то же время напыляли со скоростью около 20 мл/мин

920 мл 60 -ного водного раствора сахарозы, Полученные продукты сушили на воздухе при 50"С и затем просеивали и получали

10 при этом около 6400 г гранул с размерами частиц 10 — 20 меш.

Пример 17 (гранулы). (1) Внутренний покровный слой

Ингредиенты Массовые

15 Сердцевина, содержащая лекарственное средство, полученная по при20 меру 16-(1) 84,4

Этил целлюлоза 1,7

Тальк 13,9

Всего: 100,0

4800 г гранул, полученных в параграфе

25 (1) и 1135 г теофиллина обрабатывали способом, описанным в примере 16 (3) при этом получали около 6400 r гранул, имеющих размер частиц 10 — 20 меш, П, р и м е р ы 18 — 22 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровнйй слой последовательно формировали на сердцевинах, содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-(1) таким же обра35 зом, как это описано в примере 1-(2)-(5), эа исключением того, что указанчые в таблице

6 гидрофобные вещества использовали вместо талька для получения внутреннего покровного слоя.

4р Получены гранулы с размером частиЦ

10-20 меш.

Пример ы 23-26 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный. слой по45 следовательно формировали на содержащих лекарственное средство сердцевинах, полученных по примеру 1-(1) таким же способом, который описан в примере 1-(2)-(5), за исключением того, что вместо сахарозы

50 для получения среднего покровного слоя использовали водорастворимый материал, представленный в табл. 7, Получали гранулы с размерами частиц 10-20 меш.

Эксперимент 1 (тест на растворение).

Влияние количественного отношения этилцеллюлозы и гидрофобного вещества во внутреннем покровном слое на скорость растворения медикамента исследовали с использованием гранул, полученных по примерам 4-7. Использовали образцы:

1816213

15

30

1, Гранулы, полученные в примере 4-(3).

2, Гранулы, полученные в примере 5, 3. Гранулы, полученные в примере 6, 4. Гранулы, полученные в примере 7.

Метод испытаний, Тест на растворение проводили по второму методу испытаний на растворимость (метод Паддия), специфика-. ция которого дана в THE фармакопеи Японии, 10 издание, путем добавления каждого образца гранул (доза хлористоводородного дильтеазема 100м к 900.мл дистиллированной воды, перемешиваемых при 37 С со скоростью 100 оборотов в минуту. Через определенные интервалы времени отбирали 10 сл раствором и процент растворения медикамента (солянокислого дильтеазема) рассчитывали по поглощению раствором образца, измеренному при 285 нанометрах.

Эксперимент 2 (тест на растворение).

Влияние количества покрытия внутреннего покровного слоя на скорость растворения медикамента исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием гранул по примерам 8-11.

Образцы гранул;

1. Гранулы, полученные в примере 8, 2. гранулы, полученные в примере 9, 3. гранулы, полученные в примере 10, 4, гранулы, полученные в примере 11.

Из этих результатов видно, что образцы растворимости гранул с медикаментом можно также регулировать подбором количества покрытия внутреннего покровного слоя.

Эксперимент 3 (тест на растворение).

Процент растворения медикамента из лекарственной формы согласно настоящему изобретению исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием капсул, полученных по примерам

14 и 15.

Из этих результатов ясно, что скорость растворения. лекарственной формы согласно изобретению хорошо регулируема в течение длительного периода времени.

Эксперимент 4 (тест. На растворение).

Испытания растворимости гранул, пол.ученных в примерах 12,13,16 и 17, проводили по методу, описанному в эксперименте 1, В этом эксперименте скорость растворения теофиллина определяли, основываясь на поглощении раствором образца, измеренном при 292 ненометрах.

Результаты, Процентное растворение медикамента (теофиллина) показано в табл. 8.

Эксперимент 5 (измерение концентрации медикамента в плазме крови), Одну капсулу, полученную в примере 15 (доза хлористоводородного дильтеазема

100 мг) вводили перорально добровольцу вместе со 100.мл воды (взрослые мужчины, вес тела 55-68 кг).

Пробы крови отбирали с интервалами времени из вены предплечья и затем из них получали образцы плазмы центрифугированием. Концентрации медикамента (хлористоводородный дильтеазем) в плазме определяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографи.

Эти результаты свидетельствуют о том, что лекарственная форма согласно изобретению показывает длительной стабильный профиль содержания медикамента в плазме при подходящем начальном уровне медикамента в крови.

Формула изобретения

1. Способ получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного. средства путем нанесения на сердцевину из лекарственного средства наружного слоя в сочетании с органическим веществом и носителем, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью увеличения продолжительности действия, на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, содержащий этилцеллюлозу .и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельногс металла, окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка и коллоидный кремнезем при соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества 1:1-1:15, и затем наносят на гранулы наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем.

2. Способ по и 1, о тл и ч а ю щи и с я тем, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, а затем — средний слой, содержащий зтилцеллюлозу или смесь этилцеллюлоэы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактоэы, макрогола, маннита и сорбита при соотношении водорастворимого вещества к

Таблица 1

Ингредиенты внутреннего покровного слоя, мас, $

Ингредиенты внутреннего покровного слоя, мас.

Ингредиенты, мас., приведены в табл. 3

Ингредиенты внутреннего покровного слоя. мас.

1816213

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

9 20

В

Таблица 5

Ингредиенты, мас., приведены в табл. 5

Таблица 6

Табли ца 7

Таблица 8 .. Составитель А. Модль

Редактор В, Трубченко Техред M. Моргентал Корректор И. Шулла

Заказ 1646 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101